新藥Ⅰ至Ⅳ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)之要覽

谷恒明，胡良平,2*

(1.軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院生物醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)咨詢中心，北京 100850；2.世界中醫(yī)藥學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)臨床科研統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)委員會(huì)，北京 100029*通信作者：胡良平，E-mail：lphu812@sina.com)

新藥Ⅰ至Ⅳ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)之要覽

谷恒明1，胡良平1,2*

(1.軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院生物醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)咨詢中心，北京 100850；2.世界中醫(yī)藥學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)臨床科研統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)委員會(huì)，北京 100029
*通信作者：胡良平，E-mail：lphu812@sina.com)

本文目的是簡(jiǎn)要介紹新藥臨床試驗(yàn)的特點(diǎn)和新藥Ⅰ至Ⅳ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)之要覽。新藥Ⅰ期臨床試驗(yàn)的受試對(duì)象是健康志愿者，其研究的主要內(nèi)容是新藥的耐受性和藥代動(dòng)力學(xué)；新藥Ⅱ期臨床試驗(yàn)的受試對(duì)象是與藥物有對(duì)應(yīng)適應(yīng)證的患者，其研究的主要內(nèi)容是探索合適的用藥劑量，評(píng)價(jià)藥物的療效和安全性；新藥Ⅲ期臨床試驗(yàn)的受試對(duì)象是與藥物有對(duì)應(yīng)適應(yīng)證的患者，其研究的主要內(nèi)容是在更大的樣本含量前提下，進(jìn)一步評(píng)價(jià)藥物的療效和安全性；新藥Ⅳ期臨床試驗(yàn)的受試對(duì)象是與藥物有對(duì)應(yīng)適應(yīng)證的患者，其研究的主要內(nèi)容是在新藥上市后且在開(kāi)放和大樣本條件下擴(kuò)大受試者人群，進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)前期臨床試驗(yàn)的偏差，探討和發(fā)現(xiàn)藥物的遠(yuǎn)期療效和罕見(jiàn)的不良反應(yīng)，為臨床合理用藥提供依據(jù)。

臨床試驗(yàn)；耐受性；藥代動(dòng)力學(xué)；藥效動(dòng)力學(xué)；不良反應(yīng)；納入標(biāo)準(zhǔn)；排除標(biāo)準(zhǔn)

1 新藥Ⅰ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)之要覽[1-5]

1.1 新藥Ⅰ期臨床試驗(yàn)概述

1.1.1 新藥的臨床前試驗(yàn)

從單質(zhì)和/或化合物或復(fù)方中發(fā)現(xiàn)一種能預(yù)防或治療某種疾病的“新藥”是一個(gè)艱苦又漫長(zhǎng)的過(guò)程。在確認(rèn)某種物質(zhì)可能是“新藥”之后，通常是不能直接進(jìn)行人體試驗(yàn)，而是要在某些動(dòng)物身上反復(fù)試驗(yàn)，這個(gè)過(guò)程被稱為“臨床前研究或試驗(yàn)”。當(dāng)這個(gè)階段的試驗(yàn)結(jié)果表明此“新藥”對(duì)某種特定的疾病確實(shí)具有一定的療效和安全性時(shí)，需要在一些非常嚴(yán)格的條件下，將此“新藥”用于小規(guī)模的人體試驗(yàn)，即新藥Ⅰ期臨床試驗(yàn)。

1.1.2 新藥Ⅰ期臨床試驗(yàn)

新藥Ⅰ期臨床試驗(yàn)是在“臨床前新藥臨床試驗(yàn)基本成功”的前提下，初步確定其臨床藥理學(xué)及人體安全性的試驗(yàn)，其目的是觀察人體對(duì)于新藥的耐受程度、藥代動(dòng)力學(xué)和藥效動(dòng)力學(xué)過(guò)程，為制定新藥的給藥方案提供最基本的依據(jù)。

1.1.3 耐受性試驗(yàn)

耐受性試驗(yàn)是為了獲得藥物對(duì)人體安全性的最基本信息，為后期的人體藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)提供相對(duì)安全的劑量范圍，其研究?jī)?nèi)容包括單次給藥耐受性試驗(yàn)和多次給藥耐受性試驗(yàn)。簡(jiǎn)而言之，所謂耐受性試驗(yàn)，就是試圖摸索出新藥的一個(gè)較寬的劑量范圍，為后續(xù)的新藥Ⅰ期臨床試驗(yàn)中的藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)提供安全的劑量范圍，乃至為新藥Ⅱ期臨床試驗(yàn)提供安全的幾個(gè)劑量點(diǎn)。

1.1.4 藥代動(dòng)力學(xué)

藥代動(dòng)力學(xué)(Pharmacokinetics, PK)主要研究藥物在人體內(nèi)吸收、分布、代謝和排泄的動(dòng)態(tài)過(guò)程及其規(guī)律。

藥物在腸上皮細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)通常被稱為吸收，即腸道吸收。吸收的程度被定義為全身吸收的藥量占給藥劑量的分?jǐn)?shù)或百分比，通常用生物利用度來(lái)衡量藥物被吸收的速度和程度。藥物在人體內(nèi)的吸收程度用血漿藥物濃度與時(shí)間曲線下的面積(AUC)表示，AUC越大表示藥物被吸收得越完全；而藥物吸收的速度是以用藥后所能達(dá)到的最高血藥濃度(Cmax)以及達(dá)到Cmax所需要的時(shí)間(Tmax)來(lái)表示的。

藥物從給藥部位進(jìn)入血循環(huán)后，通過(guò)各種生理屏障向機(jī)體各組織轉(zhuǎn)運(yùn)，這個(gè)過(guò)程被稱為藥物在人體內(nèi)的分布。反映藥物在人體內(nèi)分布特點(diǎn)的指標(biāo)叫做表觀分布容積(Vd，單位為L(zhǎng)/kg)，它是一個(gè)用數(shù)學(xué)方法來(lái)估算在給予一定劑量的藥物后，人體接觸藥物的程度和強(qiáng)度，而不是實(shí)際的分布數(shù)量。

藥物進(jìn)入機(jī)體后，經(jīng)酶轉(zhuǎn)化變成代謝產(chǎn)物，這個(gè)過(guò)程被稱為生物轉(zhuǎn)化或代謝。藥物經(jīng)過(guò)代謝后的結(jié)果不盡相同，有些藥物代謝后的產(chǎn)物失去了原來(lái)的作用活性(即滅活)；有些藥物代謝后的產(chǎn)物比原藥活性更強(qiáng)，甚至產(chǎn)生新的毒性。如何反映藥物在人體內(nèi)的代謝情況呢？需要通過(guò)體內(nèi)代謝的研究與體外代謝的研究等許多復(fù)雜過(guò)程，此處從略。

藥物經(jīng)過(guò)代謝后就進(jìn)入排泄過(guò)程。藥物排泄的主要途徑有腎排泄、膽汁排泄和其他途徑(如汗液、唾液、淚液、乳汁或從肺呼出)排泄，代謝的程度需要通過(guò)代謝物動(dòng)力學(xué)參數(shù)的測(cè)定予以評(píng)價(jià)?？梢苑譃椴豢赡娲x模型的動(dòng)力學(xué)參數(shù)估算法和可逆代謝模型的動(dòng)力學(xué)參數(shù)估算法，具體算法和應(yīng)用因篇幅所限，此處從略。常采用藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)度量一種藥物的藥代動(dòng)力學(xué)情況，即PK參數(shù)，其指給定劑量下研究藥物的原形藥、活性代謝物或?qū)τ丑w的暴露量，常用的PK參數(shù)見(jiàn)下面的“評(píng)價(jià)指標(biāo)”部分。

1.1.5 藥效動(dòng)力學(xué)

藥效動(dòng)力學(xué)(Pharmacodynamics, PD)是定量描述藥物隨其濃度變化產(chǎn)生的藥理效應(yīng)，即藥物濃度-效應(yīng)關(guān)系。常采用藥效動(dòng)力學(xué)參數(shù)度量一種藥物的藥效動(dòng)力學(xué)情況，即PD參數(shù)，其指反映藥物的安全、有效的效應(yīng)測(cè)量參數(shù)。根據(jù)藥物性質(zhì)的不同，其PD參數(shù)可能也不盡相同。例如，中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物的PD參數(shù)主要包括腦電圖信號(hào)、肌電圖等；而心血管系統(tǒng)藥物PD參數(shù)主要包括血壓、心率和心功能等。

1.2 新藥Ⅰ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)

1.2.1 嚴(yán)格遵守醫(yī)學(xué)倫理道德

嚴(yán)格遵守醫(yī)學(xué)倫理道德包括以下幾個(gè)方面：①向倫理委員會(huì)提出申請(qǐng)；②待倫理委員會(huì)審批并下發(fā)正式文件；③獲得健康志愿者的書(shū)面知情同意；④準(zhǔn)備好開(kāi)展新藥Ⅰ期臨床試驗(yàn)的一切條件(包括病房)；⑤做好在新藥Ⅰ期臨床試驗(yàn)中可能出現(xiàn)的一切突發(fā)事件的應(yīng)急處置準(zhǔn)備工作。

1.2.2 正確把握三要素

1.2.2.1 受試對(duì)象

(1)種類(lèi)的確定。通常，新藥Ⅰ期臨床試驗(yàn)的受試對(duì)象為18～45歲健康成年男女志愿者，而不是某病患者。特殊情況下，需選擇特定人群中的志愿者。例如：新藥為抗腫瘤的化療藥物，則可選擇相應(yīng)的癌癥患者作為受試對(duì)象；新藥為治療婦科疾病的，則只選擇女性志愿者；新藥為治療前列腺疾病的，則只選擇男性志愿者。

(2)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂。一般來(lái)說(shuō)，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)包括五個(gè)方面，即受試對(duì)象的納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、中止標(biāo)準(zhǔn)、終止標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)。前兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)是絕對(duì)不可少的，其他三個(gè)標(biāo)準(zhǔn)也一并呈現(xiàn)出來(lái)為宜。對(duì)于新藥Ⅰ期臨床試驗(yàn)的受試對(duì)象而言，關(guān)鍵應(yīng)明確定義“健康者”。至少需要經(jīng)過(guò)體格檢查，保證無(wú)嚴(yán)重的心、肝、腎、血功能異常；無(wú)精神神經(jīng)異常和藥物過(guò)敏史；無(wú)任何臟器慢性疾病；不經(jīng)常用藥、嗜酒和吸煙；試驗(yàn)前3個(gè)月內(nèi)未參加過(guò)任何臨床試驗(yàn)；男女各半。

(3)樣本含量的確定。沒(méi)有嚴(yán)格的方法確定新藥Ⅰ期臨床試驗(yàn)所需要的樣本含量。通常情況下，若有多個(gè)劑量組，每個(gè)劑量組的樣本含量大約為5～6人；最高劑量組可為8～12人。

1.2.2.2 影響因素

(1)試驗(yàn)因素，包括藥物劑量(或濃度)和觀測(cè)時(shí)間。藥物劑量(或濃度)的確定是耐受性試驗(yàn)中的一大難點(diǎn)，需要分別在“單次給藥”與“多次給藥”的前提條件下，確立最大推薦起始劑量、最大劑量和劑量遞增方案。具體確定方法取決于新藥的性質(zhì)和臨床前動(dòng)物試驗(yàn)的結(jié)果，此處從略。觀測(cè)時(shí)間點(diǎn)的個(gè)數(shù)、起始時(shí)間點(diǎn)和終止時(shí)間點(diǎn)的確定也是比較困難的，同樣取決于新藥的性質(zhì)和臨床前動(dòng)物試驗(yàn)的結(jié)果，此處從略。

(2)重要的非試驗(yàn)因素。由于新藥Ⅰ期臨床試驗(yàn)所要求的受試對(duì)象具有較好的“同質(zhì)性(年齡范圍較窄、全為健康志愿者、男女各半、體質(zhì)量指數(shù)一般在19～24范圍內(nèi)、接受試驗(yàn)的時(shí)程較短、一般都入住在Ⅰ期臨床試驗(yàn)病房等)”，故在對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行計(jì)算時(shí)，一般不考慮其他非試驗(yàn)因素對(duì)結(jié)果的影響，而只利用藥物濃度與觀測(cè)時(shí)間兩個(gè)試驗(yàn)因素(或變量)的取值，去計(jì)算AUC、Cmax和Tmax等藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的數(shù)值。

1.2.2.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

(1)耐受性或安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)。耐受性或安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)一般包括：生命體征、心電圖、血尿糞常規(guī)、肝腎功能、出(凝)血試驗(yàn)、血糖和血脂、各種酶檢查及出現(xiàn)的不良事件，還可根據(jù)需要進(jìn)行B超、胸片和腦電圖等特殊檢查。

(2)單次給藥藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)。高、中、低三個(gè)劑量血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)，獲得的各劑量組中各項(xiàng)藥代動(dòng)力學(xué)常用的PK參數(shù)主要包括：濃度-時(shí)間曲線下面積(AUC)，可分為AUC(0-t)(0-t小時(shí)藥時(shí)曲線下面積)和AUC(0-∞)(0-∞小時(shí)藥時(shí)曲線下面積)；λ或Kel(消除速率常數(shù))；t1/2(末端相半衰期)；Vd(分布容積)；CL(血漿總清除率)；MRT(平均滯留時(shí)間)；用藥后所能達(dá)到的最高、最低和平均血藥濃度(Cmax和Cmin和Cave)以及達(dá)到Cmax所需要的時(shí)間(Tmax)。 根據(jù)高、中、低三個(gè)劑量尿藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)，獲得的各組各時(shí)間段上的尿藥濃度、排出量、排出率和累計(jì)尿排出率、CLrenal(腎清除率)等。還需要按“血藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)”與“尿藥濃度-時(shí)間數(shù)據(jù)”分別考察相同的PK參數(shù)在高、中、低三個(gè)劑量組范圍內(nèi)是否呈線性變化規(guī)律。

(3)多次給藥藥代動(dòng)力學(xué)評(píng)價(jià)指標(biāo)。在獲取與單次給藥相同的PK參數(shù)的同時(shí)，多次給藥的PK參數(shù)還需要增加如下幾個(gè)新的參數(shù)，即多次給藥后穩(wěn)態(tài)谷濃度(Css-min)、穩(wěn)態(tài)峰濃度(Css-max)、平均穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Css-av)、穩(wěn)態(tài)血藥濃度-時(shí)間曲線下面積(AUCss)、波動(dòng)系數(shù)(DF)、蓄積系數(shù)(AI)、維持劑量(DM)等。

1.2.3 嚴(yán)格遵守四原則

1.2.3.1 對(duì)照原則

在新藥Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，多數(shù)場(chǎng)合下采用自身對(duì)照，例如，文獻(xiàn)[3]呈現(xiàn)：9名男性健康受試者單次口服3種不同劑量依立雄安(注意：每次只服用一種劑量的該藥物)的主要藥代參數(shù)，這樣的安排被稱為具有一個(gè)重復(fù)測(cè)量因素的單因素設(shè)計(jì)[14]；若研究者采用單個(gè)體型3×3交叉設(shè)計(jì)[14]來(lái)安排此試驗(yàn)，在本質(zhì)上仍屬于自身對(duì)照；當(dāng)然，也可采用平行對(duì)照，在前例中，將全部受試對(duì)象隨機(jī)均分為三組，分別給予低、中、高三種劑量，這叫做單因素三水平設(shè)計(jì)。此時(shí)，在本質(zhì)上也可以相互對(duì)照；若在前例基礎(chǔ)上，再設(shè)一個(gè)安慰劑組，此時(shí)，就有一個(gè)安慰劑對(duì)照；同時(shí)，三個(gè)劑量組間就形成平行或相互對(duì)照。

1.2.3.2 隨機(jī)原則

若各組受試對(duì)象彼此不同，必須將全部受試對(duì)象隨機(jī)分配進(jìn)入各組中去，應(yīng)盡可能保持各組樣本含量相等；若采用的是具有一個(gè)重復(fù)測(cè)量因素的單因素設(shè)計(jì)，則受試對(duì)象接受試驗(yàn)的順序應(yīng)當(dāng)被隨機(jī)化；若采用的是單個(gè)體型3×3交叉設(shè)計(jì)，則三種劑量在每個(gè)個(gè)體的實(shí)施順序上被隨機(jī)化了。

1.2.3.3 重復(fù)原則

在新藥Ⅰ期臨床試驗(yàn)中，如何估計(jì)所需的合適的樣本含量？查閱藥代動(dòng)力學(xué)方面的專著[3-4]，大體上是根據(jù)以往經(jīng)驗(yàn)來(lái)確定樣本含量的。一般來(lái)說(shuō)，在一個(gè)特定的劑量組內(nèi)，樣本含量約為8～12例。

1.2.3.4 均衡原則

在前面陳述“1.2.2.2影響因素中”的“重要的非試驗(yàn)因素”時(shí)，已明確聲明在新藥Ⅰ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中，嚴(yán)格地控制了重要的非試驗(yàn)因素，各劑量組間的受試對(duì)象具有較好的均衡性。特別是在“具有一個(gè)重復(fù)測(cè)量因素的單因素設(shè)計(jì)”和“單個(gè)體型交叉設(shè)計(jì)”中，各劑量組內(nèi)的受試對(duì)象實(shí)際上是由相同的一批受試者組成。此時(shí)，均衡性是最好的，但“攜帶效應(yīng)”是不可避免的。

1.2.4 選定合適的設(shè)計(jì)類(lèi)型

在前面的內(nèi)容中，已經(jīng)多次間接地提及新藥Ⅰ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中的“設(shè)計(jì)類(lèi)型”。根據(jù)是否有“攜帶效應(yīng)”可將設(shè)計(jì)類(lèi)型分為兩大類(lèi)：第一類(lèi)：有攜帶效應(yīng)的設(shè)計(jì)類(lèi)型，如單個(gè)體型交叉設(shè)計(jì)、單個(gè)體型拉丁方設(shè)計(jì)和具有一個(gè)重復(fù)測(cè)量因素的單因素設(shè)計(jì)。第二類(lèi)：無(wú)攜帶效應(yīng)的設(shè)計(jì)類(lèi)型，如多個(gè)體型交叉設(shè)計(jì)、多個(gè)體型拉丁方設(shè)計(jì)、單因素多水平設(shè)計(jì)和多因素析因設(shè)計(jì)。

從有關(guān)專著和文獻(xiàn)資料來(lái)看，從事新藥Ⅰ期臨床試驗(yàn)的實(shí)際工作者更傾向于選用“有攜帶效應(yīng)的設(shè)計(jì)類(lèi)型”。其原因可能有以下兩點(diǎn)：其一，他們認(rèn)為每?jī)纱蜗噜徲盟幹g有足夠長(zhǎng)的“洗脫期”，攜帶效應(yīng)微乎其微，對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的估計(jì)值影響可以被忽視；其二，所需要的總樣本含量很少(例如，可在n例健康受試者身上施加K種不同的劑量，每個(gè)觀測(cè)指標(biāo)的數(shù)值有K×n個(gè)，但不同的受試者例數(shù)仍為n個(gè))。

嚴(yán)格地說(shuō)，僅當(dāng)“攜帶效應(yīng)微乎其微”的假定成立的前提條件下，選擇“有攜帶效應(yīng)的設(shè)計(jì)類(lèi)型”，其新藥Ⅰ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果才是可信的。否則，應(yīng)該毫不猶豫地選擇“無(wú)攜帶效應(yīng)的設(shè)計(jì)類(lèi)型”。

2 新藥Ⅱ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)之要覽[1-2]

2.1 新藥Ⅱ期臨床試驗(yàn)概述

2.1.1 何為新藥Ⅱ期臨床試驗(yàn)

新藥Ⅱ期臨床試驗(yàn)屬于有效性初步評(píng)價(jià)的臨床試驗(yàn)。其目的是初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)證患者的有效性和安全性，也包括為III期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計(jì)可以根據(jù)具體的研究目的，可采用多種形式，包括多中心隨機(jī)雙盲陽(yáng)性藥對(duì)照臨床試驗(yàn)。

2.1.2 何為新藥Ⅱa期與Ⅱb期臨床試驗(yàn)

若基于新藥Ⅰ期臨床試驗(yàn)尚不能很肯定地知道究竟采用什么劑量進(jìn)行新藥Ⅱ期臨床試驗(yàn)時(shí)，需要選用若干個(gè)劑量(一般依據(jù)新藥Ⅰ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果，在其確定的較合適的劑量上、下各設(shè)一個(gè)劑量點(diǎn)，即低、中、高三個(gè)劑量)開(kāi)展新藥Ⅱ期臨床試驗(yàn)。這種用于探索藥物劑量的新藥Ⅱ期臨床試驗(yàn)被稱為新藥Ⅱa期臨床試驗(yàn)。

若基于新藥Ⅰ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果，已經(jīng)很有把握地知道此新藥較合適的使用劑量，增大樣本含量后進(jìn)行臨床試驗(yàn)是為了評(píng)估藥物的有效性和安全性，此時(shí)的臨床試驗(yàn)被稱為新藥Ⅱb期臨床試驗(yàn)。

一般情況下，若不特別說(shuō)明，新藥Ⅱ期臨床試驗(yàn)指的就是新藥Ⅱb期臨床試驗(yàn)。

2.2 新藥Ⅱ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)[6-13]

2.2.1 新藥Ⅱ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)概述

與新藥Ⅰ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)基本相同，也需要著重解決與“三要素”“四原則”和“設(shè)計(jì)類(lèi)型”有關(guān)的問(wèn)題，其中，有些細(xì)節(jié)是有別于新藥Ⅰ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的。另外，還需要解決其他問(wèn)題，例如樣本含量和比較類(lèi)型的確定等。下面就有別于新藥Ⅰ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)方面作一簡(jiǎn)要陳述。

2.2.2 嚴(yán)格遵守醫(yī)學(xué)倫理道德

在新藥Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，一個(gè)首要的問(wèn)題是嚴(yán)格遵守臨床試驗(yàn)的醫(yī)學(xué)倫理道德。體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：其一，研究者應(yīng)首先向擬開(kāi)展臨床試驗(yàn)研究所在單位有資質(zhì)的倫理委員會(huì)提出申請(qǐng)，得到正式批準(zhǔn)后，方可開(kāi)展臨床試驗(yàn)研究。其二，必須讓受試對(duì)象清楚地知道他們將參與一個(gè)什么樣的臨床試驗(yàn)，在這個(gè)試驗(yàn)中他們將獲得哪些利益、將會(huì)面臨哪些風(fēng)險(xiǎn)；一旦出現(xiàn)了風(fēng)險(xiǎn)，他們將獲得什么樣的補(bǔ)償。其三，不僅受試對(duì)象要在知情同意書(shū)上簽字，而且，開(kāi)展臨床試驗(yàn)的負(fù)責(zé)人也應(yīng)該在知情同意書(shū)上簽字。

2.2.3 正確把握三要素

2.2.3.1 受試對(duì)象

(1)種類(lèi)的確定，應(yīng)選擇與此新藥有適應(yīng)證的某病患者為受試對(duì)象，而不是健康志愿者。

(2)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂，一般來(lái)說(shuō)，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)包括五個(gè)方面，即受試對(duì)象的納入標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)、中止標(biāo)準(zhǔn)、終止標(biāo)準(zhǔn)和剔除標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)結(jié)合所研究的疾病特點(diǎn)，從系統(tǒng)全面且具有可操作性的角度考量，仔細(xì)制訂出稱職的前述提及的五個(gè)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

值得注意的是：在新藥Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，為了使新藥能夠適應(yīng)臨床應(yīng)用，對(duì)受試對(duì)象限制的條件也就應(yīng)該放寬一些，如年齡通常為18～60歲；相對(duì)于新藥Ⅰ期臨床試驗(yàn)中的受試對(duì)象，在其他很多方面的條件也都寬松多了。

(3)樣本含量的確定。確定新藥Ⅱ期臨床試驗(yàn)所需要的樣本含量的依據(jù)有兩個(gè)方面：其一，我國(guó)有關(guān)的政策法規(guī)和指導(dǎo)原則；其二，根據(jù)擬采用的設(shè)計(jì)類(lèi)型、比較類(lèi)型和主要評(píng)價(jià)指標(biāo)的情況，并依據(jù)相應(yīng)的計(jì)算公式或統(tǒng)計(jì)軟件計(jì)算出來(lái)。

具體操作時(shí)可以這樣做：在計(jì)算的樣本含量n1和國(guó)家規(guī)定的參考數(shù)量n2之間，取其較大者。另外，還應(yīng)將預(yù)期的脫落率考慮在內(nèi)。假定m=max(n1,n2)，且脫落率為20%，則最終的樣本含量為：n=m/(1-0.2)=m/0.8。

2.2.3.2 影響因素

(1)試驗(yàn)因素。一般來(lái)說(shuō)，新藥Ⅱ期臨床試驗(yàn)中只考慮一個(gè)試驗(yàn)因素，即藥物種類(lèi)，其兩個(gè)水平分別為新藥與對(duì)照藥。但若在新藥Ⅱa期臨床試驗(yàn)中，設(shè)置新藥的低、中、高三個(gè)劑量組，再設(shè)置一個(gè)安慰劑對(duì)照組，就屬于一個(gè)試驗(yàn)因素，即新藥劑量，其四個(gè)水平分別為零、低、中、高劑量。

(2)重要的非試驗(yàn)因素。由于前已述及的原因(在新藥Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，較大地放寬了受試對(duì)象的條件)，所以就引入了很多重要的非試驗(yàn)因素。例如多個(gè)臨床試驗(yàn)中心、受試對(duì)象來(lái)自不同地區(qū)、患者所患疾病的嚴(yán)重程度和患病時(shí)間長(zhǎng)短等。

2.2.3.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

第一，評(píng)價(jià)指標(biāo)的確定。評(píng)價(jià)指標(biāo)可分為“診斷性評(píng)價(jià)指標(biāo)”“療效性評(píng)價(jià)指標(biāo)”和“安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)”三大類(lèi)；每一大類(lèi)評(píng)價(jià)指標(biāo)又可分為“主要指標(biāo)”與“次要指標(biāo)”。

第二，評(píng)價(jià)指標(biāo)的觀測(cè)。如何觀測(cè)每個(gè)評(píng)價(jià)指標(biāo)，何時(shí)觀測(cè)評(píng)價(jià)指標(biāo)的取值，不同評(píng)價(jià)指標(biāo)分別應(yīng)該觀測(cè)多少次，如何確定觀測(cè)指標(biāo)的時(shí)間間隔等問(wèn)題，必須結(jié)合基本常識(shí)和專業(yè)知識(shí)，慎重考慮、妥善安排。

第三，評(píng)價(jià)指標(biāo)觀測(cè)的質(zhì)量。評(píng)價(jià)指標(biāo)觀測(cè)的質(zhì)量體現(xiàn)在以下幾個(gè)方面：觀測(cè)時(shí)間點(diǎn)選擇合適，測(cè)定方法穩(wěn)定、準(zhǔn)確，測(cè)定者責(zé)任心強(qiáng)、技術(shù)嫻熟，試驗(yàn)數(shù)據(jù)記錄實(shí)時(shí)、精準(zhǔn)。

2.2.4 嚴(yán)格遵守四原則

2.2.4.1 對(duì)照原則

在新藥Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，若已知新藥的療效比安慰劑好，則需要以某陽(yáng)性藥為對(duì)照藥。這里所說(shuō)的陽(yáng)性藥指在性能和功能上與新藥最為接近，且到目前為止是國(guó)內(nèi)外已用于臨床的現(xiàn)有藥物中療效最好的藥物；若尚不知新藥的療效是否比安慰劑好，必須先開(kāi)展新藥Ⅱa期臨床試驗(yàn)，設(shè)置一個(gè)安慰劑對(duì)照組，同時(shí)，還設(shè)置幾個(gè)不同劑量的新藥組，后者之間形成相互對(duì)照。待新藥Ⅱa期臨床試驗(yàn)結(jié)束并能確定一個(gè)合適的劑量后，再開(kāi)展新藥Ⅱb期臨床試驗(yàn),此時(shí)，就應(yīng)當(dāng)設(shè)置陽(yáng)性藥為對(duì)照藥。

2.2.4.2 隨機(jī)原則

在新藥Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，一般都要求采用隨機(jī)化方法將全部受試對(duì)象均分到各組中去。隨機(jī)化的方法很多，如中央隨機(jī)化法、區(qū)組隨機(jī)化法和分層隨機(jī)化法等。

2.2.4.3 重復(fù)原則

重復(fù)原則的具體遵守情況體現(xiàn)在有根據(jù)地估計(jì)樣本含量上，參見(jiàn)前面的“2.2.3 正確把握三要素”中的“樣本含量的確定”，此處從略。

2.2.4.4 均衡原則

在新藥Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，嚴(yán)格遵守均衡原則的關(guān)鍵是要把握好以下兩個(gè)環(huán)節(jié)的質(zhì)量：受試對(duì)象質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂，找準(zhǔn)找全并有效控制重要的非試驗(yàn)因素。

2.2.5 選定合適的設(shè)計(jì)類(lèi)型

在新藥Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，可以采用的設(shè)計(jì)類(lèi)型比較多,但最常用的設(shè)計(jì)類(lèi)型為單因素兩水平或多水平設(shè)計(jì)，實(shí)際上采用的是“攜帶式多因素設(shè)計(jì)[13]”，即以“單因素設(shè)計(jì)”為“骨架”，同時(shí)記錄眾多的“協(xié)變量”的取值。真正體現(xiàn)這種設(shè)計(jì)類(lèi)型的價(jià)值是在數(shù)據(jù)分析階段，根據(jù)不同的分析目的，采用相應(yīng)的多因素統(tǒng)計(jì)分析方法來(lái)分析數(shù)據(jù)。

2.2.6 選定合適的比較類(lèi)型

通常情況下，若希望對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行差異性分析，是將對(duì)比組的統(tǒng)計(jì)量之差與0相比較，此乃“一般差異性檢驗(yàn)”；而在新藥Ⅱ期和新藥Ⅲ期臨床試驗(yàn)中，根據(jù)具體情況和專業(yè)知識(shí)，還可選擇另外三種假設(shè)檢驗(yàn)，即“非劣效性檢驗(yàn)”“優(yōu)效性檢驗(yàn)”和“等效性檢驗(yàn)”。在這三種特殊的檢驗(yàn)中，是將對(duì)比組的統(tǒng)計(jì)量之差與非0數(shù)值(被稱為界值)相比較。前述的所有四種假設(shè)檢驗(yàn)被統(tǒng)稱為“比較類(lèi)型”。

2.2.7 制訂并嚴(yán)格遵守標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程

大多數(shù)新藥Ⅱ期臨床試驗(yàn)都叫做“多中心、隨機(jī)、雙盲、XXX對(duì)照的Ⅱ期臨床試驗(yàn)”，其中，“多中心”就意味著此項(xiàng)臨床試驗(yàn)將涉及“多個(gè)臨床試驗(yàn)單位和很多臨床試驗(yàn)研究者”。顯然，“多中心”臨床試驗(yàn)就對(duì)臨床試驗(yàn)的質(zhì)量提出了嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。解決此難題的一個(gè)重要舉措就是“制訂并嚴(yán)格遵守標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程”。

2.2.8 制訂并嚴(yán)格遵守質(zhì)量控制策略

在實(shí)施新藥Ⅱ期臨床試驗(yàn)的全過(guò)程中，有許多難以控制的影響因素(如來(lái)自環(huán)境和條件的變化、研究者和受試者心理變化等)會(huì)隨機(jī)地出現(xiàn)，若不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)并妥善處置，必然會(huì)影響臨床試驗(yàn)結(jié)果的正確性。故必須制訂并嚴(yán)格遵守質(zhì)量控制策略，以便能在臨床試驗(yàn)剛剛出現(xiàn)偏差時(shí)，就能實(shí)時(shí)精準(zhǔn)地發(fā)現(xiàn)，并能以最合理的方式進(jìn)行處置，使偏差降到最低限度。在分配受試對(duì)象時(shí)，恰當(dāng)?shù)夭扇‰p盲或三盲的做法；啟用中心實(shí)驗(yàn)室測(cè)定主要的定量評(píng)價(jià)指標(biāo)的數(shù)值，這些都是臨床試驗(yàn)中質(zhì)量控制策略的重要內(nèi)容。

3 新藥Ⅲ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)之要覽

3.1 新藥Ⅲ期臨床試驗(yàn)概述

新藥Ⅲ期臨床試驗(yàn)是評(píng)價(jià)藥物有效性的確證性試驗(yàn)。其目的是基于新藥Ⅱ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果，進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)證的有效性和安全性，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系，最終為藥物注冊(cè)申請(qǐng)的審查提供充分的依據(jù)。

3.2 新藥Ⅲ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)

新藥Ⅲ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)與“新藥Ⅱ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)要點(diǎn)”基本相同，此處不再贅述。所不同的是：樣本含量需要增大。一般來(lái)說(shuō)，若新藥Ⅱ期臨床試驗(yàn)中的樣本含量平均為240例，那么新藥Ⅲ期臨床試驗(yàn)的樣本含量大約是480例。

另外，基于新藥Ⅱ期臨床試驗(yàn)的結(jié)果和取得的經(jīng)驗(yàn)，還應(yīng)適當(dāng)調(diào)整受試對(duì)象的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(特別是納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn))；記錄更為貼切的非試驗(yàn)因素的取值；適當(dāng)擴(kuò)大特殊受試人群和選擇更合適的評(píng)價(jià)指標(biāo)。從而驗(yàn)證藥物的有效性和安全性，并為藥品標(biāo)識(shí)、藥品說(shuō)明書(shū)和醫(yī)生處方提供初步證據(jù)。

4 新藥Ⅳ期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)之要覽

4.1 新藥Ⅳ期臨床試驗(yàn)概述

新藥Ⅳ期臨床試驗(yàn)屬于新藥上市后再評(píng)價(jià)的一種形式，它本身并非是一個(gè)真正意義上的“臨床試驗(yàn)”，而屬于“臨床觀察、總結(jié)、分析與評(píng)價(jià)”。其目的是考察在非嚴(yán)格監(jiān)督的廣泛使用(樣本含量在2 000例及以上)條件下藥物的療效和不良反應(yīng)，評(píng)價(jià)此藥物在普通或特殊人群中使用的利益和風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，以及改進(jìn)用藥劑量等多項(xiàng)內(nèi)容。

由新藥Ⅱ期和Ⅲ期臨床試驗(yàn)的受試對(duì)象質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)(特別是納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn))可知，對(duì)受試對(duì)象的要求條件是比較嚴(yán)格的，就年齡范圍來(lái)看，一般不包括幼兒和兒童，也未包括70歲以上的老人；就人群來(lái)看，一般不包括孕婦和其他特殊人群。但在藥物上市后，其藥物使用說(shuō)明書(shū)上規(guī)定的人群常常會(huì)比新藥Ⅱ和Ⅲ期臨床試驗(yàn)中規(guī)定的人群要寬泛一些。這說(shuō)明新藥Ⅳ期臨床試驗(yàn)/觀察試圖通過(guò)擴(kuò)大受試人群，對(duì)前期臨床試驗(yàn)中未研究過(guò)的人群(如兒童和老年人)開(kāi)展研究/觀察，從而對(duì)上市前臨床試驗(yàn)所得結(jié)果和結(jié)論的偏差進(jìn)行校正，尤其是探討和發(fā)現(xiàn)此藥物的遠(yuǎn)期療效和罕見(jiàn)不良反應(yīng)，彌補(bǔ)先前臨床試驗(yàn)缺乏的資料和信息，為臨床合理用藥提供依據(jù)。

4.2 新藥Ⅳ期臨床試驗(yàn)/觀察設(shè)計(jì)要點(diǎn)

4.2.1 手段為臨床觀察

新藥上市后，一般來(lái)說(shuō)，由臨床醫(yī)生判斷患者是否使用此藥物；但也不能排除患者及其家屬的心理需求和所掌握的知識(shí)和信息對(duì)其影響。因此，新藥Ⅳ期臨床試驗(yàn)/觀察的手段是臨床觀察，而不是臨床試驗(yàn)。也就是說(shuō)，研究者無(wú)法采取“隨機(jī)、對(duì)照、雙盲”等技術(shù)手段來(lái)實(shí)施真正意義上的臨床試驗(yàn)，只能被動(dòng)地觀察服用此藥物的患者所產(chǎn)生的效應(yīng)。

4.2.2 觀察和記錄的內(nèi)容

在臨床上，患者是否服用擬考察的新藥取決于非常多的因素。在服用此藥的患者中，還需要考慮的影響因素也是不計(jì)其數(shù)的。其中，最主要的有服用此藥的劑量和持續(xù)時(shí)間、合并用藥的情況及持續(xù)時(shí)間、患者同時(shí)患病的種類(lèi)和嚴(yán)重程度以及持續(xù)時(shí)間、患者的生活習(xí)慣和方式、患者的身體和心理基本素質(zhì)以及睡眠質(zhì)量等。當(dāng)然，還有很多反映患者人口學(xué)特征的變量、標(biāo)志人體健康狀況的各項(xiàng)身體檢查指標(biāo)等，還有一些與遺傳有關(guān)的因素。

4.2.3 攜帶式多因素設(shè)計(jì)類(lèi)型

綜上所述，在進(jìn)行新藥Ⅳ期臨床試驗(yàn)/觀察過(guò)程中，不可避免地會(huì)涉及到多個(gè)影響因素，應(yīng)盡可能做到“找準(zhǔn)找全”，并將它們?cè)诟骰颊呱砩系娜≈禍?zhǔn)確地記錄下來(lái)，這就是所謂的“攜帶式多因素設(shè)計(jì)類(lèi)型”。其目的在于：通過(guò)對(duì)大樣本和多因素的觀察和研究，再通過(guò)科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)慕y(tǒng)計(jì)分析，剝離出其他因素的影響后，呈現(xiàn)出此新藥的“真實(shí)療效”和“凈不良反應(yīng)”。

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(本文編輯：吳俊林)

Overview for phase Ⅰ to Ⅳ clinical trials design of a new drug

GuHengming1,HuLiangping1,2*

(1.ConsultingCenterofBiomedicalStatistics,AcademyofMilitaryMedicalSciences,Beijing100850,China；2.SpecialtyCommitteeofClinicalScientificResearchStatisticsofWorldFederationofChineseMedicineSocieties,Beijing100029,China*Correspondingauthor:HuLiangping,E-mail:lphu812@sina.com)

This article aimed to briefly introduce the characteristics and overview for the design of the phaseⅠ to Ⅳ clinical trials of a new drug. The subjects in the phaseⅠclinical trial of a new drug are healthy volunteers and the main contents of the research are the tolerance and pharmacokinetics of a new drug. The subjects in the phase Ⅱ clinical trial of a new drug are the patients with the corresponding indications for the drug. The main contents of the research is to explore the appropriate dose, evaluate the efficacy and safety of a new drug. The subjects in the phase Ⅲ and Ⅳ clinical trials of a new drug are also the patients with the corresponding indications for the drug. The main contents of the phase Ⅲ and Ⅳ clinical trials are to further evaluate the efficacy and safety of a new drug, meanwhile to discover the deviation of the pre-clinical trials which helps to explore and find the long-term efficacy of drugs as well as rare adverse reactions, respectively. Additionally, the phase Ⅳ clinical trial provided the basis for the rational use of a new drug by enlarging the range of the subjects after the new drug applied in the market in an open form.

Clinical trial; Tolerance; Pharmacokinetics; Pharmacodynamics; Adverse reactions; Inclusion criteria; Exclusion criteria

國(guó)家高技術(shù)研究發(fā)展計(jì)劃課題資助(2015AA020102)

R195.1

A

10.11886/j.issn.1007-3256.2017.04.004

2017-08-13)