敏感性皮膚研究進(jìn)展

廖 勇，敖俊紅，楊蓉婭

敏感性皮膚研究進(jìn)展

廖 勇，敖俊紅，楊蓉婭

敏感性皮膚是對(duì)于常規(guī)刺激出現(xiàn)刺痛、燒灼、疼痛、瘙癢及麻刺感的一種綜合征，可累及全身任何部位，常見(jiàn)于青年女性面部。近年來(lái)，該綜合征的發(fā)病率及關(guān)注度逐漸提高，多種內(nèi)外源性因素均可誘發(fā)患者不適癥狀，顯著影響患者生活質(zhì)量。敏感性皮膚的可能發(fā)病機(jī)制涉及皮膚屏障功能受損、神經(jīng)源性炎癥反應(yīng)以及相關(guān)免疫細(xì)胞參與。該文就敏感性皮膚的流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、診斷及治療最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

敏感性皮膚；流行病學(xué)；發(fā)病機(jī)制；診斷；治療

[J Pract Dermatol, 2017, 10(4):227-230]

敏感性皮膚是對(duì)于常規(guī)刺激出現(xiàn)刺痛、燒灼、疼痛、瘙癢及麻刺感的一種綜合征，可累及全身任何部位，常見(jiàn)于青年女性面部。隨著人們對(duì)敏感性皮膚認(rèn)識(shí)的提高，護(hù)膚品以及醫(yī)療美容技術(shù)的發(fā)展，該綜合征受到臨床醫(yī)生越來(lái)越多的關(guān)注。雖然敏感性皮膚的癥狀多是一過(guò)性，且不一定伴有局部皮損，但反復(fù)出現(xiàn)的刺痛、燒灼及瘙癢等不適癥狀常常顯著影響患者的生活質(zhì)量[1]。近年來(lái)的流行病學(xué)研究證實(shí)，敏感性皮膚已經(jīng)成為一個(gè)全球性問(wèn)題，地域、文化以及定義的不同（既往敏感性皮膚沒(méi)有公認(rèn)統(tǒng)一定義），不同國(guó)家及地區(qū)敏感性皮膚發(fā)病率存在一定差異，但女性發(fā)病率普遍高于男性[2-6]。多種內(nèi)源性（性別、年齡、膚質(zhì)及特應(yīng)性體質(zhì)）及外源性因素（紫外線照射、冷、熱、風(fēng)、空氣污染、護(hù)膚品、食物及飲酒）均可能誘發(fā)或加重敏感性皮膚的不適癥狀[7,8]。敏感性皮膚發(fā)病機(jī)制目前尚不明確，臨床表現(xiàn)主觀性強(qiáng)，且診斷及治療缺乏共識(shí)性的策略。

1 流行病學(xué)

2001年，英國(guó)首次使用自我評(píng)價(jià)問(wèn)卷表對(duì)隨機(jī)抽取的18歲以上成人（3 300名女性，回復(fù)率為62%；500名男性，回復(fù)率為52%）進(jìn)行敏感性皮膚流行病學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)有51.4%女性和38.2%男性自我評(píng)價(jià)為敏感性皮膚；其中10%女性和5.8%男性認(rèn)為自己的皮膚非常敏感；敏感性皮膚女性出現(xiàn)化妝品相關(guān)主觀不適感的發(fā)生率（53%）顯著高于非敏感性皮膚的女性（17%）[9]。隨后，全球范圍有14個(gè)國(guó)家（美國(guó)、法國(guó)、德國(guó)、中國(guó)、俄羅斯、日本、比利時(shí)、希臘、意大利、葡萄牙、西班牙、瑞士、荷蘭及巴西）進(jìn)行了敏感性皮膚的流行病學(xué)研究；除中國(guó)外（13%）[10]，敏感性皮膚的發(fā)病率均較高，為25.8%～53.8%[2-5,11]，且除日本外（女性55.98%、男性52.84%）[3]，女性敏感性皮膚發(fā)病率（15.93%～61%）均顯著高于當(dāng)?shù)啬行裕?.62%～38.2%）[2,4,5,11]。歐洲的一項(xiàng)多國(guó)（法國(guó)、德國(guó)、比利時(shí)、希臘、意大利、葡萄牙、西班牙及瑞士）參與的敏感性皮膚流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，不同國(guó)家發(fā)病率不同（法國(guó)及意大利較高，均＞50%）[5]。

敏感性皮膚發(fā)病率與年齡相關(guān)，隨著年齡增長(zhǎng)發(fā)病率逐漸降低[2,10,11]，但也有研究認(rèn)為無(wú)明顯相關(guān)性[4,12]。美國(guó)的一項(xiàng)全國(guó)性研究發(fā)現(xiàn)，敏感性皮膚發(fā)病率與種族無(wú)關(guān)，但與皮膚分型密切相關(guān)， FitzpatrickⅠ 型及Ⅱ型皮膚人群敏感性皮膚的發(fā)病率相對(duì)較高[4]，以上結(jié)果也被荷蘭的一項(xiàng)敏感性皮膚流行病學(xué)研究所證實(shí)[8]；且有3項(xiàng)研究均證實(shí)干性膚質(zhì)人群更易于發(fā)生敏感性皮膚[3,4,9]。近年的研究認(rèn)為，既往存在皮膚疾病史（特別是特應(yīng)性皮炎）與敏感性皮膚的發(fā)生密切相關(guān)[5,8,10]；但也有研究認(rèn)為特應(yīng)性體質(zhì)與女性敏感性皮膚無(wú)相關(guān)性，而易于出現(xiàn)面部潮紅是女性敏感性皮膚的危險(xiǎn)因素[9]。除了內(nèi)源性因素外，多種外源性因素也被證明與敏感性皮膚的發(fā)生相關(guān)，包括：環(huán)境溫度變化、大風(fēng)氣候、空氣污染、干濕環(huán)境、吸煙、紫外線照射、護(hù)膚品、食物及飲酒[2,3,8]。研究發(fā)現(xiàn)，多數(shù)敏感性皮膚患者（70%）因?yàn)橄嚓P(guān)不適癥狀咨詢過(guò)專業(yè)皮膚科醫(yī)生[3]，且皮膚科醫(yī)生的意見(jiàn)會(huì)影響敏感性皮膚個(gè)體對(duì)于護(hù)膚品的選擇[4]。綜上所述，影響敏感性皮膚的內(nèi)外源性因素較多，相關(guān)流行病學(xué)研究結(jié)果并不一致，甚至相互矛盾，確切結(jié)論還需后續(xù)更多循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)證實(shí)。

2 發(fā)病機(jī)制

2.1 皮膚屏障功能

皮膚屏障（特別是最外層的角質(zhì)層）是保護(hù)人體的第一道防線，可阻止外源性傷害入侵宿主，同時(shí)避免營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的流失；角質(zhì)形成細(xì)胞數(shù)量減少造成的角質(zhì)層變薄會(huì)導(dǎo)致水溶性化學(xué)物質(zhì)透皮吸收增加[13]。表皮屏障功能完整性主要是基于表皮脂質(zhì)成分，表皮細(xì)胞間脂質(zhì)成分異?？蓪?dǎo)致皮膚屏障功能異常。研究發(fā)現(xiàn)，敏感性皮膚個(gè)體存在表皮中性脂質(zhì)（神經(jīng)酰胺）數(shù)量的顯著減少以及神經(jīng)鞘脂增多，導(dǎo)致其屏障功能穩(wěn)定性下降[14]，使外源性刺激物及過(guò)敏原易于透皮吸收，而經(jīng)表皮水分丟失（transepidermal water loss，TEWL）的增加進(jìn)一步加重屏障損傷。同時(shí)，受損的皮膚屏障減少了對(duì)神經(jīng)末梢的保護(hù)。通過(guò)對(duì)TEWL的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，敏感性皮膚人群與對(duì)照組的表皮屏障完整性存在差異，確實(shí)存在表皮屏障功能受損[15]。人體皮膚表面存在大量定植微生物（包括細(xì)菌、真菌、寄生蟲(chóng)以及病毒），這些微生物本身以及其分泌的抗菌肽和游離脂肪酸也是維持皮膚屏障功能的重要組成部分；目前僅有1項(xiàng)關(guān)于敏感性皮膚皮損處細(xì)菌菌群多態(tài)性的研究，但與對(duì)照組比較，定植細(xì)菌的種類和數(shù)量均無(wú)明顯差異，認(rèn)為敏感性皮膚雖然在皮膚屏障功能受損以及臨床表現(xiàn)與特應(yīng)性皮炎有相似性，但無(wú)類似的皮膚菌群失調(diào)[16]；這些仍需后續(xù)更多研究進(jìn)一步證實(shí)。

2.2 皮膚神經(jīng)系統(tǒng)

敏感性皮膚患者常常存在多種感覺(jué)不適癥狀，包括：刺痛、燒灼、疼痛、瘙癢及麻刺感，基于此有專家認(rèn)為感覺(jué)神經(jīng)功能異常是敏感性皮膚發(fā)病機(jī)制之一[17]。首先，皮膚屏障完整性受損使得對(duì)原有神經(jīng)末梢保護(hù)不足，更易受到外源性理化因素刺激；其次，敏感性皮膚個(gè)體反復(fù)炎癥反應(yīng)后可能出現(xiàn)表皮神經(jīng)末梢密度增加，該現(xiàn)象在特應(yīng)性皮炎患者的皮損中已得到證實(shí)。而針對(duì)敏感性皮膚女性的研究發(fā)現(xiàn)，敏感皮膚表皮內(nèi)神經(jīng)纖維（特別是肽能C纖維）的密度卻顯著低于非敏感性皮膚[18]。推測(cè)皮膚感覺(jué)神經(jīng)功能性高反應(yīng)性（外周神經(jīng)敏化）與敏感性皮膚的發(fā)生密切相關(guān)，而非數(shù)量增加。皮膚神經(jīng)纖維（特別是無(wú)髓鞘神經(jīng)纖維）表面分布著包括內(nèi)皮素受體和瞬時(shí)受體電位通道家族（transient receptor potential，TRP）在內(nèi)的傷害性感受受體，這些傷害性感受受體在敏感性皮膚的神經(jīng)末梢以及角質(zhì)形成細(xì)胞的表達(dá)均上調(diào)，各種外源性理化刺激激活皮膚傷害性感受受體，介導(dǎo)敏感性皮膚個(gè)體的疼痛、瘙癢以及灼燒感[17]；特別是瞬時(shí)受體電位通道家族，作為非選擇性傷害性感受器，其可以被多種外源性理化刺激所激活，而敏感性皮膚個(gè)體不適感的誘發(fā)因素也均是多源性。因此，TRP通道家族在敏感性皮膚的發(fā)生中可能起到核心作用[17]。瞬時(shí)受體電位香草酸亞型1（transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1），又稱辣椒素受體，分布于傷害性感覺(jué)神經(jīng)末梢以及非神經(jīng)性細(xì)胞（角質(zhì)形成細(xì)胞和肥大細(xì)胞），介導(dǎo)疼痛、瘙癢、熱感以及化學(xué)性刺激的感覺(jué)傳入，TRPV1的激活誘導(dǎo)局限性神經(jīng)肽的釋放，從而誘導(dǎo)局限性神經(jīng)源性炎癥的發(fā)生[19]。同時(shí)，角質(zhì)形成細(xì)胞膜表面TRPV1的激活引起鈣離子內(nèi)流增加，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，最終損傷皮膚屏障功能[20]；同時(shí)，TRPV1的激活會(huì)延緩損傷皮膚屏障的修復(fù)，而外源性給予TRPV1拮抗劑可促進(jìn)損傷屏障的修復(fù)[21]。

2.3 皮膚免疫細(xì)胞

損傷的皮膚屏障使外源性刺激物及過(guò)敏原易于透皮吸收，導(dǎo)致刺激性或過(guò)敏性反應(yīng)；同時(shí)，外源性理化刺激對(duì)TRPV1的激活誘導(dǎo)皮膚局限性神經(jīng)肽釋放，如P物質(zhì)、血管活性腸肽及降鈣素基因相關(guān)肽，后者進(jìn)一步激活感覺(jué)神經(jīng)末梢附近多種細(xì)胞（包括角質(zhì)形成細(xì)胞、肥大細(xì)胞、抗原提呈細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞）釋放前炎癥細(xì)胞因子和趨化因子，引起局部血管擴(kuò)張和肥大細(xì)胞脫顆粒，最終導(dǎo)致免疫細(xì)胞（T淋巴細(xì)胞及嗜酸粒細(xì)胞）向局部遷移，引起局限性炎癥反應(yīng)和相應(yīng)的臨床癥狀，如紅斑、瘙癢及燒灼感[22]。同時(shí)，局部炎癥反應(yīng)釋放的多種炎癥遞質(zhì)（包括：緩激肽、蛋白激酶和神經(jīng)生長(zhǎng)因子）可引起TRPV1表達(dá)上調(diào)以及受體致敏，進(jìn)一步增加相關(guān)細(xì)胞的高反應(yīng)性[17]。

皮膚屏障功能受損導(dǎo)致表皮感受性細(xì)胞易于受到刺激（出現(xiàn)不適感覺(jué)），釋放前炎癥細(xì)胞因子及趨化因子，引起局部炎癥反應(yīng)（紅斑及不適感覺(jué)），釋放的炎癥因子進(jìn)一步導(dǎo)致局部感受細(xì)胞的敏化并延緩屏障修復(fù)；反復(fù)發(fā)生形成上述3個(gè)基本機(jī)制相互促進(jìn)的循環(huán)，導(dǎo)致敏感性皮膚遷延不愈。

3 診斷

2016年由法國(guó)Laurent Misery教授牽頭，來(lái)自歐美日7個(gè)國(guó)家13位領(lǐng)域?qū)＜夜餐贫嗣舾行云つw定義專家共識(shí)：對(duì)于常規(guī)刺激（正常狀態(tài)不出現(xiàn)異常感覺(jué)）出現(xiàn)不適感覺(jué)（包括刺痛、燒灼、疼痛、瘙癢及麻刺感）的一種綜合征；該不適感不能被任何皮膚病相關(guān)皮損所解釋，皮膚外觀可正?；虬橛屑t斑；敏感性皮膚可累及全身任何部位，特別是面部[23]。2017年30余位中國(guó)皮膚科專家制定了《中國(guó)敏感性皮膚診治專家共識(shí)》[24]，列出了診斷所需的主要條件和次要條件，與Laurent Misery等牽頭的定義共識(shí)原則上一致。敏感性皮膚的評(píng)價(jià)方法較多，包括主觀評(píng)價(jià)（敏感性皮膚問(wèn)卷調(diào)查表）、半主觀評(píng)價(jià)（乳酸刺痛試驗(yàn)、辣椒素試驗(yàn)、十二烷基硫酸鈉試驗(yàn)、二甲基亞砜試驗(yàn)）及客觀評(píng)價(jià)（量化感覺(jué)試驗(yàn)、TEWL、角質(zhì)層含水量、pH值、表皮皮膚色度分光儀、反射共焦顯微鏡以及功能性磁共振成像等無(wú)創(chuàng)性檢測(cè)）[25]。由于敏感性皮膚的定義基于主觀癥狀，目前認(rèn)為問(wèn)卷調(diào)查表是診斷敏感性皮膚最好的方法，Laurent Misery等制定的10題問(wèn)卷表（sensitive scale-10），能夠快速判定及評(píng)價(jià)敏感性皮膚，且評(píng)分結(jié)果與皮膚生活質(zhì)量指數(shù)（dermatology quality of life index，DLQI）有較好相關(guān)性[26]。最新的研究證實(shí)，辣椒素試驗(yàn)被認(rèn)為是目前判定敏感性皮膚可靠的半主觀試驗(yàn)，同時(shí)可配合血流及電流檢測(cè)患者的反應(yīng)性[27]；而其他半主觀刺激試驗(yàn)（單一物質(zhì)反應(yīng)性）陽(yáng)性并不能預(yù)測(cè)對(duì)其他刺激的反應(yīng)性；而其他的各種客觀評(píng)價(jià)方法只能作為敏感性皮膚患者皮膚狀態(tài)的輔助診斷方法。由于既往敏感性皮膚定義存在爭(zhēng)議，目前尚缺乏足夠循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)支撐，故目前仍沒(méi)有國(guó)際公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)化診斷標(biāo)準(zhǔn)。敏感性皮膚的診斷是基于對(duì)內(nèi)外源性因素產(chǎn)生異常主觀不適感的排除性診斷，必須首先排除可引起皮膚處于敏感狀態(tài)的炎癥性皮膚疾?。òㄌ貞?yīng)性皮炎、玫瑰痤瘡、口周皮炎、脂溢性皮炎以及接觸性皮炎等），謹(jǐn)慎診斷后仔細(xì)分析可能病因，臨床工作中應(yīng)避免出現(xiàn)在一定商業(yè)利益驅(qū)動(dòng)下的泛濫使用。

4 治療

敏感性皮膚患者主要表現(xiàn)為局部刺痛、燒灼、疼痛、瘙癢等神經(jīng)感覺(jué)傷害癥狀，青中年女性面部常伴受熱后潮紅、干燥和鱗屑；環(huán)境中的常規(guī)理化刺激（包括溫度變化、風(fēng)、紫外線照射、護(hù)膚品、食物及飲酒），甚至壓力、情緒和月經(jīng)周期，均可迅速誘發(fā)患者出現(xiàn)上述癥狀，不適感可持續(xù)數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)，顯著影響其生活質(zhì)量。癥狀明顯且發(fā)作頻率高的患者有很強(qiáng)的治療意愿，但由于本病病因及發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，既往皮膚科臨床醫(yī)生關(guān)注度不足，缺乏高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)研究，故目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)、特效的治療方法。首先，避免可能引起或加重不適癥狀的理化刺激是治療的基礎(chǔ)；避免環(huán)境溫度的劇烈變化，對(duì)于空氣污染、冷風(fēng)天氣以及紫外線的物理性防護(hù)，避免吸煙、飲酒以及辛辣刺激性食物的攝入[3]。其次，敏感性皮膚患者應(yīng)在專業(yè)皮膚科醫(yī)生指導(dǎo)下選擇護(hù)膚品并調(diào)整護(hù)膚習(xí)慣，避免使用含有剝脫性成分（維A酸、果酸及水楊酸等）的護(hù)膚品；選擇溫水清水或無(wú)皂基溫和潔面產(chǎn)品清潔，嚴(yán)格控制每日潔面次數(shù)，潔面后及時(shí)外用針對(duì)敏感性皮膚的保濕滋潤(rùn)護(hù)膚品，從而修復(fù)皮膚屏障功能并增加表皮屏障穩(wěn)定性[28]。

如果通過(guò)上述方法癥狀仍不能得到有效緩解，患者需要專業(yè)皮膚醫(yī)生給予藥物及物理治療。必須避免使用外用糖皮質(zhì)激素?；赥RPV1在敏感性皮膚發(fā)病機(jī)制中的核心作用，德國(guó)學(xué)者給予敏感性皮膚患者含有反式-4-叔丁基環(huán)己醇（TRPV1選擇性受體拮抗劑）的外用制劑，可顯著降低辣椒素誘導(dǎo)的燒灼感[29]；隨后的臨床研究證實(shí)，含有反式-4-叔丁基環(huán)己醇能夠快速緩解敏感性皮膚患者的刺痛感，可作為有效治療敏感性皮膚的醫(yī)學(xué)護(hù)膚品[30]。謝志強(qiáng)等[31]研究發(fā)現(xiàn)，外用1%吡美莫司乳膏（鈣調(diào)磷酸酶抑制劑）可終止或降低敏感性皮膚患者的不適癥狀，作用機(jī)制可能與調(diào)節(jié)皮膚感覺(jué)神經(jīng)末梢TRPV1功能有關(guān)。具有抗炎作用的中藥提取物（包括黃酮類化合物、馬齒莧及甘草提取物）也可以明顯緩解敏感性皮膚患者的神經(jīng)感覺(jué)傷害癥狀及紅斑反應(yīng)[32]。低能量激光可通過(guò)調(diào)節(jié)角質(zhì)形成細(xì)胞炎癥因子的分泌，明顯改善敏感性皮膚患者的主觀癥狀和客觀臨床表現(xiàn)，是敏感性皮膚炎癥期的有效物理治療手段[33]。腸道益生菌具有調(diào)整宿主免疫穩(wěn)態(tài)的作用，一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照雙盲研究發(fā)現(xiàn)，補(bǔ)充副干酪乳桿菌（Lactobacillus paracasei）可降低敏感性皮膚患者皮膚的敏感性并促進(jìn)皮膚屏障功能的修復(fù)[34]。壓力和情緒可誘發(fā)或加重敏感性皮膚患者的神經(jīng)感覺(jué)傷害癥狀及紅斑反應(yīng)，并且顯著影響其生活質(zhì)量，特別是出現(xiàn)面部潮紅的患者更易出現(xiàn)抑郁癥狀[35]，所以必須同時(shí)強(qiáng)調(diào)對(duì)患者的健康教育及心理疏導(dǎo)，必要時(shí)尋求相關(guān)?？茙椭?/p>

近年來(lái)的流行病學(xué)研究證實(shí)，敏感性皮膚的發(fā)病率較高，特別是女性人群，常見(jiàn)于面部，癥狀明顯時(shí)影響生活質(zhì)量，因此更好的認(rèn)識(shí)該綜合征的病理生理學(xué)機(jī)制，基于循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，制定有效的診療策略，是生物醫(yī)學(xué)以及化妝品研究領(lǐng)域的重要課題。

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The progress of research on sensitive skin

LIAO Yong，AO Jun-hong，YANG Rong-ya
Institute of Skin Damage and Repair, PLA Army General Hospital, Beijing 100700, China

Sensitive skin is a clinical syndrome defned by the occurrence of unpleasant sensations (stinging, burning, pain, pruritus,and tingling sensation) in response to normal stimuli. Sensitive skin can affect all body locations, commonly the young female face.Recent years, the incidence and social attention of this syndrome is increasing. Many endogenous and exogenous factors can induce unpleasant symptoms, which affects the patients’ quality of life. The possible pathogenesis of sensitive skin includes disturbed barrier,neurogenic infammation and related immune cells. This review summarizes current knowledge on the epidemiology, pathogenosis,diagnosis and therapy of sensitive skin.

Sensitive skin；Epidemiology；Pathogenosis；Diagnosis；Therapy

R758.29

A

1674-1293(2017)04-0227-04

2017-01-06

2017-03-11）

（本文編輯 祝 賀）

10.11786/sypfbxzz.1674-1293.20170412

北京市科技新星項(xiàng)目（Z161100004916139）

100700 北京，陸軍總醫(yī)院全軍皮膚損傷修復(fù)研究所（廖勇，敖俊紅，楊蓉婭）

廖勇，主治醫(yī)師，研究方向：敏感性皮膚

E-mail: liaoyong8337@yahoo.cn

楊蓉婭，E-mail: yangrya@sina.com