川崎病臨床診斷研究進(jìn)展

江 平，洪 山

(1.孝感市婦幼保健院，湖北 孝感 432000；2.廈門市第五醫(yī)院，福建 廈門 361101)

·綜 述·

川崎病臨床診斷研究進(jìn)展

江 平1，洪 山2

(1.孝感市婦幼保健院，湖北 孝感 432000；2.廈門市第五醫(yī)院，福建 廈門 361101)

川崎病自1961年至今已有50余年，病因?qū)W研究尚未得出詳細(xì)致病機(jī)制。川崎病的臨床診斷分為3型。到目前為止，KD的致病機(jī)制上還存在各種假說，治療方法上，還存在相互有矛盾的報(bào)道，需要我們更深入的研究。就KD患者而言，盡可能及時(shí)確診和治療，能有效減少冠脈病變的發(fā)生及發(fā)展。

川崎病；不典型性川崎?。徊煌耆源ㄆ椴。籌VGG無反應(yīng)型川崎病

川崎富作于1967年報(bào)道了50例“發(fā)熱性眼口腔皮膚肢端脫皮綜合征，伴或不伴急性非化膿性淋巴結(jié)炎”[1]。后類似癥狀及體征疾病被總結(jié)命名為川崎病(Kawasaki disease，KD)，又稱為皮膚黏膜淋巴結(jié)綜合征(mucocutaneous lymph node syndrome,MCLS)。 臨床表現(xiàn)有發(fā)熱、球眼結(jié)膜充血、口腔黏膜炎、多形性皮疹、手足紅斑硬性腫脹伴以及指趾肛周脫皮及頸部淋巴結(jié)腫大[2]。

1 川崎病分型

隨著臨床研究的進(jìn)一步深入，目前可將川崎病的臨床診斷分以下類型。

1.1 典型川崎病

我國曾采用日本KD委員會(huì)84版診斷標(biāo)準(zhǔn)，美國心臟病協(xié)會(huì)(American Heart Association ,AHA)于1994年制定，2001年和2004年修改KD診斷標(biāo)準(zhǔn)，現(xiàn)我國主要采用AHA標(biāo)準(zhǔn)[3，4]：發(fā)熱5d以上(強(qiáng)調(diào)為必備標(biāo)準(zhǔn))，伴下述5項(xiàng)表現(xiàn)中4項(xiàng)者，排除其他疾病，即可診斷。診斷川崎病須排除容易引起誤診的其他發(fā)熱出疹性疾病，如葡萄球菌或鏈球菌致中毒性休克綜合征、敗血癥、猩紅熱和因腸道病毒、麻疹病毒、微小病毒、腺病毒、巨細(xì)胞病毒、EB病毒、立克次體、支原體、衣原體、螺旋體等致過敏性、感染和風(fēng)濕性疾病等。IVIG治療耐藥川崎病病例，應(yīng)注意和全身性幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎、惡性淋巴瘤等鑒別。川崎病診斷標(biāo)準(zhǔn)：a)手足變化：急性期掌跖紅斑、手足硬性腫脹,恢復(fù)期指趾末端膜狀脫皮；b)多形性紅斑；c)眼結(jié)合膜非化膿性充血；d)口唇充血、皸裂，口腔黏膜彌漫性充血，舌乳頭突起充血呈草梅舌；e)頸部淋巴結(jié)腫大。

1.2 不典型川崎病(atypical Kawasaki Disease, AKD)

持續(xù)發(fā)熱伴主要臨床表現(xiàn)不足4項(xiàng)者，而二維超聲心動(dòng)圖和(或)冠狀動(dòng)脈造影發(fā)現(xiàn)冠脈病變(CAL)，可診斷不典型川崎病[5]。不典型川崎病仍可以形成冠脈瘤(CAA)。

1.3 不完全川崎病(incomplete KD, IKD)

持續(xù)發(fā)熱5 d以上，其他臨床表現(xiàn)不足4項(xiàng)，無冠脈病變，且排除其他和川崎病鑒別的疾病，而臨床一直懷疑川崎病者，稱為不完全川崎病[6]。小嬰兒(<6月)多見[4，5]。不完全KD臨床特點(diǎn)：a)<6月多見，發(fā)熱為突出癥狀，有組織系統(tǒng)炎性指標(biāo)不能用其他發(fā)熱疾病解釋；b)易激惹，不能安撫的煩吵和哭鬧不安；c)僅限于胸鎖乳突肌前沿的頸淋巴結(jié)腫大，口腔黏膜充血但少見潰瘍；d)球結(jié)膜充血，虹膜周圍環(huán)狀無血管區(qū)，輕度虹膜睫狀體或前葡萄膜炎；e)卡介苗接種部位可見紅斑硬結(jié)；f)陰囊和(或)腹股溝急性期皮膚潮紅，亞急性期出現(xiàn)脫皮；g)非冠狀動(dòng)脈中型動(dòng)脈瘤；h)尿道口黏膜充血；i)病程中不能用其他疾病解釋的心臟雜音、心包積液、充血性心力衰竭。

2 川崎病高危因素評價(jià)相關(guān)實(shí)驗(yàn)指標(biāo)

臨床上重視川崎病主要是因?yàn)樵摬】芍氯硇匝苎?，特別是高?；純喝菀滓鹦难懿l(fā)癥，特別是冠脈損害。對高危因素的判斷影響到對患兒恢復(fù)程度及遠(yuǎn)期預(yù)后的判斷。目前采用Kobayashi評分法和Harada評分法。

2.1 Kobayashi評分法[7]

a)年齡≤1歲，1分；b)CRP≥100 mg/L，1分；c)血小板計(jì)數(shù)PLT≤300×109/L，1分；d)血鈉≤133 mmol/L,2分；e)外周血中性粒細(xì)胞百分比≥80%，2分；f) 天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶AST≥100U/L，2分；g)靜脈使用IVIG起始治療時(shí)間在病程4 d以內(nèi), 2分。

總分11分：0～3分低危組；4分以上高危組；7分以上極高危組，易并發(fā)冠脈損害。分值越高，丙種球蛋白不反應(yīng)及冠狀動(dòng)脈損害發(fā)生率越高。

2.2 Harada評分法[8]

a)年齡<1歲；b)男性患兒；c)CRP≥+++；d)紅細(xì)胞壓積HCT≤0.35；e)血漿白蛋白<35 g/L；f)外周血白細(xì)胞≥12×109/L；g)血小板計(jì)數(shù)PLT<35×109/L。

每項(xiàng)1分，滿足7項(xiàng)中4項(xiàng)(4分以上)為高危人群，冠狀動(dòng)脈損害發(fā)生率高。奚立等[9]研究認(rèn)為，Harada評分法中，WBC、CRP、HCT于冠脈損害緊密相關(guān)，特別是CRP。

2.3 不完全川崎病實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)[4]

不明原因發(fā)熱5d以上，只有2～3條KD主要臨床特征，如果CRP≥30 mg/L、ESR≥40 mm/h，加3項(xiàng)以上常規(guī)指標(biāo)，可擬診不完全KD，行超聲心動(dòng)圖，予丙種球蛋白(IVGG)沖擊治療；常規(guī)指標(biāo)<3項(xiàng)，超聲心動(dòng)圖示冠脈病變，可擬診不完全KD，予IVGG治療；超聲心動(dòng)圖未示冠脈病變而仍發(fā)熱，重復(fù)超聲檢查，如自行熱退，可排除KD。如CRP<30 mg/L、ESR<40 mm/h,需動(dòng)態(tài)檢測CRP，熱退后指趾末端出現(xiàn)脫皮，可擬診不完全KD，行超聲心動(dòng)圖明確有無冠脈擴(kuò)張；熱退后無指趾末端脫皮，排除KD。

3 川崎病治療進(jìn)展

3.1 控制炎癥

3.1.1 阿司匹林(ASA)為治療川崎病首選藥物 大劑量使用80～100 mg/(kg*d)阿司匹林主要發(fā)揮其抗炎的藥理作用；小劑量使用3～5 mg/(kg*d)阿司匹林時(shí)主要表現(xiàn)其抗血小板凝集的作用。美國心臟病協(xié)會(huì)(AHA)推薦熱退3d逐漸減量，14 d后減量為3～5 mg/(kg*d)。療程：無心臟損害1～1.5個(gè)月；有心臟損害1.5～2個(gè)月；合并冠脈瘤，需冠脈內(nèi)徑恢復(fù)正常后3～6個(gè)月；有心肌梗塞者，需持續(xù)服藥。

3.1.2 丙種球蛋白(intravenous gamma globulin,IVGG) 能與免疫復(fù)合物競爭性和血管內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞表面Fc受體結(jié)合起屏閉作用，抑制川崎病患兒單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞表達(dá)，逆轉(zhuǎn)抑制性淋巴細(xì)胞凋亡，調(diào)節(jié)細(xì)胞因子等。Newburger等[10]報(bào)告IVIG單劑給藥2 g/kg，輸注10h以上法和400 mg/kg/d×(3～5)d多劑給藥法，前者平均體溫、持續(xù)發(fā)熱時(shí)間及住院時(shí)間低于后者，而血漿白蛋白水平、a-1抗胰蛋白水平、CRP水平等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，前者較后者恢復(fù)時(shí)間短。而存在心功能不全者，多不能耐受一次性大劑量丙球沖擊治療，還是可以選用多次給藥法[11]。預(yù)防冠脈瘤(CAA)IVGG2 g/kg效果好于1 g/kg[12]。冠脈病變(CAL)發(fā)生率依賴于丙球劑量，和ASA劑量無關(guān)[13]。

3.2 抗血小板聚集、抗凝治療

KD患者冠狀動(dòng)脈受累的嚴(yán)重程度及波及范圍決定冠脈病變(CAL)采用不同程度治療方法：a)抗血小板治療：阿斯匹林加或不加潘生丁或氯吡格雷；b)抗凝治療：低分子肝素或華法林；c)抗凝及抗血小板聯(lián)合治療：一般為阿斯匹林加華法林。KD冠脈瘤的血流異常與動(dòng)脈粥樣硬化不同[14]，巨大冠狀動(dòng)脈瘤患者無論是否存在狹窄都有冠脈栓塞的巨大風(fēng)險(xiǎn),必須積極治療。

3.3 IVGG無反應(yīng)型(nonresponses)KD的治療

IVGG無反應(yīng)型KD指川崎病發(fā)病10 d內(nèi)，大劑量IvGG治療2 g/kg(無論一次或分次輸注)后48 h體溫仍>38℃以上，或給藥2～7 d(甚至14 d)再次發(fā)熱，符合至少1項(xiàng)KD診斷標(biāo)準(zhǔn)者[15]。其治療原則：因?yàn)槌掷m(xù)發(fā)熱是CAL最危險(xiǎn)因素，所以需盡快降低炎癥反應(yīng)，使體溫降至正常，從而預(yù)防或減輕CAL。

3.3.1 IVGG追加治療 英國KD診斷治療指南建議2 g/kg，靜脈持續(xù)輸注12 h[16]。美國及加拿大KD研究追加IVGG劑量2 g/kg發(fā)生冠脈病變(CAL)可能性較1 g/kg一劑或多次給藥小[17]。

3.3.2 腎上腺皮質(zhì)激素治療 一般不首選治療KD，若KD合并全心炎或無法獲得IVGG及IVGG治療無反應(yīng)考慮丙球耐藥且病情得不到控制，可考慮使用。但必須合用阿司匹林和潘生丁，以保護(hù)血管收縮及抗血小板凝聚[18]。應(yīng)用方法[19]：a)甲潑尼龍(MPIV)沖擊法，20～30 mg/(kg*d)，一次靜脈滴注，根據(jù)退熱情況連用1～3 d，再用潑尼松2 mg/(kg·d)，分次口服，復(fù)查血清CRP正常后，減至l mg/(kg·d)， 2周逐漸減量至停藥。b)甲潑尼龍2 mg/(kg·d)，分3次靜脈輸注，熱退且CRP下降后改口服，逐漸減量停藥。c)口服潑尼松，1～2 mg/(kg·d)，熱退后逐漸減量，共用4～6周。

3.3.3 烏斯他丁治療 烏斯他丁為中性粒細(xì)胞彈性酶抑制劑，目前僅有數(shù)篇小樣本治療無反應(yīng)型川崎病無對照組的臨床報(bào)告。該藥單獨(dú)應(yīng)用替代IVGG或GCS療效并不顯著，但可以作為減少IVGG用量替代治療。5 000 U/kg/次，緩慢靜注，3～6次/d，療程1～3 d[20]。

3.3.4 英夫利昔單抗治療 英夫利昔單抗是一種人/鼠嵌合的單克隆抗體，與TNF-a特異性結(jié)合，為一種強(qiáng)勁的TNF-a抑制劑。一般用來治療克隆病及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，目前也僅有數(shù)篇小樣本治療無反應(yīng)型川崎病臨床報(bào)告[21]。劑量每次3～5 mg/kg。

3.3.5 血漿置換 該方法能清除體內(nèi)過多細(xì)胞因子，使CAL發(fā)生率降低。

3.3.6 免疫抑制劑 如環(huán)孢素A，臨床有報(bào)道反復(fù)使用丙球及甲潑尼龍無效者使用該藥，效果較佳，但缺乏大樣本資料[22]。

4 展望

KD目前作為兒童獲得性心臟病的主要因素，在病因研究呢和診治上已取得很大成果，但很多病因并不明確。減少早期不典型KD誤診漏診率，提高預(yù)后， 盡可能減少冠脈病變及多器官功能損害，我們臨床醫(yī)務(wù)工作者及科學(xué)研究者任重而道遠(yuǎn)。

[1] 楊思源，主編.小兒心臟病學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社.

[2] Wood LE，Tulloh RM. Kawasaki Disease in Children[J].Heart,2009,95(10) :787-792.

[3] American Heart Association.Diagnostic Guidelines for Kawasaki Disease[J].Circulation,2001,103(2):335-336.

[4] ]Newburger JW,Takahashi M,Gerber MA，et al.Diagnosis,Treatment,and Long-term Management of Kawasaki Disease[J].Circulation,2004,110(17):2747-2771.

[5] Freeman AF,Shulman ST.Issues in the Diagnosis of Kawasaki disease[J].Prog Pediatr Cardiol,2004,19:123-128.

[6] Han RK,Sinclair B,Newman A，et al.Recognition and Management of Kawasaki Disease[J].CMAJ,2000,162(6):807-812.

[7] Kobayashi T,Inoue Y,Takeuchi K, et al.Prediction of Intravenous Immunoglobulin Unresponsiveness in Patients with Kawasaki Disease[J].Circulation, 2006,113(22):2606-2612.

[8] Harada K.Intravenous Gammaglobulin Treatment in Kawasaki Disease[J].Acta Pediatr Jpn, 1991,33:805-810.

[9] 奚 立，桂永浩.Harada評分預(yù)測川崎病冠狀動(dòng)脈病變的臨床意義[J].臨床兒科雜志，2007，25(4)：309-311.

[10] Newburger JW,Takahashi MS,Beiser AS,et al.A Single Intravenous Infusion of Gamma Globulin as Compared with Four Infusions in the Treatment of Acute Kawasaki Syndrome[J].New Engl J Med,1991,324(23):1633-1639.

[11] Brogan P,Bose A,Burgner D,et al.Kawasaki Disease:An evidence based approach to diagnosis,treatment,and proposals for future research[J].Archiv Dis Childhood,2002,86(4):286-290.

[12] 于憲一.川崎病治療的現(xiàn)狀和展望[J].實(shí)用兒科臨床雜志，2004，19(11)：922-924.

[13] Terai M,Shulman ST.Prevalence of Coronary Artery Abnormalities in Kawasaki Disease is highly Dependent on Gamma globulin dose but independent of salicylate dose[J]. J Pediatr,1997,131(6):888-893.

[14] Kuramochi Y,Ohkubo T,Takechi N, et al.Hemodynamic Factors of Thrombus Formationin Coronary Aneurysms Associated with Kawasaki Disease[J]．Pediatr Int,2002,42:470-475.

[15] Fong NC，HuiYW，Li CK，et al.Evaluation of the Efficacy of Treatment of Kawasaki Disease before Day 5 of illIless[J]．Pediatr Cardiol，2004，25(1)：31-34．

[16] Brogan PA,Bose A,Burgner D,et al. Kawasaki Disease:an evidence based approach to diagnosis,treatment,,and proposals for future research[J]．Arch Dis child，2002，86(4)：286-290.

[17] Burns JC，Capparelli EV，Brown JA，et al.Intravenous Gamma Globulin Treatment and Retreatment in Kawasaki Disease.US/Canadian Kawasaki Syndrome Study Group[J].Pediatr Infect Dis J，1998,17(12):1144-1148.

[18] 王宏偉.關(guān)于川崎病診療問題的答復(fù)[J].中華兒科雜志，2006，44(5)：337-338.

[19] Schulman ST.Is there a role for corticosteroids in Kawasaki disesae[J]．J Pediatr,2003,142(6):601-603.

[20] Sande RP,Baker AL,Fulton DR, et al.Corticosteroids in the Initial Treatment of Kawasaki Disease：report of a randomized trial[J]. J Pediatr,2003,142:611-616.

[21] Burns JC，Mason W,Hauger S, et al.Infliximab Treatment for Refractory Kawasaki Syndrome[J]. J Pediatr,2005,146(5):662-667.

[22] Roman V,Kim J,Sharkey A,et al.Response of Refractory Kawasaki Diease to Pulse Steroid and Cyclosporine A therapy[J].Pediatr Infect Dis J,2001,20(6):635-637.

本文編輯：王知平

Research on the Update Development of Kawasaki Disease Clinical Diagnosis

JIANG Ping1，HONG Shan2

(1.TheMaternalandChildrenHealthHospitalofXiaoganCity,Xiaogan432000,Hubei,China; 2.TheFifthPeople'sHospitalofXiamenCity,Xiamen361101,Fujian,China)

Kawasaki disease has been reported more than 50 years since 1961,but the mechanisms has been unknown till nowadays by means of etiologies. Three types of Kawasaki disease have been identified according to clinical diagnosis. So far, there are still a variety of pathogenic mechanism of KD hypothesis, treatment methods. There are mutually contradictory reports, which need to further study. As much as possible, in terms of KD patients, timely diagnosis and treatment, can effectively reduce the occurrence of coronary artery lesions and development.

Kawasaki disease；atypical Kawasaki disease；incomplete Kawasaki disease；non-responses Kawasaki disease

江 平，女，副主任醫(yī)師，從事感染臨床工作

R1

B

1671-0126(2017)01-0057-03