參芪扶正注射液預(yù)防蒽環(huán)類藥物心臟毒性臨床觀察

陳恕之, 祁小明, 錢德元, 員寶娟

(江蘇省南京鼓樓醫(yī)院集團儀征醫(yī)院, 江蘇 儀征, 211900)

?

臨床藥學

參芪扶正注射液預(yù)防蒽環(huán)類藥物心臟毒性臨床觀察

陳恕之, 祁小明, 錢德元, 員寶娟

(江蘇省南京鼓樓醫(yī)院集團儀征醫(yī)院, 江蘇 儀征, 211900)

蒽環(huán)類化療藥; 心臟毒性; 參芪扶正注射液; 右丙亞胺

蒽環(huán)類藥物是臨床常用的蒽環(huán)類化療藥物，廣泛應(yīng)用于白血病、淋巴瘤、乳腺癌、胃癌、肉瘤等惡性腫瘤，該類藥物主要不良反應(yīng)為心臟毒性和骨髓抑制等，尤其是劑量累積性心臟毒性往往呈進展性和不可逆性，甚至初次使用蒽環(huán)類藥物就可能造成心臟損傷，該不良反應(yīng)有可能影響患者終生，因此早期監(jiān)測和積極預(yù)防蒽環(huán)類藥物引起的心臟毒性顯得尤為重要[1]。右丙亞胺是目前獲批唯一臨床上用于預(yù)防蒽環(huán)類藥物心臟毒性的藥物，能絡(luò)合蒽環(huán)-鐵鰲合物中的鐵，減輕脂質(zhì)過氧化物產(chǎn)生的心臟毒性[2]。參芪扶正注射液有益氣扶正之功效，對蒽環(huán)類藥物所致的心肌損害有一定的保護作用。本研究將二者聯(lián)合使用與右丙亞胺單用、參芪扶正注射液單用進行療效比較，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2009—2015年121例惡性腫瘤患者(其中2例中途退出研究，實際入組119例)，其中乳腺癌95例，胃癌4例，肉瘤3例，急性白血病4例，淋巴瘤13例，多發(fā)性骨髓瘤2例。患者年齡20～72歲，中位年齡55歲。將入組患者用隨機化分組原則分為A組(對照組)、B組(參芪扶正注射液組)、C組(右丙亞胺組)、D組[參芪扶正注射液聯(lián)合右丙亞胺(聯(lián)合用藥)組]。各組患者資料差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05), 具有可比性。入組標準: ① 所有患者均有明確診斷; ② 蒽環(huán)類化療藥物累計使用量均低于能引發(fā)心臟毒性的藥物劑量下限(阿霉素累積劑量不超過450 mg/m2, 表阿霉素累積劑量不超過1 100 mg/m2, 柔紅霉素累積劑量不超過900 mg/m2; ③ 無嚴重心臟基礎(chǔ)疾病，心電圖檢查基本正常; ④ 血清肌鈣蛋白CTnI檢查正常，二維超聲心動圖檢查 LVEF≥50%; ⑤ 體力狀態(tài): ECOG 評分≤2 分; ⑥ 生化檢查結(jié)果: 血常規(guī)、肝腎功能正常。本研究通過相關(guān)倫理委員會審核。

1.2 治療方法

對照組(A組)采用生理鹽水溶液作為對照藥物，僅予蒽環(huán)類藥物單純化療，每次化療使用蒽環(huán)類藥物按照比例折合成多柔比星劑量約為30～60 mg/m2，每3～4周1次，連續(xù)化療4個周期。參芪扶正注射液組(B組)采用參芪扶正注射液(麗珠集團利民制藥廠生產(chǎn))注射，規(guī)格每瓶250 mL。每次化療前1 d開始加用參芪扶正注射液，療程l 周; 右丙亞胺組(C組)采用右丙亞胺(江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司提供)規(guī)格每支250 mg?；熐?0 min予右丙亞胺注射液，與蒽環(huán)類藥物劑量比為10～20︰1, 快速靜滴; 聯(lián)合用藥組(D組)化療前30 min予右丙亞胺注射液，與多柔比星劑量比為10～20︰1，快速靜滴，4組患者均要求完成4個化療周期。4組患者治療期間均可使用托烷司瓊或格拉司瓊止吐，化療后出現(xiàn)骨髓抑制者可以使用粒細胞集落刺激因子(G-csf)和/或重組人白細胞介素11(IL-11)支持治療。

1.3 觀察指標

4組患者治療前后均接受心電圖、超聲心動圖和心肌酶(CTnI)檢查(免疫比濁法)。心電圖異常包括化療后新出現(xiàn)的心律失常和ST-T段改變。 超聲心動圖檢查主要記錄左室射血分數(shù)(LVEF)。

1.4 統(tǒng)計學方法

2 結(jié) 果

4組共121例患者，B組有1例患者因使用參芪扶正注射液后出現(xiàn)頭暈、口干、惡心等不適癥狀，停藥后恢復，退出研究。D組有1例晚期腫瘤患者化療2周期后評估無效，更換不含蒽環(huán)類藥物化療方案，退出研究。其余119例患者均完成4個周期化療，完成研究的患者在研究過程未出現(xiàn)嚴重不良事件，無因心力衰竭退出研究的病例。

A、B、C、D組心電圖異常率依次為50.0%、33.3%、23.5%、22.2%, 差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。心電圖異常包括ST段改變和心律失常, A、B、C、D組ST段改變率依次為35.7%、13.3%、11.8%、7.4%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05); A、B、C、D組心律失常率依次為28.6%、33.3%、23.5%、18.5%, 差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

治療前, A、B、C、D組的LEVF依次為(68.96±8.14)、(68.73±4.95)、(68.38±5.64)、(71.00±4.40)%, 治療后依次為(68.89±6.64)、(67.73±4.88)、(68.09±5.68)、(71.85±4.30)%, 差分值依次為(4.07±3.23)、(1.00±1.41)、(0.29±0.94)、(0.15±0.72)%。4組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療前, A、B、C、D組患者肌鈣蛋白(CTnI)依次為(1.218±0.245)、(1.199±0.258)、(1.231±0.275)、(1.179±0.268) ng/mL, 治療后依次為(1.435±0.475)、(1.381±0.463)、(1.370±0.394)、(1.312±0.378) ng/mL, 差分均值依次為(0.217±0.392)、(0.182±0.438)、(0.139±0.402)、(0.133±0.392) ng/mL。4組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

3 討 論

蒽環(huán)類藥物系細胞周期非特異性藥物，具有抗腫瘤譜廣，作用強的特點，在臨床上廣泛應(yīng)用。 但由于該藥物與心肌的親和力高于其他組織，使得心肌更易受到損害，通常其心臟毒性與累積使用劑量正相關(guān)，使得部分患者必須中斷化療，從而直接影響化療效果，并且嚴重的心臟毒性(如嚴重心律失常、心功能衰竭等)甚至可能威脅患者的生命。蒽環(huán)類藥物心臟損害機制尚不明確。目前學界普遍接受的假說有以下幾種: ① 氧自由基損傷學說，在還原型輔酶I脫氫酶等多種還原酶的作用下，蒽環(huán)類藥物的蒽醌基團被還原成半醌自由基，完成電子傳遞過程后生成超氧陰離子(O2-)和羥自由基(OH-), 導致線粒體及微粒體脂質(zhì)過氧化，損傷心肌細胞。同時，蒽環(huán)類藥物降低心肌細胞中抗氧化酶系(如超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶等等)的含量，使自由基、超氧化物在心臟蓄積，加重心肌細胞的損傷[3]。② 鐵離子代謝紊亂學說: 蒽環(huán)類藥物進入體內(nèi)，激活鐵調(diào)節(jié)蛋白，使轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的表達增加，細胞內(nèi)鐵沉積增加; 另外還與鐵形成復合物，這種復合物不僅在體內(nèi)形成活性氧，而且與心臟磷脂成分的親和力很高，與其結(jié)合后導致多種細胞器膜結(jié)構(gòu)功能受損從而產(chǎn)生心臟毒性[4]。③ 心肌細胞凋亡學說: 蒽環(huán)類藥物可通過影響腫瘤細胞Fas和Bcl-2基因的表達啟動心肌細胞凋亡程序，導致心力衰竭[3]。④ DNA損傷學說: 蒽環(huán)類藥物可與拓撲異構(gòu)酶相結(jié)合，插入DNA中形成復合物，后者抑制拓撲異構(gòu)酶活性，使DNA雙鏈裂解，細胞功能障礙，心肌細胞死亡[5]。右丙亞胺是螯合劑乙二胺四乙酸(EDTA)的親脂性衍生物，進人體內(nèi)后水解產(chǎn)生一種開環(huán)螯合劑ADR-925, 可去除蒽環(huán)-鐵螯合物中的鐵離子，減少半醌自由基及超氧離子的產(chǎn)生，減輕脂質(zhì)過氧化，減少心肌細胞凋亡[6]。

參芪扶正注射液是由黨參、黃芪精制而成，具有益氣扶正功效。主要藥性成分是黃芪皂苷和黃芪多糖，黃芪皂苷可抑制心肌細胞膜的Na+-K+交換，使細胞內(nèi)Na+濃度升高，再通過Na+、Ca2+交換機制使細胞內(nèi)Ca2+增多，導致心肌收縮性增強。其活性成分還能調(diào)節(jié)Na+-K+ATP酶，使cAMP水解減少，從而增加細胞內(nèi)cAMP濃度而使心肌收縮力增強[7]。黨參可提高心肌的超氧化物歧化酶活性，降低氧自由基含量，減少肌酸激酶的釋放，使心肌收縮和舒張得到改善[8]。此外黨參、黃芪還可以保護心肌細胞線粒體、溶酶體膜，從而保護心肌細胞，同時有營養(yǎng)心肌細胞、改善心肌細胞代謝的作用[9]。理論上講，該藥對預(yù)防和糾正化療藥物所致的急性心臟損害有一定作用。

本實驗結(jié)果提示，參芪扶正注射液、右丙亞胺注射液及二者聯(lián)合使用對改善蒽環(huán)類藥物心電圖ST-T段改變有效，但對防治蒽環(huán)類藥物導致的心律失常副作用效果都欠佳。左室射血分數(shù)(LVEF)反映心臟的泵血功能。單用右丙亞胺及右丙亞胺聯(lián)合參芪扶正注射液均對左室射血分數(shù)(LVEF)下降有保護作用且聯(lián)合使用效果更佳。單用參芪扶正注射液組LVEF雖然在治療前后對比差異顯著(P<0.05), 但是其成對差分數(shù)值低于對照組，提示其在一定程度上能預(yù)防蒽環(huán)類化療導致的LVEF的下降。肌鈣蛋白(CTnI)是心肌細胞損傷的標志物，其數(shù)值大小一定程度反映心肌細胞損傷的嚴重程度。本實驗結(jié)果提示，單用右丙亞胺或聯(lián)合使用參芪扶正注射液都可以保護蒽環(huán)類藥物對心肌的損傷，參芪扶正注射液組在治療前后CTnI變化雖然有顯著性差異(P<0.05), 但是該組在治療前后成對差分均值仍優(yōu)于對照組，說明能夠在一定程度上保護蒽環(huán)類化療藥物對心肌細胞的損傷，而聯(lián)合右丙亞胺效果更佳。綜合本文以上的結(jié)果分析說明，參芪扶正注射液有改善蒽環(huán)類藥物心臟毒性的趨勢，對心臟有潛在保護作用，并且與右丙亞胺聯(lián)合使用可能效果更明顯。

[1] Stěrba M, Popelová O, Vávrová A, et al. Oxidative stress, redox signaling and metal chelation in anthracycline cardiotoxicity and pharmacological cardioprotection[J]. Antioxid RedoxSignal, 2013, 18(8): 899- 929.

[2] Van Dalen E C, Caron H N, Dickinson H O, et al. Cardioprotective interventions for cancer patients receiving anthracyclines[J], Cochrane Database Syst Rev, 2011, 6(2): CD003917.

[3] Carvalho F S, Burgeiro A, Garcia R, et al. Doxorubicin Induced cardiotoxicity: from bioengertic failure and cell death to cardiomyopathy[J]. Med Res Rev, 2014, 34(1): 106-135.

[4] Sterba M, Popelova O, Vavrova A, et al. Oxidative stress, redox signaling, and metal chelation in anthracycline cardiotoxicity and pharmacological cardioprotection[J]. A Antioxid Redox Signal, 2013, 18(8): 899-929.

[5] Zhang S, Liu X, Bawa-Khalfe T, et al. Identification of the molecular basis of doxorubicin-induced cardiotoxicity[J]. Nat Med, 2012, 18(11): 1639-1642.

[6] Harake D, Franco V I, Henkel J M, et al. Cardiotoxicity childhood cancer survivors: strategies for prevention management[J]. Future Cardiol, 2012, 8(4): 647-670.

[7] 徐旭, 湯立達. 黃芪的心血管藥理作用研究進展[J]. 中國新藥雜志, 2004, 12(11): 899-902.

[8] 楊溶海, 方長庚, 王俊容. 參芪扶正注射液聯(lián)合磷酸肌酸治療慢性心力衰竭的臨床觀察[J]. 河北醫(yī)藥, 2010, 32(9): 1111-1112.

[9] 丁盛清, 徐媛, 徐蔚蔚, 等. 中成藥對阿霉素致心臟毒性保護作用研究[J]. 中國藥業(yè), 2014, 23(24): 124-126.

2016-11-20

R 914

A

1672-2353(2017)09-163-02

10.7619/jcmp.201709049