多維度打造具有β細(xì)胞功效的細(xì)胞以慰糖尿病患者

●本刊記者/肖小丹

中國(guó)是糖尿病大國(guó)，其患者約占總?cè)丝?0%，位居全球之首。糖尿病是由于胰島素分泌過(guò)低或受損，使葡萄糖無(wú)法進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)從而導(dǎo)致蓄積在血液中并隨尿液排出。在胰腺中，α細(xì)胞和β細(xì)胞主要負(fù)責(zé)人體內(nèi)血液葡萄糖高低的控制，α細(xì)胞約占胰島細(xì)胞的24%～40%，β細(xì)胞約占胰島細(xì)胞的60%～80%。當(dāng)體內(nèi)葡萄糖下降時(shí)，α細(xì)胞會(huì)促進(jìn)儲(chǔ)存的葡萄糖釋放，提高人體的胰高血糖素；在體內(nèi)葡萄糖上升時(shí)，β細(xì)胞承擔(dān)釋放胰島素并指示人體細(xì)胞儲(chǔ)存糖分子?？梢?jiàn)，控制糖尿病關(guān)鍵在于是否擁有足夠的β細(xì)胞或類似其功能的其他細(xì)胞，對(duì)此科研人員展開(kāi)了多維度探索。

阻斷兩個(gè)基因?qū)崿F(xiàn)α細(xì)胞轉(zhuǎn)化2017年2月19日美國(guó)、挪威、加拿大和瑞士研究人員發(fā)現(xiàn)在活的小鼠體內(nèi)，僅阻斷蛋白Dnmt1和Arx兩個(gè)基因的表達(dá)就可誘導(dǎo)胰腺中的α細(xì)胞快速高效地轉(zhuǎn)化為產(chǎn)生胰島素的β細(xì)胞。α細(xì)胞的“角色改變”可以緩解糖尿病癥狀。研究人員在實(shí)驗(yàn)中專門培育了一種實(shí)驗(yàn)室小鼠品種，用飲用水給小鼠服用阻斷α細(xì)胞產(chǎn)生Dnmt1和Arx的化合物，在7周后觀察發(fā)現(xiàn)α細(xì)胞快速轉(zhuǎn)化為類似胰腺β細(xì)胞的細(xì)胞。

研究人員隨后將實(shí)驗(yàn)對(duì)象轉(zhuǎn)移到糖尿病供者和非糖尿病供者死后的人體胰腺組織，發(fā)現(xiàn)糖尿病供者α細(xì)胞不表達(dá)基因Dnmt1和Arx，而在小鼠體內(nèi)Dnmt1和Arx基因的表達(dá)會(huì)阻斷α細(xì)胞轉(zhuǎn)化為產(chǎn)生胰島素的β細(xì)胞。美國(guó)斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院發(fā)育生物學(xué)教授Seung Kim表示，利用靶向方法阻斷糖尿病患者胰腺中的Dnmt1和Arx基因表達(dá)或者控制其信號(hào)來(lái)提高α細(xì)胞轉(zhuǎn)化為胰腺β細(xì)胞也許能實(shí)現(xiàn)。

模擬禁食效果的飲食（fastingmimicking diet,縮 寫 為 FMD） 此 研究主要通過(guò)細(xì)胞編程有望逆轉(zhuǎn)糖尿病。2017年2月24日來(lái)自美國(guó)南加州大學(xué)、麻省理工學(xué)院科赫研究所和加州大學(xué)舊金山分校的研究人員已證實(shí)此論斷。此項(xiàng)研究由南加州大學(xué)倫納德·戴維斯老年醫(yī)學(xué)學(xué)院院長(zhǎng)、長(zhǎng)壽研究所主任Valter Longo領(lǐng)導(dǎo)，證實(shí)通過(guò)禁食效果能夠促進(jìn)胰腺β細(xì)胞的形成，從而給患者提供充足的胰島素，降低糖尿病發(fā)病幾率。

研究初期用小鼠進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。Valter Longo表示，模擬禁食效果的飲食就是讓不產(chǎn)生胰島素的細(xì)胞重新編程為能夠產(chǎn)生胰島素的β細(xì)胞，新的β細(xì)胞也可替換受損的β細(xì)胞。實(shí)驗(yàn)表明，實(shí)行FMD飲食能提高β細(xì)胞的再生，可穩(wěn)定小鼠的血糖高低，從而得以拯救晚期Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病小鼠。后期Valter Longo率領(lǐng)團(tuán)隊(duì)把目標(biāo)轉(zhuǎn)移到人體胰腺細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)FMD飲食可以增加Ngn3蛋白表達(dá)并加速胰島素產(chǎn)生。這都表明FMD飲食有望給糖尿病患者帶來(lái)福音。

開(kāi)發(fā)人工β細(xì)胞 瑞士蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院和中國(guó)華東師范大學(xué)等機(jī)構(gòu)人士利用了一種簡(jiǎn)單明了的工程學(xué)方法制造出了人工β細(xì)胞。科研人員基于人腎細(xì)胞的細(xì)胞系（HEK細(xì)胞），主要利用其細(xì)胞膜中天然的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和鉀離子通道。在人工β細(xì)胞中，HEK細(xì)胞的天然葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白攜帶來(lái)自血液中的葡萄糖到細(xì)胞內(nèi)部。一旦血糖水平超過(guò)設(shè)定的閾值，鉀離子通道會(huì)關(guān)閉，并影響細(xì)胞膜上的電壓分布，致使鈣離子通道打開(kāi)。伴隨著鈣離子進(jìn)入，HEK細(xì)胞內(nèi)參與血糖水平激素調(diào)節(jié)且能分泌胰島素的GLP-1就產(chǎn)生了。在小鼠體內(nèi)，經(jīng)過(guò)處理的HEK細(xì)胞在三周內(nèi)就能產(chǎn)生GLP-1且療效非常不錯(cuò)。人工β細(xì)胞應(yīng)用于人類糖尿病患者前期需要經(jīng)過(guò)多次臨床試驗(yàn)，耗時(shí)長(zhǎng)且投資成本太高，因此目前還未確定人工β細(xì)胞何時(shí)投入市場(chǎng)。

轉(zhuǎn)變肝細(xì)胞角色 根據(jù)德國(guó)最新一項(xiàng)研究顯示，通過(guò)改變一個(gè)基因的活性對(duì)肝臟細(xì)胞進(jìn)行重新編程使其轉(zhuǎn)化為胰腺祖細(xì)胞已經(jīng)成為了可能。從事此項(xiàng)研究的德?tīng)柌紖慰朔肿俞t(yī)學(xué)中心（MDC）的研究人員選用在胰腺中非?；钴S但在肝臟中活性不強(qiáng)的TGIF2基因開(kāi)展此項(xiàng)研究。首先在小鼠肝臟細(xì)胞中植入TGIF2基因，發(fā)現(xiàn)肝臟細(xì)胞先失去肝臟細(xì)胞特性，然后獲得胰腺細(xì)胞的特征，再將經(jīng)過(guò)改造的細(xì)胞植入患有糖尿病的小鼠體內(nèi)，觀察發(fā)現(xiàn)小鼠的血糖水平很快得以下降，病情有所改善。結(jié)果表明，通過(guò)基因活性改造的肝細(xì)胞確實(shí)具有胰島細(xì)胞的功效。在此基礎(chǔ)上，下一步研究結(jié)果將運(yùn)用于人類糖尿病患者。