術后惡心嘔吐防治措施的研究進展

宋 陽，李 洋，鄭文慧，董有靜

術后惡心嘔吐防治措施的研究進展

宋 陽，李 洋，鄭文慧，董有靜*

術后惡心嘔吐是圍術期固有的不可避免的并發(fā)癥，不僅給患者帶來痛苦，還增加了醫(yī)療成本。近年來不斷有學者就其發(fā)生機制、影響因素及相關藥物進行研究，并且在麻醉技術和防治PONV藥物的應用上提出許多新觀點。此文將綜述術后惡心嘔吐防治措施的研究進展。

術后惡心嘔吐；防治措施；藥物治療

0 引言

術后惡心嘔吐(Postoperative nausea and vomiting，PONV)是圍術期最常見的一種不良反應，嘔吐的發(fā)生率約30%，惡心的發(fā)生率約50%，而在高風險患者中，PONV發(fā)生率可高達80%[1]。PONV如不及時治療，可能導致在麻醉后恢復室(PACU)監(jiān)護的時間延長、脫水、電解質紊亂、誤吸、腹壓增高、傷口愈合延遲甚至傷口破裂等，導致整體醫(yī)療費用明顯增高，同時，PONV也是降低患者滿意度的重要原因[2]。本文就PONV發(fā)生的危險因素及防治進行綜述。

1 惡心嘔吐的生理機制

有4種基本傳入途徑參與刺激嘔吐中心，分別是：化學感受器觸發(fā)區(qū)、前庭區(qū)、胃腸系統(tǒng)、大腦皮質區(qū)。其中一種傳入途徑的刺激可以通過膽堿(毒蕈堿)能、多巴胺能、組胺和血清素受體激活嘔吐中心。遺傳學的研究揭示了PONV患者靶基因的多態(tài)性(5-羥色胺3型，5-HT3受體；阿片；毒蕈堿受體；多巴胺D2受體2型)和止吐藥物代謝的多樣性(如昂丹司瓊)[3-4]。為抑制這種復雜的神經(jīng)系統(tǒng)傳導途徑，研究者已進行了大量的關于藥理學靶點的臨床試驗，并取得了顯著進展，為防治PONV奠定了理論基礎。

2 危險因素

2.1 患者自身因素 患者自身的危險因素主要包括以下4個方面：女性、既往PONV或暈動癥病史、不吸煙、年齡在50歲以下[5]。月經(jīng)周期、焦慮、肥胖、飽胃、ASA分級等是否為危險因素，目前仍有爭議[6]。

2.2 麻醉相關危險因素 與麻醉相關的危險因素主要包括術中應用揮發(fā)性麻醉藥、術中和術后應用阿片類藥物[5]。既往研究認為，笑氣可引起PONV，因為笑氣可使腸道擴張、腸脹氣和腦血流增加，而近年有研究表明，笑氣并不增加短小手術的PONV發(fā)生率[7]。術后使用新斯的明拮抗肌松藥能否增加PONV發(fā)生率至今仍沒有定論[6]。

2.3 手術相關危險因素 手術時間的影響：手術時間每增加30 min，PONV的風險增加60%。手術種類的影響：腹腔鏡手術、膽囊切除術，耳鼻喉手術等的PONV發(fā)生率明顯高于其他種類，但是 PONV發(fā)生率與手術類型是否存在因果關系至今仍未達成共識。

3 防治措施

3.1 麻醉技術的優(yōu)化

3.1.1 應用異丙酚進行麻醉誘導和維持 丙泊酚小劑量應用對化療的癌癥患者的嘔吐有效。Kim等[8]研究表明，在手術結束前5 min靜脈注射0.5 mg/kg低劑量異丙酚，能有效預防惡心和嘔吐[8]。亦有研究表明，低劑量丙泊酚在術后4～8 h預防PONV的作用與地塞米松、昂丹司瓊相當，而在8～20 h不及地塞米松[9]。

3.1.2 避免使用吸入性麻醉氣體 全憑靜脈麻醉可以有效減少PONV發(fā)生率。吸入麻醉藥可以引起術后0～2 h內(nèi)的PONV，但與2～24 h延遲性無直接聯(lián)系。有研究表明，吸入笑氣并不增加短小手術PONV的發(fā)生率[7]，但長時間手術仍建議盡量避免使用笑氣。除笑氣外，不同種類的吸入麻醉藥對PONV發(fā)生率的影響無明顯差異[10]。

3.1.3 減少圍術期阿片類藥物的使用 圍術期使用阿片類藥物能大大提高PONV的發(fā)生率，術中使用丙泊酚等藥物、術后使用非甾體抗炎藥可減少阿片類藥物的用量，從而對PONV起到預防作用[11-12]。

3.1.4 充分補液 術前空腹和腸道準備會導致明顯脫水，這可能會加劇PONV。雖然大多數(shù)研究得出的結論是靜脈補充晶體可以減少PONV，但只有少數(shù)報道結果呈陽性并達到統(tǒng)計學意義。Apfel等[13]通過對歷史資料定量回顧得出，補液能否有效預防PONV，仍需大樣本隨機對照試驗來證實。

3.1.5 吸氧 既往有研究表明，術中增加吸入的氧氣濃度，可以對PONV的發(fā)生具有一定預防效果，但是，一項Meta分析結果表明，這種影響與PONV的發(fā)生沒有臨床相關性[14]。

3.2 藥物防治

3.2.1 5-HT3受體拮抗劑 5-HT受體大部分存在于消化道，只有1%～2%存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)。5-HT3受體拮抗劑對于防治術后惡心嘔吐有高度的選擇性和特異性。5-HT3受體主要分布在胃腸道黏膜下和中樞化學觸發(fā)帶。血清素系統(tǒng)通過激活5-HT3受體的中央化學感受器觸發(fā)區(qū)或胃腸迷走神經(jīng)傳入?yún)⑴cPONV發(fā)病。5-HT3受體拮抗劑是目前預防和治療PONV的主要藥物之一，在手術結束時給予療效最好。5-HT3受體拮抗劑防治嘔吐的效果優(yōu)于防治惡心。目前，臨床上常用的有昂丹司瓊、格拉司瓊、托吡西隆、雷莫司瓊、帕洛諾司瓊和阿扎司瓊等,此類藥物不良反應較少,主要為頭痛、肝酶升高、便秘、QT間期延長等[15]。此類藥物除帕洛諾司瓊外，防治PONV的效果相近，口服和靜脈給藥效應相似，但其作用時間有所不同。帕洛諾司瓊作用強于其他藥物，對5-HT3的親和力比同類藥物高出近100倍，用于預防化療藥物引起的急性和延遲性嘔吐，且對于早期的PONV預防效果更佳，半衰期長達40 h[16]。另外,當已發(fā)生PONV時，使用一種5-HT3受體拮抗劑無效后,追加另一種效果不佳[17]。

3.2.2 皮質激素類 皮質醇抗嘔吐作用的機制仍不明確。一種很普遍的理論是，糖皮質激素通過抑制前列腺素的合成發(fā)揮其止吐作用。另一種觀點是地塞米松控制嘔吐的作用可能是由于引起內(nèi)啡肽的釋放，導致情緒提高，產(chǎn)生幸福感，并刺激食欲。地塞米松可有效預防PONV，由于其起效較慢，故應在麻醉誘導前給予，而不是手術結束時。以往成人的推薦劑量是4～10 mg，然而有分析表明，4 mg與10 mg的預防效果沒有顯著差異[18]。當使用劑量>0.1 mg/kg時，可以抑制疼痛，從而減少阿片類藥物用量[19]。地塞米松作用時間長達6～12 h，但起效時間較長，故主要用于預防PONV；而靜脈注射甲強龍20～40 mg的預防作用好于地塞米松，且起效快，亦可用于治療PONV。然而，近年來有研究表明，單次使用地塞米松4～8 mg時可增加術后感染的風險。另外，也有研究表明，在糖耐量異常、2型糖尿病及肥胖患者中，地塞米松注射后6～12 h的空腹血糖顯著增加[19-21]。因此，對于血糖未得到有效控制的患者，不推薦使用地塞米松預防PONV。

3.2.3 丁酰苯類 丁酰苯類藥物主要作用于多巴胺-2(D2受體)，可抑制多巴胺對嘔吐中樞的刺激，經(jīng)常用于暈動癥、使用阿片類藥物或吸入麻醉藥物及化療所致的嘔吐。腦室周圍D2受體也與5-HT3受體交叉存在[4]。主要代表藥物為氟哌利多，作用效果與昂丹司瓊相當，費用更低，是防治PONV的一線藥物，在臨床工作中得以廣泛應用。

2001年12月，美國食品和藥物管理局(FDA)發(fā)布了關于氟哌利多的一個新的“黑盒子”警告，這是FDA對于已批準的藥物最嚴重的警告。FDA指出，氟哌利多已被證實與QT間期延長和/或室性心動過速有關，而且在某些情況下可能導致致命的心律失常。這一警告的提出是根據(jù)上市約30年來，應用氟哌利多(1.25 mg或更大劑量)的10個病例報道所得出[22]。由于一些混雜因素的存在，沒有明確的證據(jù)證明其因果關系。止吐劑量的氟哌利多可導致心律失常這一論斷始終是有爭議的。許多作用在心臟離子通道的藥物和一些5-HT3拮抗藥，如昂丹司瓊、格拉司瓊也可使QT間期延長。有研究表明，臨床應用氟哌利多0.75 mg的QT間期延長效果類似于昂丹司瓊3 mg、4 mg，使用氟哌利多1 mg和昂丹司瓊4 mg沒有進一步延長QT[23]。盡管FDA如此警告，國際專家組仍建議靜脈注射氟哌利多0.625 mg和1.25 mg作為第一線的止吐藥物，并充分肯定其單獨或聯(lián)合其他止吐藥物預防術后惡心嘔吐的作用[24]。

3.2.4 抗膽堿藥 抗膽堿藥主要阻滯位于大腦皮質及腦橋的M膽堿能受體，并抑制乙酰膽堿釋放。該類藥物可抑制前庭的沖動傳入，主要用于治療暈動癥、病毒性內(nèi)耳炎、美尼爾綜合征和化療所致的惡心嘔吐及PONV[4]。東莨菪堿是一種選擇性的競爭性M膽堿受體拮抗劑。東莨菪堿透皮貼片包含東莨菪堿1.5 mg，逐漸在72 h內(nèi)滲入。東莨菪堿能通過胎盤和血腦屏障，起效較慢，應在手術結束前4 h給予，作用時間可達72 h。透皮貼劑可有效代替口服或靜脈給藥，療效穩(wěn)定，患者依從性好，作用效果持久，在貼片移除后的半衰期是9.5 h[25]。不良反應一般較輕，最常見的是視覺障礙(NNH=5.6)、口干(NNH=13)、頭暈(NNH=50)。此藥的療效被充分肯定并被認為是非常有前景的一線藥物候選者[26]。

3.2.5 苯甲酰胺類 代表藥物為甲氧氯普胺。作用機制為可拮抗多巴胺D2受體，大劑量時亦可對5-HT3受體有輕微的拮抗作用[4]。另外，甲氧氯普胺還可通過阻斷外周多巴胺受體，促進胃腸蠕動，從而促進胃排空，故圍術期應用普遍。大劑量甲氧氯普胺(1～2 mg/kg)已成功地用于化療所致嘔吐，但不良反應顯著，尤其是鎮(zhèn)靜和錐體外系癥狀。臨床常用小劑量(0.1～0.2 mg/kg)預防PONV，然而小劑量甲氧氯普胺預防PONV的療效不確切。而Oliveira等[27]的Meta分析肯定了其在治療術后惡心嘔吐方面的作用。錐體外系癥狀更易發(fā)生在老年患者和小兒[28]。

3.2.6 神經(jīng)激肽1(NK-1)受體拮抗劑 此類藥物包括：阿瑞吡坦、casopitant及rolapitant。其作用于大腦內(nèi)的NK-1受體，作用較昂丹司瓊強，且較少需要補救藥物。在預防嘔吐方面，阿瑞吡坦40 mg、80 mg和125 mg均無重大不良反應，阿瑞匹坦口服80 mg可以持續(xù)安全有效地預防PONV[29]。阿瑞吡坦與昂丹司瓊聯(lián)合應用,在術后自控鎮(zhèn)痛中可明顯推遲第1次PONV的發(fā)生時間[30]。

3.2.7 抗組胺藥 組胺受體可分為H1、H2、H3三種類型，其中H1受體與過敏、炎性反應相關，抗組胺藥主要作用于迷走神經(jīng)系統(tǒng)，阻斷前庭器的乙酰膽堿和孤束核的H1受體[4]，從而防治暈動癥和中耳手術后嘔吐。但因可導致困倦和錐體外系統(tǒng)癥狀，已很少應用于PONV的治療。

3.2.8 聯(lián)合用藥 許多研究證明，聯(lián)合應用不同種類藥物的效果優(yōu)于單一用藥[31]。目前，有明顯臨床效果的配對是地塞米松和5-HT拮抗劑、地塞米松和氟哌利多、地塞米松和阿瑞吡坦[32]。另外，咪達唑侖預防PONV效果以往存在爭議，但Meta分析肯定了其作用并推薦聯(lián)合使用[33]。

3.3 非藥物防治 中醫(yī)的穴位刺激，尤其是對腕部內(nèi)關穴的刺激，作為一種物理干預手段已引起廣泛關注。Hegu-Neiguan-Houxi-Zhigou聯(lián)合經(jīng)皮電神經(jīng)刺激被證明在胸腔鏡手術中有良好的預防PONV的效果[34]。內(nèi)關穴位刺激和止吐藥預防PONV無差異，但近年來一系列研究均不能證明穴位刺激有更好的效果。有確鑿證據(jù)支持在內(nèi)關穴位刺激和藥物預防止吐藥物組合策略的運用，可進一步提高預防PONV的效果[35]。

4 小結

綜上所述，PONV的發(fā)生是患者自身因素、手術因素、麻醉因素共同作用的結果，應聯(lián)合應用麻醉技術的優(yōu)化、藥物防治及非藥物防治等措施加以干預，以減輕患者痛苦，節(jié)省醫(yī)療開支。

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Research progress on prevention and treatment of postoperative nausea and vomiting

SONG Yang，LI Yang，ZHENG Wen-hui，DONG You-jing*

( Shengjing Hospital of China Medical University，Shenyang 110004,China)

The postoperative nausea and vomiting is considered as inherent and inevitable perioperative discomforts，increasing not only the pain of patients but also the cost of health care.In recent years,some scholars have studied its mechanism,influencing factors and related drugs，and there are a wide variety of prophylactic options available associated with the anesthetic technique and appropriate anti-emetic treatment.In this article,the research progress on prevention and treatment of postoperative nausea and vomiting is made.

Postoperative nausea and vomiting；Preventive measures；Drug therapy

2016-11-23

中國醫(yī)科大學附屬盛京醫(yī)院，沈陽 110004

遼寧省自然基金項目(2014021023)

10.14053/j.cnki.ppcr.201706029

*通信作者