阿爾茨海默病及其藥物治療進(jìn)展

楊濟(jì)宇 萬(wàn)莉紅

(1.四川大學(xué)華西臨床醫(yī)學(xué)院2014級(jí)臨床醫(yī)學(xué)五年制；2.四川大學(xué)華西基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與法醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室，四川 成都 610041)

阿爾茨海默病及其藥物治療進(jìn)展

楊濟(jì)宇1萬(wàn)莉紅2△

(1.四川大學(xué)華西臨床醫(yī)學(xué)院2014級(jí)臨床醫(yī)學(xué)五年制；2.四川大學(xué)華西基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與法醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)教研室，四川 成都 610041)

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)是一種較為嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變，其機(jī)制尚未明了，尚無(wú)有效根治藥物，目前已成為一種社會(huì)廣為關(guān)注的慢性疾病。本文從預(yù)防治療、癥狀性治療、疾病調(diào)節(jié)治療和中醫(yī)藥治療四個(gè)方面來(lái)闡述AD的藥物治療情況。

阿爾茨海默病；藥物治療

1 疾病概況

阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease，AD)是一種常見(jiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，為老年人群癡呆的最主要原因[1]。其發(fā)病率與年齡高度相關(guān)，多發(fā)生于老年前期或老年期，60歲左右人群的發(fā)病率為1%，之后約每5-6年翻一番，男女比例約為1：2[2,5]。隨著人口老齡化程度的加劇，AD已成為威脅人類健康的第四殺手，僅次于心血管病、腫瘤和腦卒中，給社會(huì)和家庭帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)，成為社會(huì)廣泛關(guān)注的問(wèn)題[3]。

2 臨床特征

AD患者早期表現(xiàn)為隱匿性的認(rèn)知功能減退，進(jìn)而發(fā)展為進(jìn)行性精神狀態(tài)衰變，包括記憶力、智力、定向、判斷力、語(yǔ)言能力、情感障礙和行為異常，晚期患者可陷入木僵狀態(tài)，一般在發(fā)病后5-10年因褥瘡、肺炎等繼發(fā)性感染和全身衰竭而死亡[3,4,5]。

3 病理改變

AD的病理改變主要為：大腦皮質(zhì)不同程度萎縮，腦溝增寬，腦室擴(kuò)張，呈現(xiàn)彌散性和對(duì)稱性[6]。光鏡下：老年斑：為胞外圓球形結(jié)構(gòu)，其核心主要是β-淀粉樣肽(β-amyloid peptide，Aβ)的沉積；神經(jīng)元纖維纏結(jié)：為胞內(nèi)病變，成對(duì)雙螺旋細(xì)絲形成聚集的異常磷酸化的tau蛋白與其發(fā)生有密切關(guān)系；顆粒空泡：表現(xiàn)為神經(jīng)胞質(zhì)中出現(xiàn)含噬銀顆粒的小空泡；Hirano小體：為神經(jīng)元靠近樹(shù)突端形似棒狀的嗜酸性的成分多為肌動(dòng)蛋白的包涵體，[5,6,7,8]。

4 發(fā)病機(jī)制

AD病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，普遍認(rèn)為是一個(gè)多因素致病的復(fù)雜病理過(guò)程[9]。目前被較為廣泛接受的發(fā)病機(jī)制學(xué)說(shuō)主要有：Aβ淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說(shuō)、神經(jīng)血管功能衰退學(xué)說(shuō)、Tau蛋白過(guò)度磷酸化學(xué)說(shuō)、膽堿能學(xué)說(shuō)、神經(jīng)細(xì)胞凋亡學(xué)說(shuō)、基因突變學(xué)說(shuō)、免疫異常學(xué)說(shuō)、氧化應(yīng)激學(xué)說(shuō)、炎性反應(yīng)學(xué)說(shuō)等[10]。

5 藥物治療

目前，藥物治療是AD的主要治療方法，分為預(yù)防治療、癥狀性治療和疾病調(diào)節(jié)治療三大類，中醫(yī)藥治療較為特殊，可單獨(dú)分為第四類?，F(xiàn)將目前主要的藥物治療方式分類于下。

5.1 預(yù)防性治療

5.1.1 抗氧化藥物

過(guò)度氧化反應(yīng)是AD發(fā)病機(jī)制中的一重要因素[12]。研究發(fā)現(xiàn)氧自由基可促進(jìn)Aβ在神經(jīng)元內(nèi)聚集，而其主要來(lái)源為機(jī)體的氧化損傷，因此，可通過(guò)抑制機(jī)體氧化反應(yīng)以減少自由基的生成，從而保護(hù)神經(jīng)元、延緩AD病程進(jìn)展[11]。此類藥物主要有司來(lái)吉蘭(Selegiline)、維生素E(Vitamin E)和褪黑素(Melatonin)等[13]。

5.1.2 抗炎癥藥物

大量研究已經(jīng)證明，炎癥反應(yīng)參與AD的病理變化，至少部分AD表現(xiàn)型與大腦的慢性炎癥有關(guān)[10,14]。非甾體類抗炎藥(Non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs)對(duì)抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的激活具有顯著的作用，研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期服用NSAIDs的老年人AD發(fā)生率明顯降低[15]。常用的此類藥物有阿司匹林(Aspirin)、布洛芬(Ibuprofen)、羅非昔布(Rofecoxib)、吲哚美辛(Indomethacin)等。

5.1.3 改善循環(huán)系統(tǒng)的藥物

循環(huán)系統(tǒng)的改善對(duì)AD的防治意義重大，目前已證實(shí)某些抗高血壓藥物、降膽固醇藥物和胰島素增敏藥可顯著降低AD發(fā)生的危險(xiǎn)性，預(yù)防或延緩AD的發(fā)生[13,17,18]。

5.1.3.1 抗高血壓藥物

常見(jiàn)的該類藥物有：利尿劑，如氫氯噻嗪(Hydrochlorothiazide)、呋塞米(Furosemide)等；血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，如卡托普利(Captopril)、依那普利(Enalapril)等；血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，如纈沙坦(Valsartan)、坎地沙坦(Candesartan)等。

5.1.3.2 降膽固醇藥物

在治療高膽固醇血癥的藥物中他汀類為一線藥物，常見(jiàn)的有洛伐他汀(Lovastatin)、辛伐他汀(Simvastatin)、普伐他汀(Pravastatin)等。

5.1.3.3 胰島素增敏藥

此類藥物有曲格列酮(Troglitazone)、羅格列酮(Rosiglitazone)、吡格列酮(Pioglitazone)等。

5.2 癥狀性治療

5.2.1 針對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)的藥物

5.2.1.1 膽堿能系統(tǒng)

研究表明，AD患者大腦皮層、邊緣系統(tǒng)、海馬結(jié)構(gòu)等區(qū)域的膽堿能神經(jīng)元缺失[21]。乙酰膽堿(Acetylcholine，ACh)的合成、轉(zhuǎn)運(yùn)、釋放及攝取障礙與AD患者的記憶力衰退，學(xué)習(xí)能力下降和認(rèn)知障礙有密切的關(guān)系[8]。擬膽堿藥的治療作用主要通過(guò)三條途徑來(lái)實(shí)現(xiàn)：給予ACh前體增加ACh的合成；抑制ACh的分解間接增加其濃度；激活突觸后膽堿能受體[22]。

5.2.1.1.1 增加ACh的合成

ACh的合成有賴于ACh前體和有一定功能的神經(jīng)元的存在[23]。鹽酸乙酰L-肉堿(O-Acetyl-L-carnitine hydrochloride)、吡烷酮醋胺(Piracetam)、磷脂酰絲氨酸(Phosphatidylserine)等是近年來(lái)研發(fā)出的ACh前體，與其它ACh前體相比它們不僅血腦屏障透過(guò)率高，能有效提高患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)ACh濃度，還具有保護(hù)神經(jīng)元與線粒體、提高神經(jīng)生長(zhǎng)因子水平和提高膜穩(wěn)定性等作用[16]。

5.2.1.1.2 抑制ACh的分解

膽堿酯酶抑制劑是一類經(jīng)嚴(yán)格臨床研究證實(shí)能改善AD認(rèn)知功能的藥物[24]。第一代膽堿酯酶抑制劑有毒扁豆堿(Physostigmine)，四氫氨基吖啶(Tetrahydroaminoacrine，THA)和Venacrine等。第二代膽堿酯酶抑制劑有鹽酸多奈呱齊(Donepezil hydrochloride)、石杉?jí)A甲(Huperzine-A)、加蘭他敏(Galanthamine)等。臨床實(shí)踐已證實(shí)第二代膽堿酯酶抑制劑療效好，副作用輕，是目前臨床治療AD的主要藥物[8]。

5.2.1.1.3 激活突觸后M受體

AD患者腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)末梢的突觸后M受體受損程度相對(duì)較輕，因此可用M受體激動(dòng)劑來(lái)促進(jìn)膽堿能神經(jīng)傳導(dǎo)[23]。早期使用的藥物檳榔堿(Arecoline)和毛果蕓香堿(Pilocarpine)臨床療效較差。后面陸續(xù)開(kāi)發(fā)出的一系列具有更強(qiáng)的中樞選擇性和M受體亞型選擇性的檳榔堿衍生物，如占諾美林(Xanomeline)、米拉美林(Milameline)等，有良好的臨床效果。

5.2.1.2 谷氨酸能系統(tǒng)

谷氨酸不僅是氨基酸，亦是一種興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，參與神經(jīng)系統(tǒng)的高級(jí)功能。在AD及其他神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病中，谷氨酸在神經(jīng)元的凋亡中發(fā)揮了重要作用，其機(jī)制是通過(guò)激活N-甲基-D天冬氨酸 (N-Methyl-D-aspartic acid，NMDA)受體，誘導(dǎo)神經(jīng)興奮毒性作用[25,26]。所以通過(guò)抑制NMDA受體可以減少神經(jīng)元產(chǎn)生的興奮性毒性，從而起到神經(jīng)保護(hù)作用。美金剛(Memantine)是一種特異、非競(jìng)爭(zhēng)性的NMDA受體抑制劑，可以達(dá)到此治療目的，同時(shí)不影響正常認(rèn)知功能所需的NMDA受體生理性活化。

5.2.2 鈣離子拮抗劑

鈣離子穩(wěn)態(tài)的破壞與AD患者突觸功能異常和神經(jīng)細(xì)胞死亡密切相關(guān)，并可影響淀粉樣前體蛋白(Amyloid precursor protein，APP)加工和Aβ釋放[27]。鈣離子拮抗劑可抑制鈣離子的超載而起到治療AD的作用，雙氫吡啶類藥物如尼莫地平(Nimodipine)，是臨床上最常用的鈣離子拮抗劑。除此之外，還有氟桂利嗪(Flunarizine)、尼伐地平(Nilvadipine)和維拉帕米(Verapamil)等[28]。

5.2.3 神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子

神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子是一類由神經(jīng)支配組織和星形膠質(zhì)細(xì)胞細(xì)胞產(chǎn)生，亦或人工合成的為神經(jīng)元生長(zhǎng)和存活所必須的蛋白質(zhì)分子，因其具有神經(jīng)保護(hù)作用，可用于治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病如AD[8,29]。 其治療機(jī)制為進(jìn)入神經(jīng)元胞體并促進(jìn)其合成有關(guān)的蛋白質(zhì)，促進(jìn)突觸系統(tǒng)的重新構(gòu)建，從而支持神經(jīng)元生長(zhǎng)、發(fā)育和功能完整性。神經(jīng)生長(zhǎng)因子(Nerve growth factor，NGF)是目前相關(guān)臨床研究中應(yīng)用最多的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子。此外，還有大量神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子正在研究中。

5.2.4 改善腦代謝藥物

AD患者大腦利用葡萄糖能力降低而且代謝異常，但可用藥物來(lái)糾正這一異常代謝[29]。改善腦代謝藥可達(dá)到此目的，從而對(duì)癥治療AD，其作用機(jī)制是促進(jìn)大腦對(duì)葡萄糖、磷脂和氨基酸的利用，增強(qiáng)大腦對(duì)蛋白質(zhì)的合成，增進(jìn)腦功能[8]。這類藥物主要有：α腎上腺素受體阻斷劑如海得琴(Dihydroergotoxine)、γ-氨基丁酸衍生物如促智藥、半合成麥角堿衍生物如尼麥角林(Nicergoline)等。其中促智藥包括吡拉西坦(Piracetam)，奧拉西坦(Oxiracetam)和普拉西坦(Pramiracetam)等。

5.3 疾病調(diào)節(jié)治療

5.3.1 作用于Tau蛋白的藥物

Tau蛋白是一種微管相關(guān)蛋白，表達(dá)于中樞神經(jīng)元的近軸突端。研究發(fā)現(xiàn)AD患者腦中Tau蛋白，尤其是異常磷酸化的Tau蛋白大量增加，異常磷酸化的Tau蛋白對(duì)神經(jīng)元具有毒害作用[28]。所以尋找以Tau蛋白為靶點(diǎn)并抑制其磷酸化的藥物可作為減少神經(jīng)纖維纏結(jié)，改善AD癥狀的突破點(diǎn)。糖原合成酶激酶3β抑制劑可減少Tau蛋白的磷酸化，緩解AD，其作用機(jī)制是抑制Tau蛋白高度磷酸化的關(guān)鍵酶糖原合成酶激酶3β[26]。另一潛在藥物O-連接的N-乙酰葡糖胺水解酶(O-GlcNAcase，OGA)抑制劑Thiamet-G也可有效抑制Tau蛋白磷酸化，目前仍處于研究階段[1]。

5.3.2 針對(duì)分泌酶的藥物

5.3.2.1 α分泌酶強(qiáng)化劑

α分泌酶是APP代謝過(guò)程中的一種關(guān)鍵酶，其對(duì)神經(jīng)元突觸再生具有重要作用。去解聚素金屬蛋白酶(Adisintegrin and metalloprotease，ADAM)家族與α分泌酶有相似的作用效果，是治療AD藥物研究的新方向[30]。另外，銀杏葉標(biāo)準(zhǔn)提取物EGb761、M受體激動(dòng)劑、降膽固醇藥、NSAIDs等藥物能增強(qiáng)α分泌酶活性[26]。

5.3.2.2 分泌酶抑制劑

Aβ由APP酶解產(chǎn)生，抑制該反應(yīng)所涉及的酶類，可減少Aβ生成[20]。第一代β分泌酶抑制劑主要是基于APPβ位分解酶底物設(shè)計(jì)的多肽類似物，抑制作用強(qiáng)但不易透過(guò)血腦屏障。第二代β分泌酶抑制劑在第一代的基礎(chǔ)上進(jìn)行了氨基酸殘基的結(jié)構(gòu)改造，具有更高血腦屏障通透性，從而有更好的療效。另有非肽類β分泌酶抑制劑，其抑制活性不如肽類抑制劑，但生物利用度、穩(wěn)定性及血腦屏障通透性均有所提高[30]。

5.3.2.3 Aβ聚合抑制劑和清除促進(jìn)劑

研究發(fā)現(xiàn)，中性內(nèi)肽酶(Neutral endopeptidase，NEP)是一種可降解低聚物或單體形式的Aβ，同時(shí)不影響APP的產(chǎn)生，且少有不良反應(yīng)的特殊酶類[31]。另外，一系列包括肽醛類、雙氟酮類、羥乙基類、酰胺類、磺胺類、苯二氮卓類化合物等肽擬似物，也具有抑制Aβ聚合和促進(jìn)Aβ清除的作用[32]。剛果紅(Congo red)為另一潛在治療藥物，其治療機(jī)制同上[20]。

5.4 中藥治療

AD的中醫(yī)藥療法已有較為豐富的經(jīng)驗(yàn)與成熟的體系。目前運(yùn)用于臨床治療AD的中藥可分為單味中藥和復(fù)方中藥。單味中藥有人參、丹參、黨參、紅景天、菟絲子、黃芪、白術(shù)、淫羊藿及三七等[34]。復(fù)方中藥有地黃飲子、六味地黃丸、左歸丸、天智顆粒、參烏膠囊、金思維提取物等。地黃飲子能顯著提高AD患者的記憶能力和認(rèn)知功能。六味地黃丸能有效改善AD患者的智力和記憶力且無(wú)毒副作用[35]。左歸丸多用于治療因腎陰不足、精髓虧虛所致的老年性癡呆[36]。天智顆粒適用于肝腎陰虛、肝陽(yáng)上亢證的AD患者[37]。參烏膠囊可以改善輕～中度認(rèn)知損害患者的認(rèn)知功能[33,39]。金思維提取物能選擇性抑制γ分泌酶活性，增強(qiáng)腦啡肽酶活性,有效調(diào)節(jié)Aβ生成和清除平衡，并增強(qiáng)機(jī)體對(duì)ACh的轉(zhuǎn)運(yùn)與攝取功能[37]。

綜上所述，目前有多種AD的治療方法已廣泛運(yùn)用于臨床，為減輕AD患者的痛苦，提高其生活質(zhì)量，減輕社會(huì)負(fù)擔(dān)做出巨大貢獻(xiàn)，而且大量的新型治療藥物與手段正在實(shí)驗(yàn)與研發(fā)當(dāng)中，具有較好的發(fā)展前景。但不可否認(rèn)，至少到目前為止，AD的治療只能改善認(rèn)知功能和延緩變性過(guò)程，具有很大的局限性，AD的發(fā)病機(jī)制仍然不明，仍然沒(méi)有根治AD的藥物。AD仍是醫(yī)學(xué)界的一大難題。攻克AD這一難題，為患者帶來(lái)福音，為人類醫(yī)療事業(yè)做出貢獻(xiàn)，仍需要所有醫(yī)學(xué)工作者共同努力。

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Alzheimer′s disease and its drug treatment progress

Yang Ji-yu, Wan Li-hong2△

(1.Grade2014, West China School of ClinicalMedicine, Sichuan University; 2.Department of Pharmacology,West China School of Preclinical and Forensic Medicine, Sichuan University, Sichuan Chengdu 610041)

楊濟(jì)宇，男，四川大學(xué)華西臨床醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)五年制2014級(jí)，Email：yangjiyus@qq.com。

△通訊作者：萬(wàn)莉紅，女，副教授，主要從事藥理學(xué)教學(xué)與科研工作，Email：wanlihong1976@sina.com。

2017-2-16)