二甲雙胍治療肥胖合并2型糖尿病患者研究進(jìn)展

天津港口醫(yī)院（300456）劉佩娟

糖尿病是臨床常見的慢性內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，以持續(xù)高血糖為主要臨床表現(xiàn)，多使用藥物治療，代表藥物包括二甲雙胍、胰島素、格列齊特等，能夠有效降低血糖，促使血糖在一段時(shí)間內(nèi)處于正常范圍內(nèi)，可從一定程度上降低不良并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，減輕糖耐量受損嚴(yán)重程度。其中二甲雙胍用于糖尿病的治療已經(jīng)歷經(jīng)半個(gè)世紀(jì)[1][2]。本文將二甲雙胍治療肥胖合并2型糖尿病的病因病機(jī)、治療情況等進(jìn)行綜述，旨在為合并肥胖的2型糖尿病患者應(yīng)用二甲雙胍進(jìn)行治療提供具有一定可靠性的理論指導(dǎo)。

1 二甲雙胍概述

二甲雙胍是全世界范圍內(nèi)目前應(yīng)用范圍最廣泛的口服抗高血糖藥物之一。二甲雙胍經(jīng)口服進(jìn)入人體后，多經(jīng)小腸吸收入血，降血糖作用主要體現(xiàn)在空腹?fàn)顟B(tài)下對(duì)機(jī)體糖異生作用的抑制，減少肝臟內(nèi)合成葡萄總量以及向外輸出量，但對(duì)胰島素分泌無任何促進(jìn)作用。二甲雙胍在體內(nèi)僅依靠腎臟排泄，但小腸壁以及腎臟等區(qū)域累積風(fēng)險(xiǎn)較高。近幾年來，研究人員發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍除了能夠降低血糖、提高胰島素敏感性之外，還可用于多囊卵巢綜合征、部分腫瘤以及心血管疾病的治療過程中。長期研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)長時(shí)間使用二甲雙胍用于多囊卵巢綜合征患者的治療，可從一定程度上降低患者孕早期流產(chǎn)率，以及合并糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)，還可避免孕婦體重增長過快，并在此基礎(chǔ)上提升胰島素的敏感強(qiáng)度[3][4]。另一項(xiàng)關(guān)于二甲雙胍的研究發(fā)現(xiàn)，長期使用二甲雙胍治療的患者心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)及癌癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)均有所降低，加上能夠減少尿白蛋白體內(nèi)排泄率，從一定程度上減少腎臟受損程度，降低糖尿病合并腎病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。但二甲雙胍用于治療糖尿病同樣存在一定的不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，比如惡心嘔吐等胃腸道反應(yīng)、過敏反應(yīng)、味覺下降，以及乳酸性酸中毒等，偶見重癥不良反應(yīng)，如休克、心衰、死亡等[5]。因此過敏體質(zhì)患者需謹(jǐn)慎使用二甲雙胍。

2 二甲雙胍與肥胖合并2型糖尿病之間的關(guān)系

2型糖尿病患者體內(nèi)存在胰島素抵抗情況，伴發(fā)胰島素合成量不足，隨著糖尿病病情進(jìn)一步惡化，可逐漸發(fā)展成胰島素分泌量嚴(yán)重不足。大量研究已經(jīng)證實(shí)，肥胖是造成血壓過高、血糖過高以及糖耐量異常的主要危險(xiǎn)因素之一，而且肥胖人群體內(nèi)代謝紊亂程度比較明顯，在糖尿病治療過程中減輕體重，有助于改善血脂代謝情況，以及降低胰島素抵抗程度。據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示，糖尿病患者口服二甲雙胍之后，體內(nèi)肝臟輸出葡萄糖總量減少，胰島素敏感性獲得提升，促使人體外周組織對(duì)葡萄糖的利用情況獲得提升，同時(shí)，由于對(duì)脂肪分解的抑制，致使葡萄糖在腸道內(nèi)的吸收率明顯降低。而且二甲雙胍還能夠參與人體內(nèi)脂肪因子的生成及釋放過程，產(chǎn)生一定的干擾作用，通過對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)功能的干擾及影響，從而促進(jìn)胰島素提高其敏感性[6][7]。

肥胖患者往往合并非酒精性脂肪肝，但非酒精性脂肪肝多無典型臨床表現(xiàn)，或僅出現(xiàn)谷丙轉(zhuǎn)氨酶輕度上升，肝臟輕度腫大。非酒精性脂肪肝患者中不足1/3能夠惡化成非酒精性肝炎，若病情進(jìn)一步惡化，可發(fā)展至肝硬化，甚至肝癌。隨著現(xiàn)代社會(huì)的不斷發(fā)展，民眾生活方式也隨之發(fā)生改變，生活不規(guī)律、三餐不定時(shí)、暴飲暴食、工作生活壓力過大等因素的作用下導(dǎo)致2型糖尿病合并肥胖患者數(shù)量不斷提升。若肥胖合并糖尿病患者參加體檢，往往發(fā)現(xiàn)體內(nèi)糖脂代謝紊亂，并存在氧化應(yīng)激反應(yīng)，而且體脂率過高，血脂含量過高，很多患者血壓也出現(xiàn)異常增長。目前，非酒精性脂肪肝的具體發(fā)病機(jī)制仍不明確。當(dāng)體內(nèi)胰島素含量過高時(shí)，很容易導(dǎo)致胰島素對(duì)糖類合成抑制作用的減弱，以及對(duì)脂肪分解過程的干擾程度降低，如上文所述，外周分泌脂肪作用增強(qiáng)，這就導(dǎo)致FFA水解產(chǎn)物進(jìn)入肝臟。需要注意的是，F(xiàn)FA是甘油三酯在體內(nèi)合成的原料之一，其含量上升可促使體內(nèi)甘油三酯代謝紊亂，當(dāng)肝臟內(nèi)甘油三酯超過向外輸出總量時(shí)，能夠致使肝細(xì)胞脂肪變性。另一方面，肝細(xì)胞可因體內(nèi)應(yīng)激性氧化反應(yīng)產(chǎn)物過多而發(fā)生脂質(zhì)過氧化，造成肝細(xì)胞受損，病情進(jìn)一步發(fā)展，與上文所述一致，肝細(xì)胞逐漸由脂肪變性發(fā)展至肝臟纖維化，甚至癌變。但炎癥介質(zhì)是否參與肝細(xì)胞凋亡過程，是否因此導(dǎo)致糖尿病等說法仍然存在較大爭議。

通常情況下，肥胖合并糖尿病患者確診非酒精性脂肪肝后，通常依靠對(duì)肝臟的直接治療，以及改善代謝綜合征情況進(jìn)行治療。其中直接治療肝臟是通過保護(hù)肝細(xì)胞、提高抗氧化能力等措施進(jìn)行藥物治療，典型藥物包括維生素E、甜菜堿、水飛薊素等，但由于維生素E具有促使TG合成量上升的作用，因此合并酒精性脂肪肝的肥胖糖尿病患者要謹(jǐn)慎使用。而改善體內(nèi)代謝綜合征的藥物主要包括增加胰島素敏感性的藥物，如二甲雙胍、吡格列酮、降脂藥物、腸促胰島素相似的藥物等，但二甲雙胍關(guān)注率最高。據(jù)某項(xiàng)文獻(xiàn)報(bào)道，合并非酒精性脂肪肝的肥胖糖尿病患者使用二甲雙胍3個(gè)月后，谷丙轉(zhuǎn)氨酶及谷草轉(zhuǎn)氨酶大幅度降低，但使用半年以后，轉(zhuǎn)氨酶逐漸恢復(fù)上升，這就導(dǎo)致二甲雙胍對(duì)轉(zhuǎn)氨酶的降低作用，特別是長期作用受到比較嚴(yán)重的質(zhì)疑，但單純更改生活方式無法改變?cè)撉闆r，應(yīng)結(jié)合其他藥物進(jìn)行綜合性治療。

據(jù)某項(xiàng)文獻(xiàn)報(bào)道，肥胖合并糖尿病患者經(jīng)二甲雙胍進(jìn)行治療，其血糖控制程度明顯高于非二甲雙胍治療組，但需要注意是，二者之間發(fā)生不良并發(fā)癥率差異不大。肥胖合并糖尿病患者經(jīng)二甲雙胍治療安全性較高，而且還因?qū)ρ趸瘧?yīng)激反應(yīng)的弱化作用，可避免糖尿病腎臟損傷。

3 結(jié)語

綜上所述，肥胖可作為糖尿病發(fā)病的主要誘發(fā)因素之一，反之亦然，治療難度較大，而且存在一定的非酒精性脂肪肝及腎臟損傷風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)用二甲雙胍可有效控制血糖，改善高血糖狀態(tài)，促使生活質(zhì)量回歸正常狀態(tài)，不良并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較低，具有良好的用藥安全性，值得進(jìn)一步在臨床上應(yīng)用及推廣。