炎癥反應(yīng)在心梗后心衰發(fā)病過程中的作用研究進展

劉雪巖，李成花，楊萍

吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院心血管內(nèi)科，長春吉林130033

炎癥反應(yīng)在心梗后心衰發(fā)病過程中的作用研究進展

劉雪巖，李成花，楊萍

吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院心血管內(nèi)科，長春吉林130033

心梗后心衰是慢性心力衰竭中最常見的類型，近年研究發(fā)現(xiàn)炎癥反應(yīng)迅速、持續(xù)的激活是心梗后心衰的重要特征。適當(dāng)?shù)难装Y反應(yīng)可以減少心肌梗死范圍，促進瘢痕形成及缺血心肌的恢復(fù)，而炎癥反應(yīng)過度、持久激活可促進心臟擴大、心功能不全及心力衰竭。心肌梗死后心肌細胞釋放壞死物質(zhì)，通過激活TLR介導(dǎo)的通路、補體系統(tǒng)以及ROS誘導(dǎo)的通路調(diào)控NF-κB相關(guān)通路，激活體內(nèi)固有免疫。同時中性粒細胞、單核細胞、巨噬細胞等多種細胞參與了炎癥過程。如何通過調(diào)控心梗后心衰過程中的炎癥反應(yīng)從而抑制病理性重構(gòu)為心衰的治療提供了新的方向。本文從炎癥反應(yīng)激活過程中的細胞基礎(chǔ)及相關(guān)通路兩方面，對炎癥反應(yīng)在心梗后心衰過程中的作用及機制做一系統(tǒng)綜述，為進一步研究心衰過程中炎癥反應(yīng)的作用及抗炎治療提供參考。

心力衰竭；炎癥反應(yīng)；心肌梗死；免疫

心肌梗死是造成心力衰竭最常見的原因。隨著介入診療技術(shù)及溶栓藥物的發(fā)展及進步，首次心?；颊叩拇婊盥室呀咏?0％，但多數(shù)患者在數(shù)年之內(nèi)發(fā)生以心臟重構(gòu)為主要病理特征的心衰，而心衰進展又加重心臟重構(gòu)，兩者互相促進，形成惡性循環(huán)。心臟重構(gòu)主要表現(xiàn)為梗死區(qū)瘢痕形成、非梗死區(qū)肥大及纖維化，以及左室的進行性擴大，且重構(gòu)程度與患者臨床預(yù)后相關(guān)。盡管早在1669年就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了炎癥介質(zhì)在心臟病理生理學(xué)中的重要性，但在之后漫長的3個世紀，炎癥反應(yīng)在心梗后心衰中的作用都沒有得到重視。直到1936年科學(xué)家發(fā)現(xiàn)心肌梗死區(qū)有大量白細胞浸潤，并在之后的半個多世紀，多項動物實驗證實心梗后靶向針對白細胞介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的抗炎治療可以有效地減少心肌損傷［1］，對炎癥反應(yīng)及抗炎治療在心力衰竭中作用及機制的研究開始成為心衰領(lǐng)域的熱點。

由于心肌細胞的不可再生性，梗死區(qū)壞死心肌細胞被免疫系統(tǒng)識別、吞噬并清除，繼以被瘢痕組織取代，而非梗死區(qū)心肌結(jié)構(gòu)、功能及形態(tài)發(fā)生重構(gòu)，并最終發(fā)展成心衰。炎癥反應(yīng)在這一過程中起著重要的作用。適當(dāng)?shù)难装Y反應(yīng)可以減少梗死范圍，促進梗死區(qū)域瘢痕形成并維持梗死周圍區(qū)內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，有助于缺血心肌的恢復(fù)，而過度的炎癥反應(yīng)引起非梗死區(qū)心肌細胞的凋亡、心肌組織的肥大和纖維化，導(dǎo)致缺血相關(guān)組織的病理性重構(gòu)及心肌的功能障礙。本文主要從心梗后心衰過程中炎癥反應(yīng)的作用、參與炎癥反應(yīng)的細胞及通路進行探討，試圖在免疫及炎癥反應(yīng)層面對心梗后心衰的病理機制進行回顧及闡述，并為未來以抗炎反應(yīng)為靶點的抗心衰治療提供參考。

1 炎癥反應(yīng)參與心梗后心衰的發(fā)病過程

心梗后，梗死區(qū)壞死心肌即刻觸發(fā)了炎癥反應(yīng)，且炎癥反應(yīng)參與了心梗后心衰的病理過程。根據(jù)心衰過程的病理特點，梗死后心肌組織的修復(fù)大致分為3個時期：炎癥反應(yīng)期，增生期和成熟期［2］。心梗后心肌細胞急性損傷和壞死即刻激活了固有免疫途徑，并進一步觸發(fā)了強烈的炎癥反應(yīng)用以清除梗死區(qū)壞死細胞及細胞外基質(zhì)成分。壞死心肌細胞在體內(nèi)迅速釋放出相關(guān)信號，如高遷移率族蛋白B1［3］、熱休克蛋白、ATP［4］等，通過與模式識別受體的結(jié)合，啟動固有免疫應(yīng)答。早期炎癥反應(yīng)過度可導(dǎo)致基質(zhì)成分的過度降解，并可能導(dǎo)致心肌梗死區(qū)破裂。而炎癥反應(yīng)持續(xù)時間過長會影響膠原在細胞間基質(zhì)的沉積，從而引起形成的瘢痕張力降低，并進一步加重心室擴張。促炎因子的過度表達可過度激活心肌細胞內(nèi)促凋亡通路，并導(dǎo)致心肌細胞的進一步喪失。增殖期單核細胞和巨噬細胞亞群分泌生長因子，募集并活化心肌成纖維細胞、血管內(nèi)皮細胞等間充質(zhì)細胞?；罨拈g充質(zhì)細胞分泌大量的細胞外基質(zhì)蛋白，保持了梗死區(qū)心肌的形態(tài)完整性。隨后這些活化的間充質(zhì)發(fā)生凋亡，增殖期結(jié)束，進入成熟期。成熟期梗死區(qū)形成較穩(wěn)定的瘢痕組織，而非梗死區(qū)則發(fā)生著動態(tài)的重構(gòu)過程，其中免疫系統(tǒng)發(fā)揮了重要的作用。免疫應(yīng)答的過度激活及梗死后炎癥反應(yīng)抑制機制的功能缺失，導(dǎo)致免疫細胞如中性粒細胞釋放細胞毒性成分，并參與誘導(dǎo)心肌細胞凋亡，心肌細胞外基質(zhì)過度降解，心肌細胞肥大，成纖維細胞纖維化等，均可引起心肌梗死區(qū)面積擴大、心室離心性重構(gòu)并與心梗后患者心衰、心室擴大、心功能不全等相關(guān)。

2 心梗后心衰過程中炎癥反應(yīng)的細胞基礎(chǔ)

成人心臟主要由3種細胞構(gòu)成：心肌細胞，心肌成纖維細胞及內(nèi)皮細胞。同時，心肌組織內(nèi)存在少量免疫細胞，這些細胞在心梗后迅速活化、釋放細胞因子，并募集外周血中的相關(guān)細胞，啟動炎癥級聯(lián)反應(yīng)。在心梗后心衰過程中，上述細胞共同構(gòu)成了其炎癥反應(yīng)的細胞基礎(chǔ)。

2.1 心肌細胞

壞死的心肌細胞通過釋放多種危險信號（高遷移率族蛋白B1，熱休克蛋白，ATP等）參與激活固有免疫應(yīng)答清除壞死細胞。另外，梗死周圍區(qū)心肌細胞可以激活部分炎性成分，成為產(chǎn)生包括IL-1β在內(nèi)多種促炎因子的重要場所。

2.2 心肌成纖維細胞、內(nèi)皮細胞

心肌成纖維細胞是心肌組織內(nèi)數(shù)量最多的細胞［5］，集中分布在心肌細胞間質(zhì)及血管周圍區(qū)。心肌損傷修復(fù)過程中，心肌成纖維細胞活化，激活炎性體并分泌細胞因子、趨化因子及溶酶體，發(fā)揮促炎作用［6］。同時，促炎細胞因子（如IL-1）可以延遲成纖維細胞分化為纖維細胞，直到壞死細胞及基質(zhì)成分被清除。生長因子和間質(zhì)蛋白參與了成纖維細胞的活化。另外，非梗死區(qū)的成纖維細胞也會在容量及壓力負荷的作用下活化并促進間質(zhì)纖維化的形成。

內(nèi)皮細胞：內(nèi)皮細胞是促炎因子（如MCP-1及IP-10）等的主要分泌來源，并介導(dǎo)了循環(huán)中白細胞的粘附、聚集［7］。

2.3 中性粒細胞

梗死區(qū)補體系統(tǒng)的活化、活性氧的產(chǎn)生及趨化因子的激活都可引起中性粒細胞在梗死區(qū)的聚集?；罨闹行粤＜毎ㄟ^產(chǎn)生氧自由基及釋放蛋白溶酶參與壞死細胞及間質(zhì)成分的清除。TNF-α和IL-1β等促炎介質(zhì)可以延長中性粒細胞的生存期，進一步促進炎癥反應(yīng)。動物實驗也表明了中性粒細胞對缺氧心肌細胞有直接損傷作用，并通過激活中性粒細胞整合素及心肌細胞細胞間黏著分子（ICAM）-1的表達擴大了梗死區(qū)面積。然而，有研究表明，ICAM-1缺失小鼠缺血再灌注后1～3周，其梗死區(qū)面積與及瘢痕形成與對照組無異，且同時缺失ICAM-1和p選擇素的動物模型中缺血再灌注的梗死區(qū)面積無明顯減小。這些體內(nèi)功能缺失實驗未證實中性粒細胞擴大梗死區(qū)面積的作用，與之前的研究結(jié)果不符，可能與體內(nèi)炎癥反應(yīng)的復(fù)雜性及動物模型的局限性有關(guān)。中性粒細胞在損傷區(qū)的募集大致持續(xù)3～7 d，而后進入程序性死亡。凋亡的細胞碎片最終被巨噬細胞所吞噬。中性粒細胞通過凋亡相關(guān)過程發(fā)揮抗炎作用：（1）通過釋放相關(guān)因子［8］（如膜聯(lián)蛋白A1和乳鐵蛋白等）抑制進一步的中性粒細胞募集并誘導(dǎo)巨噬細胞的聚集從而促進加速凋亡進程；（2）通過激活巨噬細胞中的抗炎程序，促進IL-10、轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）等抗炎物質(zhì)的分泌。

2.4 肥大細胞

在多數(shù)動物正常心肌組織內(nèi)存在著一定數(shù)量的肥大細胞，且多分布在血管周圍。在動物模型中，心肌組織內(nèi)原有的肥大細胞在心肌缺血時迅速活化并釋放出大量促炎介質(zhì)，包括組胺及TNF-α。

2.5 單核細胞及巨噬細胞

單核細胞及巨噬細胞系統(tǒng)在心肌損傷后的炎癥反應(yīng)中發(fā)揮雙重作用：一方面可以通過分泌抗炎因子如IL-10及TGF-β等抑制炎性反應(yīng)，另一方面又通過表達趨化因子/趨化因子受體等發(fā)揮促炎作用，總體上以后者作用為主。心肌損傷后數(shù)小時內(nèi)單核細胞即聚集在損傷區(qū)［9］，并發(fā)揮了促炎及對壞死物質(zhì)的吞噬作用。另外部分活化的單核細胞在成纖維細胞及內(nèi)皮細胞方面發(fā)揮重要作用。隨著梗死區(qū)細胞因子及生長因子的表達，梗死區(qū)內(nèi)環(huán)境發(fā)生了變化，浸潤的單核細胞轉(zhuǎn)化為成熟的巨噬細胞［9］。梗死區(qū)和梗死周圍區(qū)的巨噬細胞吞噬壞死細胞及基質(zhì)成分的作用更強大，并可以持續(xù)產(chǎn)生細胞因子及生長因子等炎癥調(diào)節(jié)因子。除此之外，巨噬細胞可以產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）及其抑制因子，從而參與細胞外機制的重構(gòu)。

2.6 血小板

心肌梗死后，血小板聚集在梗死區(qū)，參與主要由纖維蛋白構(gòu)成的暫時性細胞間質(zhì)成分，并釋放多種細胞因子（IL-1β等）、生長因子（TGF-β等）及趨化因子［10］，在心梗后的炎癥反應(yīng)階段發(fā)揮多重作用。另一方面，血小板可以通過啟動補體因子的活化將炎癥反應(yīng)局限在損傷區(qū)域［11］，從而減少了非梗死區(qū)過度的炎癥反應(yīng)所致的心肌功能障礙。

3 炎癥反應(yīng)激活的基本通路

心肌損傷后，壞死物質(zhì)釋放出危險信號，通過與模式識別受體結(jié)合并啟動固有免疫應(yīng)答。具體機制如下：

3.1 TLR介導(dǎo)的通路

TLR通過表達一系列模式識別受體，與其配體結(jié)合并誘導(dǎo)多種激酶及NF-κB的活化。心梗后壞死的心肌細胞釋放的危險信號即可作為TLR的受體。在哺乳動物TLR家族的13個成員中，TLR2和TLR4主要參與了梗死后心肌的炎癥反應(yīng)［12］。此外，TLR也參與激活穿孔素家族成員，并在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。C反應(yīng)蛋白、血清淀粉樣P成分及PTX3即是穿孔素家族中的典型代表。有研究表明，C反應(yīng)蛋白的沉積可激活補體系統(tǒng)并加重心肌損傷［13］。而另一方面，PTX3則通過調(diào)控補體系統(tǒng)發(fā)揮心肌保護作用［14］。穿孔素家族不同成員對心肌損傷的作用不同，進一步表明心梗后炎癥反應(yīng)的復(fù)雜性。

3.2 補體系統(tǒng)

補體系統(tǒng)是固有免疫的重要組成成分。多項研究表明補體系統(tǒng)的激活參與了心肌損傷及修復(fù)過程。心梗時多種參與補體活化的經(jīng)典途徑的mRNA和蛋白表達水平顯著上調(diào)。動物實驗中，抑制補體系統(tǒng)的活化或應(yīng)用補體抑制劑可以減少梗死面積，而應(yīng)用可溶性補體受體型1也得到了類似的效果。這些研究為干預(yù)補體系統(tǒng)減少心肌損傷提供了理論依據(jù)。盡管如此，臨床試驗的結(jié)果卻不盡樂觀。在ST段抬高的心?；颊咧袘?yīng)用單獨抗C5單克隆抗體并未減少梗死面積，但應(yīng)用抗C5單克隆抗體并再灌注的患者比單純再灌注患者90 d死亡率下降［15］。在心梗后溶栓患者中應(yīng)用上述抗體的患者，無論從心梗面積還是從臨床預(yù)后，與對照組沒有差異［16］。

3.3 活性氧參與激活炎癥反應(yīng)

梗死區(qū)心肌組織產(chǎn)生活性氧參與激活免疫細胞。活性氧通過激活補體系統(tǒng)，刺激P選擇素的表達，上調(diào)細胞因子及趨化因子的合成及活化從而激活NF-κB通路，促進白細胞趨化，發(fā)揮促炎作用。而活性氧介導(dǎo)的信號通路過度活化則可促進心肌細胞凋亡并導(dǎo)致細胞外基質(zhì)的過度降解，引起心肌重構(gòu)。

3.4 NF-κB通路的激活

TLR介導(dǎo)的通路、補體系統(tǒng)的激活以及活性氧誘導(dǎo)的通路均可激活NF-κB?；罨腘F-κB轉(zhuǎn)移至細胞核并結(jié)合至靶基因的啟動子或增強子區(qū)域，參與調(diào)控多種靶基因，誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞中粘附分子的產(chǎn)生，增強成纖維細胞、白細胞炎癥反應(yīng)，促進血管細胞分泌促炎因子及趨化因子，參與細胞外機制的代謝過程，從而發(fā)揮促炎作用［17-18］。有研究通過NF-κB誘導(dǎo)寡脫氧核苷酸與基因的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，及應(yīng)用NF-κB抑制劑［19］均阻斷了炎癥相關(guān)基因的活化，減少梗死面積，進一步證實了NF-κB的促炎作用。盡管這些實驗證實了NF-κB活化加重了心梗后心衰的損傷，但也有研究表明NF-κB同時存在細胞保護作用［20］。

4 總結(jié)

心梗后心衰過程中的炎癥反應(yīng)是一個動態(tài)、復(fù)雜的生物學(xué)過程，除上述信號通路外，還有多種趨化因子、炎性因子、等及其他通路參與動態(tài)調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，在心肌損傷、修復(fù)和重構(gòu)過程中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。它不僅促進了急性心梗后早期階段的形態(tài)及功能恢復(fù)，并很大程度上避免了心肌破裂、惡性心律失常的發(fā)生等嚴重并發(fā)癥，但過度的炎癥反應(yīng)加重心臟重構(gòu)，引起心力衰竭。調(diào)控心梗后心肌組織的炎癥反應(yīng)很有可能成為未來心衰的預(yù)防及治療的重要手段，但現(xiàn)階段對這個病理過程中炎癥反應(yīng)的研究尚未完全明確，且由于臨床患者的個體化差異及疾病的復(fù)雜性，將有效的抗炎治療應(yīng)用于臨床，任重，道遠。

［1］Christia P,Frangogiannis NG.Targeting inflammatory pathways in myocardial infarction［J］.Eur J Clin Invest,2013,43(9):986-95.

［2］Frangogiannis NG.The inflammatory response in myocardial injury,repair,and remodelling［J］.Nat Rev Cardiol,2014,11(5):255-65.

［3］Ding HS,Yang J,Chen P,et al.The HMGB1-TLR4 axis contributes to myocardial ischemia/reperfusion injury via regulation of cardiomyocyte apoptosis［J］.Gene,2013,527(1):389-93.

［4］Timmers L,Pasterkamp G,de Hoog VC,et al.The innate immune response in reperfused myocardium［J］.Cardiovasc Res,2012,94 (2):276-83.

［5］Souders CA,Bowers SL,Baudino TA.Cardiac fibroblast:the Renaissance cell［J］.Circ Res,2009,105(12):1164-76.

［6］Kawaguchi M,Takahashi M,Hata TA,et al.Inflammasome activation of cardiac fibroblasts is essential for myocardial ischemia/reperfusion injury［J］.Circulation,2011,123(6):594-9.

［7］Bujak M,Dobaczewski M,Gonzalez QC,et al.Induction of the CXC chemokine Interferon-gamma-Inducible protein 10 regulates the reparative response following myocardial infarction［J］.Circ Res,2009,105(10):973-83.

［8］Bournazou I,Pound JD,Duffin R,et al.Apoptotic human cells inhibit migration of granulocytes via release of lactoferrin［J］.J Clin Invest,2009,119(1):20-32.

［9］Williams MR,Azcutia V,Newton G,et al.Emerging mechanisms of neutrophil recruitment across endothelium［J］.Trends Immunol, 2011,32(10):461-9.

［10］Nording HM,Seizer P,Langer HF.Platelets in inflammation and atherogenesis［J］.Front Immunol,2015,6(11):98-103.

［11］Del CI,Cruz M,Zhang H,et al.Platelet activation leads to activation and propagation of the complement system［J］.J Exp Med,2005,201(6):871-9.

［12］Riad A,J?ger S,Sobirey M,et al.Toll-like receptor-4 modulates survivalbyinductionofleftventricularremodelingafter myocardial infarction in mice［J］.J Immunol,2008,180(10): 6954-61.

［13］Pepys MB,Hirschfield GM,Tennent GA,et al.Targeting C-reactive protein for the treatment of cardiovascular disease［J］.Nature,2006, 440(8):1217-21.

［14］Salio M,Chimenti S,de Angelis N,et al.Cardioprotective function of the long pentraxin PTX3 in acute myocardial infarction［J］. Circulation,2008,117(8):1055-64.

［15］Granger CB,Mahaffey KW,Weaver WD,et al.Pexelizumab,an anti-C5 complement antibody,as adjunctive therapy to primary percutaneous coronary intervention in acute myocardial infarction: the complement inhibition in Myocardial infarction treated with Angioplasty trial［J］.Circulation,2003,108(10):1184-90.

［16］Mahaffey KW,Granger CB,Nicolau JC,et al.Effect of pexelizumab,an anti-C5 complement antibody,as adjunctive therapy to fibrinolysis in acute myocardial infarction:the complement inhibition in myocardial infarction treated with thrombolytics trial［J］.Circulation,2003,108(10):1176-83.

［17］Nian M,Lee P,Khaper N,et al.Inflammatory cytokines and postmyocardial infarction remodeling［J］.Circ Res,2004,94(12): 1543-53.

［18］Gordon JW,Shaw JA,Kirshenbaum LA.Multiple facets of NF-kappaB in the heart:to be or not to NF-kappaB［J］.Circ Res, 2011,108(9):1122-32.

［19］Moss NC,Stansfield WE,Willis MS,et al.IKK beta inhibition attenuates myocardial injury and dysfunction following acute ischemia-reperfusion injury［J］.Am J Physiol Heart Circ Physiol, 2007,293(4):H2248-53.

［20］Misra A,Haudek SB,Knuefermann P,et al.Nuclear factor-kappa B protectstheadultcardiacmyocyteagainstischemia-induced apoptosis in a murine model of acute myocardial infarction［J］. Circulation,2003,108(25):3075-8.

Progress in effects and regulation of inflammatory response in post-infarction heart failure

LIU Xueyan,LI Chenghua,YANG Ping
Department of Internal Medicine Cardiovascular,Union Hospital of China and Japan affiliated to Jilin University,Changchun 130033,China

Myocardial infarction is the most common cause that induces heart failure.Recent studies have identified that instant and prolonged activation of inflammatory response is a key character of post-infarction heart failure.Inflammatory response to some degree can promote wound healing,scar formation and recovery of ischemic myocardium,but excessive inflammation could play an important role in the development of chamber dilation,systolic dysfunction and heart failure. Extensive necrosis in the infarcted myocardium triggers the innate immune response through stimulating Toll-Like Receptor (TLR)mediated signaling,activating the complement cascade and reactive oxygen species(ROS)pathway,and regulating the Nuclear Factor(NF)-κB system.Neutrophils,mononuclear cells,macrophages and other kinds of cells play essential roles in inflammation.How to control inflammation to suppress pathological remodeling is an important issue to be considered in developing new treatment for heart failure.This review summarizes the roles of related cells and signal pathways in the pathophysiological mechanisms of inflammation in myocardial induced heart failure in order to provide references for further study in the effects of inflammation and anti-inflammatory therapies in heart failure.

heart failure;inflammatory response;myocardial infarction;immunity

2016-07-15

國家自然科學(xué)基金（81570360）

劉雪巖，E-mail:349964145@qq.com

楊萍，E-mail:pyang@jlu.edu.cn