骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病易感基因及環(huán)境因素的現(xiàn)狀研究

耿云航，李桂石，劉曉陽（.青島大學(xué)醫(yī)學(xué)部研究生院，山東 青島 66000；.青島大學(xué)附屬煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院 脊柱關(guān)節(jié)外科，山東 煙臺(tái) 64000）

骨關(guān)節(jié)炎(OA)又稱退行性骨關(guān)節(jié)病，是一種中老年人群中的常見病。主要表現(xiàn)：受累關(guān)節(jié)疼痛、活動(dòng)障礙和關(guān)節(jié)畸形，嚴(yán)重者甚至?xí)?dǎo)致長期殘疾，為患者帶來了極大的痛苦和嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。據(jù)WHO估計(jì)，目前全球1/3人口中，10%的醫(yī)療行為與OA相關(guān)。膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎可以影響膝關(guān)節(jié)的內(nèi)側(cè)間室、外側(cè)間室、髕股間室中任何一個(gè)間室。1/3患者早期病變僅局限一個(gè)間室，稱為膝關(guān)節(jié)單室骨性關(guān)節(jié)炎，該類患者年齡較輕、活動(dòng)量大、體型偏瘦，治療要求高，目前并沒有一種可以預(yù)防治療OA病程中軟骨退行性變的藥物，治療多采用截骨術(shù)、單髁關(guān)節(jié)置換術(shù)、人工全膝關(guān)節(jié)表面置換術(shù)。隨著我國社會(huì)進(jìn)入老齡化，膝關(guān)節(jié)單室骨性關(guān)節(jié)炎已經(jīng)嚴(yán)重威脅我國老年人群行走功能，成為我國一個(gè)重要的公共衛(wèi)生問題。然而，膝關(guān)節(jié)單室骨性關(guān)節(jié)炎的確切病因我們還了解很少，可能與遺傳及運(yùn)動(dòng)、創(chuàng)傷、內(nèi)側(cè)半月板的切除術(shù)、肥胖、骨質(zhì)疏松等環(huán)境因素有關(guān)，尤其是骨關(guān)節(jié)炎合并骨質(zhì)疏松的病變處理復(fù)雜，骨質(zhì)疏松的患者行人工關(guān)節(jié)表面置換術(shù)后發(fā)生假體周圍骨折幾率很高，直接影響假體使用壽命，從而導(dǎo)致手術(shù)失效，患者致殘率高。國內(nèi)尚未見有關(guān)環(huán)境因素中骨質(zhì)疏松患者、遺傳因素與膝關(guān)節(jié)單室骨性關(guān)節(jié)炎關(guān)聯(lián)性的研究報(bào)道。由于不同人種相同疾病的遺傳學(xué)基礎(chǔ)存在差異，及環(huán)境因素如骨質(zhì)疏松發(fā)病存在差異，針對(duì)中國人群膝關(guān)節(jié)單室骨性關(guān)節(jié)炎發(fā)病的遺傳和環(huán)境危險(xiǎn)因素進(jìn)行研究是非常必要的[1-6]。

1 國內(nèi)外研究現(xiàn)狀

1.1 遺傳因素

膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎遺傳傾向最初由Kellgren等[7]的病例對(duì)照研究報(bào)道。后來的家族聚集性研究、分離分析、雙生子研究及經(jīng)典的連鎖研究進(jìn)一步證實(shí)膝關(guān)節(jié)單室骨性關(guān)節(jié)炎發(fā)病具有遺傳性。連鎖分析可幫助我們確定膝關(guān)節(jié)單室骨性關(guān)節(jié)炎易感基因位點(diǎn)的染色體區(qū)域，研究者通常根據(jù)連鎖分析結(jié)果聯(lián)合基因功能來確定膝關(guān)節(jié)單室骨性關(guān)節(jié)炎的候選基因。Spector，Loughlin 等[8，9]分別總結(jié)了迄今為止公布的候選基因及其功能，其中多數(shù)研究結(jié)果為陰性。而多個(gè)全基因組掃描研究顯示分泌型卷曲蛋白3(SFRP3)位于染色體 2q32.1區(qū)，無孢基因（asporin gene）位于染色體9q22.31區(qū)以及雌激素受體基因（estrogen receptor alpha gene）等，上述基因與骨性關(guān)節(jié)炎密切相關(guān)[10]。

1.1.1 分泌型卷曲相關(guān)蛋白-3基因

分泌型卷曲相關(guān)蛋白-3(SFRP-3，F(xiàn)RZB)是分泌型糖蛋白家族的一員，它競爭結(jié)合Wnt信號(hào)通路的特異性受體-卷曲蛋白受體來抑制信號(hào)傳導(dǎo)。由FRZB基因編碼，其位于染色體的8p12～11.1。對(duì)SFRP的研究主要表現(xiàn)為R200W和R324G位點(diǎn)的SNP與OA的關(guān)系。Thysen[11]研究該基因增加膝關(guān)節(jié)內(nèi)側(cè)間室半月板缺損后骨關(guān)節(jié)炎病變的風(fēng)險(xiǎn)，即基因?qū)οリP(guān)節(jié)單間室骨性關(guān)節(jié)炎的關(guān)系研究同時(shí)包含R200W和R324G單倍基因型與髖關(guān)節(jié)影像學(xué)骨關(guān)節(jié)炎的關(guān)系，提出這種基因型也許是靠增加骨關(guān)節(jié)炎生物示綜物的濃度來發(fā)揮作用。最新研究嘗試對(duì)骨關(guān)節(jié)炎發(fā)生發(fā)展細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)通路進(jìn)行研究，探討白介素-6的C／EBPβ-p57及RUNX2-Ihh兩條傳導(dǎo)通路對(duì)軟骨肥大化的影響，其觀察到正常組軟骨細(xì)胞B-catenin mRNA表達(dá)陽性強(qiáng)度低于誘導(dǎo)退變組，而正常組GSK-313，Dkk-1，sFRP-3mRNA表達(dá)較誘導(dǎo)退變組高，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，得出如下結(jié)論，sFRP功能喪失會(huì)增強(qiáng)軟骨內(nèi)骨化并導(dǎo)致皮質(zhì)骨或骨小梁形成[12]。Kwon Y等[13]研究了第五因子與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的關(guān)系，Pasold J[14]研究了第一因子與大鼠關(guān)節(jié)軟骨病變的關(guān)系，Lories RJ等[15]研究了分泌卷曲蛋白基因與大鼠關(guān)節(jié)軟骨病變及長骨干病變關(guān)系，Gordon A等[16]作了105例關(guān)節(jié)置換術(shù)，發(fā)現(xiàn)該基因與髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后的骨溶解及異位骨化的發(fā)病率密切相關(guān)。另外，有研究該基因與骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病密切相關(guān)，sFRP家族是Wnt信號(hào)通路的一種常見生理抑制劑，于任何組織里功能活躍，可以對(duì)破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞的表型表達(dá)起調(diào)節(jié)功能，充分地抑制其表達(dá)途徑，進(jìn)一步引起骨質(zhì)疏松患者骨密度的升高[17]。

1.1.2 無孢蛋白基因

許多研究人員對(duì)無孢蛋白 (AsPN)基因進(jìn)行了深入的研究。2005年對(duì)日本人膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎的易感基因型調(diào)查后表明，表達(dá)無孢蛋白的基因與骨關(guān)節(jié)炎有極大的關(guān)聯(lián)；在調(diào)查案例中，無孢蛋白基因的D14等位基因較D13等位基因表達(dá)明顯增多，更重要的是，其頻率與癥狀是一致的；而且另一研究證實(shí)，無孢蛋白基因的D等位基因的多態(tài)性也與髖關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎有關(guān)。Kiza，Ⅳa研究表明，無孢蛋白是關(guān)節(jié)軟骨ECM成分之一，而關(guān)節(jié)的功能是靠細(xì)胞外基質(zhì)的降解和表達(dá)來支撐；無孢蛋白能降低具有調(diào)節(jié)關(guān)節(jié)軟骨生成作用的TGF的活性，而D13突變成D14后表達(dá)的蛋白能夠提高其作用。關(guān)于白種人，Mustafa等對(duì)大不列顛公民進(jìn)行調(diào)查，統(tǒng)計(jì)了1 247例膝關(guān)節(jié)或髖關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎患者與748名正常人進(jìn)行對(duì)照，結(jié)果表明患者中D14等位基因比D13等位基因多，但是正常人群卻相反，且D14等位基因頻率的增加與髖關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率是一致的 (P=0.016)。Kalial等的研究表明，無孢蛋白基因的D13等位基因多態(tài)性與膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病率及嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)(P=0.002)，而D14等位基因多態(tài)性與膝關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的意義。而González-Huerta NC等分別對(duì)墨西哥人的髖關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)、腕關(guān)節(jié)骨關(guān)節(jié)炎和無孢蛋白基因多態(tài)性的一致進(jìn)行調(diào)查，結(jié)論為骨關(guān)節(jié)炎與A彈性基因的D等位基因多態(tài)性沒有明顯一致性，但D14基因的重復(fù)多態(tài)性表達(dá)是有差異的[18，19]。Duval E認(rèn)為此基因的表達(dá)穩(wěn)定。由上述各研究可見，無孢蛋白基因與骨關(guān)節(jié)炎的一致性是世界范圍的，然而在不同國家和地區(qū)這種一致性略有差異，這和各研究涉及的案例多少與病例組和對(duì)照組入選條件的差異有關(guān)。

1.1.3 雌激素受體基因

雌激素受體(ER)是配體依賴轉(zhuǎn)錄活性因子超家族成員，其和estrogen結(jié)合后活躍細(xì)胞的功能，分為ERa和ERb兩種亞型，而且a亞型的基因位于第6號(hào)染色體的q24～q27段。當(dāng)前對(duì)a基因和骨關(guān)節(jié)炎一致性的研究熱點(diǎn)主要是PvuⅡ（rs2234693）、XbaⅠ (rs9340799)，其大小僅有 46bp，PvuⅡ（T397C）多態(tài)性表現(xiàn)為第一位子T＞C轉(zhuǎn)換，而XbaⅠ（G351A）則是50bp的 G＞A轉(zhuǎn)換。關(guān)于雌激素受體DNA序列多態(tài)性表現(xiàn)，在骨關(guān)節(jié)炎不同進(jìn)展期對(duì)激素的影響是有差異的，而且雌激素受體是否與骨性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病相關(guān)，不同學(xué)者得出了截然相反的結(jié)論。Bergink等對(duì)1 483名55歲以上鹿特丹人的PvuⅡ，XbaⅠ基因多態(tài)性與膝放射學(xué)診斷OA的關(guān)系進(jìn)行研究，分別檢測PX，Px，pX，pX單倍型的比例，結(jié)論為PX等位基因是膝放射學(xué)0A的易感基因型，分別對(duì)不同性別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)后也得出相同結(jié)論。Dai等對(duì)中國漢族人群病例對(duì)照實(shí)驗(yàn)中對(duì)PvuⅡ和XbaⅠ基因多態(tài)性研究后發(fā)現(xiàn)PvuⅡ（T397C）第一位子T＞C轉(zhuǎn)換的多態(tài)性表現(xiàn)是全身性O(shè)A的顯著危險(xiǎn)因素(P=0.039)。Wise等研究了手部骨性關(guān)節(jié)的致病易感基因，發(fā)現(xiàn)雌激素受體a的多態(tài)性與手指骨關(guān)節(jié)的發(fā)病無相關(guān)。

1.2 環(huán)境因素

骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)生與患者肥胖、骨質(zhì)疏松等軀體環(huán)境因素密切相關(guān)[20-24]，骨質(zhì)疏松和OA是年齡超過65歲的女性常見病，其患病率和相關(guān)的手術(shù)都呈漸增趨勢。以往認(rèn)為骨質(zhì)疏松的高危因子最重要的是老年和體重太輕，而OA的高危因子最重要的是老年和肥胖。Foss等的研究表明，51%髖OA患者骨密度位于健康人的骨密度90%以上的區(qū)域，Stewart等的研究表明，OA患者骨密度和健康人相比近似或更高，所以O(shè)A患者一般不會(huì)伴有骨質(zhì)疏松的觀點(diǎn)影響了矯形外科40余年。然而最新調(diào)查發(fā)現(xiàn)，OA患者往往會(huì)伴有骨質(zhì)疏松。Lingard等研究發(fā)現(xiàn)準(zhǔn)備行關(guān)節(jié)置換的髖關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)OA患者骨質(zhì)疏松患病率為23%，骨量減少至43%。Labuda等研究表明髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)置換前患者骨質(zhì)疏松發(fā)生率是26%，和健康人一致。Hahn等的調(diào)查表明TKA前患者61.5%骨密度降低，38.5%伴有骨質(zhì)疏松。骨質(zhì)疏松與骨關(guān)節(jié)炎的發(fā)病有一定相關(guān)性，但對(duì)其具體影響程度及機(jī)制尚不明確。

2 國內(nèi)外研究存在的問題

綜上所述，國外在骨關(guān)節(jié)炎的危險(xiǎn)因素研究領(lǐng)域已經(jīng)取得了重要的進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)了SFRP3、無孢基因、雌激素受體基因等易感基因。然而，國外研究的相關(guān)人群主要為西方人群。在我國，不同人群之間的遺傳因素存在巨大差異。雖然Y402H變異型與西方人群約50%的膝關(guān)節(jié)單室骨性關(guān)節(jié)炎患者發(fā)病有關(guān)，香港的研究表明，Y402H與中國人群膝關(guān)節(jié)單室骨性關(guān)節(jié)炎沒有明顯的關(guān)聯(lián)性。我們的初步研究也證實(shí)，Y402H在中國漢族人群對(duì)照組的等位基因頻率為10.3%，遠(yuǎn)低于西方人群的35%，中國漢族人群滲出性膝關(guān)節(jié)單室骨性關(guān)節(jié)炎與CFH基因異構(gòu)型Y402H之間沒有明顯的相關(guān)性。我們的研究結(jié)果也初步顯示LOC387715/HTRA1與濕性膝關(guān)節(jié)單室骨性關(guān)節(jié)炎顯著關(guān)聯(lián)。然而，膝關(guān)節(jié)單室骨性關(guān)節(jié)炎患者并非都存在LOC387715/HTRA1變異型，非膝關(guān)節(jié)單室骨性關(guān)節(jié)炎健康人也有LOC387715/HTRA1變異型，卻沒有發(fā)病，提示單純遺傳因素并不能決定膝關(guān)節(jié)單室骨性關(guān)節(jié)炎發(fā)病，可能還與營養(yǎng)代謝等環(huán)境有關(guān)。一些流行病學(xué)研究通過調(diào)查問卷分析發(fā)現(xiàn)，不同種類骨密度，尤其是n-3 PUFA攝入與膝關(guān)節(jié)單室骨性關(guān)節(jié)炎患病相關(guān)。

3 小結(jié)

膝關(guān)節(jié)單室骨性關(guān)節(jié)炎是嚴(yán)重影響老年人群健康和生活質(zhì)量的一種常見疾病。如能完成其發(fā)病危險(xiǎn)因素的研究，則能夠針對(duì)具體的危險(xiǎn)因素開展有效的預(yù)防工作，從而減少或延緩這一疾病的發(fā)生，提高我國老年人群的生活質(zhì)量。

[1]Lohmander LS,Ostenberg A,Englund M,et al.High prevalence of knee osteoarthritis,pain,and functional limitations in female soccer players twelve years after anterior cruciate ligament injury[J].Arthritis Rheum,2004,50(10):3145-3152.

[2]Wei L,de Bri E,Lundberg A,et al.Mechanical load and primary guinea pig osteoarthrosis[J].Acta Orthop Scand,1998,69(4):351-357.

[3]Wei L,Hjerpe A,Brismar BH,et al.Effect of load on articular cartilage matrix and the development of guinea-pig osteoarthritis[J].Osteoarthritis Cartilage,2001,9(5):447-453.

[4]Wei L,Svensson O,Hjerpe A.Correlation of morphologic and biochemical changes in the natural history of spontaneous osteoarthrosis in guinea pigs[J].Arthritis Rheum,1997,40(11):2075-2083.

[5]Ji J,Dai J,Shi D,et al.Association of genetic and mechanical factors with age of onset of knee osteoarthriti[J].Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi,2010,27(6):672-674.

[6]Robinson JL,Cass K,Aronson R,et al.Sex differences in the estrogen-dependent regulation of temporomandibular joint remodeling in altered loading[J].Osteoarthritis Cartilage,2016，34（5）：892-903.

[7]Kellgren JH,Lawrence JS,Bier F.Genetic factors in generalized osteo-arthrosis[J].Ann Rheum Dis,1963,22(4):237-255.

[8]Spector TD,Cicuttini F,Baker J,et al.Genetic influences on osteoarthritis in women:a twin study[J].BMJ,1996,312(7036):940-943.

[9]Loughlin J.The genetic epidemiology of human primary osteoarthritis:current status[J].Expert Rev Mol Med,2005,7(9):1-12.

[10]Xu L,Li Z,Liu SY,et al.Asporin and osteoarthritis[J].Osteoarthritis Cartilage,2015,23(6):933-939.

[11]Thysen S,Luyten FP,Lories RJ.Loss of FRZB and SFRP1 differentially affects joint homeostasis in instability-induced osteoarthritis[J].Osteoarthritis Cartilage,2015,23(2):275-279.

[12]Oldefest M,Dusterhoft S,Desel C,et al.Secreted frizzled-related protein 3(sFRP3)-mediated suppression of interleukin-6 receptor release by A disintegrin and metalloprotease 17(ADAM17)is abrogated in the osteoarthritis-associated rare double variant of sFRP3[J].Biochem J,2015,468(3):507-518.

[13]Kwon YJ,Lee SW,Park YB,et al.Secreted frizzled-related protein 5 suppresses inflammatory response in rheumatoid arthritis fibroblast-like synoviocytes through down-regulation of c-Jun N-terminal kinase[J].Rheumatology(Oxford),2014,53(9):1704-1711.

[14]Pasold J,Osterberg A,Peters K,et al.Reduced expression of Sfrp1 during chondrogenesis and in articular chondrocytes correlates with osteoarthritis in STR/ort mice[J].Exp Cell Res,2013,319(5):649-659.

[15]Lories RJ,Peeters J,Bakker A,et al.Articular cartilage and biomechanical properties of the long bones in Frzb-knockout mice[J].Arthritis Rheum,2007,56(12):4095-4103.

[16]Gordon A,Southam L,Loughlin J,et al.Variation in the secreted frizzled-related protein-3 gene and risk of osteolysis and heterotopic ossification after total hip arthroplasty[J].J Orthop Res,2007,25(12):1665-1670.

[17]Yao W,Cheng Z,Shahnazari M,et al.Overexpression of secretedfrizzled-relatedprotein1inhibitsbone formationandattenuatesparathyroidhormonebone anabolic effects[J].J Bone Miner Res,2010,25(2):190-199.

[18]Song GG,Kim JH,Lee YH.A meta-analysis of the relationship between aspartic acid(D)-repeat polymorphisms in asporin and osteoarthritis susceptibility[J].Rheumatol Int,2014,34(6):785-792.

[19]Arellano-Perez-Vertti RD,Arguello-Astorga JR,Cortez--Lopez ME,et al.D-repeat polymorphism in the ASPN gene in knee osteoarthritis in females in Torreon,Coahuila.Case-control study[J].Acta Ortop Mex,2014,28(6):363-368.

[20]劉康妍.絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥與骨關(guān)節(jié)炎的相關(guān)性研究[J].中華關(guān)節(jié)外科雜志（電子版）,2012,6(6)：904-907.

[21]高小強(qiáng)，黃上嘉，張藝超，等.超重/肥胖與骨關(guān)節(jié)炎在中國人群中的相關(guān)性系統(tǒng)評(píng)價(jià)[J].中華肥胖與代謝病電子雜志，2016，2(3)：316-320.

[22]程鵬，楊自權(quán)，馬文升.BMI與老年嚴(yán)重膝骨關(guān)節(jié)炎發(fā)病的相關(guān)性研究[J].中華關(guān)節(jié)外科雜志（電子版），2013,7(6)：762-767.

[23]劉康妍，胡海瀾，陳勇，等.股四頭肌肌力及骨質(zhì)疏松與膝骨關(guān)節(jié)炎的關(guān)系[J].中華關(guān)節(jié)外科雜志（電子版），2016,10(3)：271-276.

[24]張波，楊述華，許偉華，等.骨質(zhì)疏松癥與骨關(guān)節(jié)炎關(guān)系及其最新治療進(jìn)展[J].中華關(guān)節(jié)外科雜志（電子版），2016,6(2)：324-328.