重組人血管內(nèi)皮抑制素在消化道惡性腫瘤中的臨床應(yīng)用

胡 爽，賴軍明，丁江華(.中國人民解放軍第7醫(yī)院腫瘤科，江西 九江 33000；.南昌大學研究生院醫(yī)學部，南昌330006)

重組人血管內(nèi)皮抑制素(商品名：恩度)是我國自主研發(fā)的新型血管內(nèi)皮抑制劑，能特異性地作用于新生血管的內(nèi)皮細胞并抑制內(nèi)皮細胞遷移，還能通過調(diào)節(jié)腫瘤細胞表面血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)的表達及蛋白水解酶的活性，多靶點發(fā)揮抗血管生成作用。國家食品藥品監(jiān)督總局已于2005年批準恩度聯(lián)合化療作為一線方案治療晚期非小細胞肺癌。受恩度聯(lián)合化療治療晚期NSCLC獲得成功的啟迪，同時鑒于血管形成是所有惡性腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的必由之路，且消化道惡性腫瘤血運豐富，近年來，恩度在消化道惡性腫瘤的治療中表現(xiàn)出較好的有效性及安全性，具有良好的應(yīng)用前景。本文主要從有效性和安全性兩個方面綜述恩度在胃癌、結(jié)直腸癌、肝癌、食管癌、膽系腫瘤的臨床應(yīng)用及進展，為今后的臨床應(yīng)用提供可靠的循證醫(yī)學依據(jù)。

1 在胃癌中的應(yīng)用

我國的胃癌發(fā)病率占全球43%，病死率占45%，其發(fā)病率在惡性腫瘤中位居第2位，僅次肺癌[1]。在我國,大多數(shù)胃癌確診時已屬中晚期，約70%以上的胃癌患者在確診已錯過最佳手術(shù)時機，而化療后中位生存期較短。有學者[2]曾報道阿帕替尼治療晚期胃癌的Ⅲ期研究，血管內(nèi)皮生長因子受體-2(VEGFR-2)的單克隆抗體阿帕替尼治療晚期胃癌，中位總生存期(OS)及中位無進展生存期(PFS)均明顯延長(195 d vs 140 d；78 d vs 53 d)，提示抗腫瘤血管治療可作為晚期胃癌的治療策略。恩度同樣可以抑制腫瘤新生血管的生成，阻斷腫瘤細胞的營養(yǎng)供給，從而達到抑制腫瘤增殖或轉(zhuǎn)移目的。體外研究[3]發(fā)現(xiàn)恩度可通過抑制ID1表達減少胃癌血管生成，并增加化療藥物敏感性。一項薈萃分析[4]顯示，與單純化療組相比，恩度聯(lián)合化療組的總有效率(ORR)(54.60% vs 39.29%)及臨床受益率(CBR)(81.27% vs 69.48%)均有顯著提高，且不良反應(yīng)發(fā)生率的差異均無統(tǒng)計學意義。Xu等[5]報道恩度聯(lián)合化療組的有效率(RR)和疾病控制率(DCR)分別為53.8%和85%，較對照組分別提高11.4%和12.1%(P<0.05)，恩度聯(lián)合化療組的PFS、1年生存率、2年生存率分別達到15個月、68%、32%，均高于對照組。杜春霞等[6]報道恩度聯(lián)合化療治療進展期胃癌的臨床觀察，RR為41.7%，DCR為66.7%，中位PFS達8.0個月，中位OS達11.0個月，這一結(jié)果與AVAGAST研究[7]類似，優(yōu)于單純化療方案。Gao等[8]結(jié)果同樣表明觀察組的RR(59.38% vs 32.26%)及DCR(78.13% vs 54.84%)也高于對照組，且毒副作用低，耐受性好。上述研究表明，恩度聯(lián)合化療治療晚期胃癌顯示較好的客觀療效和生存獲益，且毒副作用較少。

2 在結(jié)直腸癌中的應(yīng)用

結(jié)直腸癌(CRC)是常見的消化道惡性腫瘤之一，對于晚期大腸癌患者，治療以化療為主，但療效不盡人意[9]。近年來針對VEGF的靶向藥物貝伐珠單抗(Bevacizumab)治療晚期結(jié)直腸癌取得了巨大進展，聯(lián)合化療可增強療效，有延長生存期的趨勢，且不良反應(yīng)輕[10]。一項薈萃分析[11]顯示與單純化療組相比，恩度聯(lián)合化療組的RR(60.00% vs 33.64%，P<0.000 1)和CBR(82.73% vs 55.45%，P<0.000 1)方面均顯示出優(yōu)勢，且不良反應(yīng)無差異。Li等[12]的研究表明恩度聯(lián)合化療組的ORR明顯高于單純化療組(42.9% vs 29.4%)，隨訪發(fā)現(xiàn)恩度聯(lián)合化療組的PFS較單純化療組延長3.5個月(14.5個月 vs 11.0個月，P<0.05)。周明珠等[13]曾探討恩度聯(lián)合FOLFOX4化療治療結(jié)腸癌術(shù)后患者的臨床效果及安全性，結(jié)果顯示觀察組的RR及DCR均高于對照組(67.65% vs 43.33%；94.12% vs 81.67%)，OS也顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)，且毒副反應(yīng)無明顯差異。表明恩度聯(lián)合化療在晚期結(jié)直腸癌可顯著提高臨床效果及總生存期，毒副反應(yīng)能夠耐受，具有一定的臨床推廣應(yīng)用價值。

3 在肝癌的應(yīng)用

肝癌在我國新發(fā)病例數(shù)位居第3位，腫瘤死因的第2位，多數(shù)患者在就診時已進入晚期，失去手術(shù)切除[14]。肝癌是富血管癌，肝癌組織中VEGF和微血管密度(MVD)均顯著升高，與肝癌疾病進展階段密切相關(guān)。臨床證實經(jīng)導管動脈化學栓塞(TACE)術(shù)后腫瘤在缺血缺氧條件下誘導的新生血管生成是導致腫瘤復發(fā)轉(zhuǎn)移的重要原因[15]，因此，通過減少肝癌組織中的血管生成是肝癌靶向治療的比較理想的思路。林清等[16]Meta分析顯示，恩度聯(lián)合TACE可顯著降低肝癌組織中VEGF水平，1年生存率方面均優(yōu)于單純使用TACE，且二者安全性無差異。魏嵬等[17]亦發(fā)現(xiàn)：與單用TACE相比，TACE聯(lián)合恩度治療原發(fā)性肝癌可抑制腫瘤新生血管生成(12.5% vs 52.5%)，DCR明顯提高(82.5% vs 52.5%)，1年生存率顯著延長(87.5% vs 52.5%)，毒副作用并未增加。TACE聯(lián)合恩度治療肝癌可以有效抑制腫瘤新生血管的形成，降低腫瘤復發(fā)轉(zhuǎn)移的概率，延長患者的生存時間，提高生存率。鄢少聰?shù)萚18]應(yīng)用恩度聯(lián)合mFOLFOX方案治療晚期肝癌，結(jié)果提示恩度聯(lián)合化療組較單用化療組顯著提高DCR，延長患者中位PFS與中位OS(2.8個月 vs 4.3個月；5.0個月 vs 6.7個月)。亦有研究[19-20]報道恩度聯(lián)合吉西他濱治療原發(fā)性肝癌，治療組RR高于對照組(51.7% vs 25.0%)，CBR分別為為82.8%和57.1%，中位PFS分別為6.5個月和3.5個月，且2組患者治療后生活質(zhì)量評分均有所提高，2組血清AFP、CA199水平均有不同程度下降，遠期療效顯示中位生存期分別提高為8.3個月、6.1個月。因此恩度在肝癌的治療中也具有較好疾病控制率和遠期療效，安全性好，臨床上可以嘗試應(yīng)用。

4 在食管癌的應(yīng)用

食管癌也是我國常見的消化道腫瘤，大多數(shù)患者確診時已經(jīng)到中晚期，同步放化療已成為中晚期無法手術(shù)食管癌患者的標準治療方案，但總體療效仍欠佳，且局部復發(fā)率高，探索食管癌新的治療模式是改善食管癌患者遠期生存的關(guān)鍵。Chang等[21]報道恩度聯(lián)合化療能明顯抑制食管鱗狀細胞癌移植小鼠的腫瘤生長。亦有研究[22-23]表明恩度聯(lián)合放療能使食管癌裸鼠腫瘤血管正?；?，增強放療作用。但近年來恩度對食管癌治療療效的臨床相關(guān)報道并不多，有學者[24]將55例患者采用恩度聯(lián)合放化療與單純放化療進行對比，研究組的1、2、3年生存率均高于對照組，中位生存期分別為19個月和12.5個月，PFS分別為15個月和8個月，2組血清VEGF水平治療后比較差異有統(tǒng)計學意義(P=0.009)，且相應(yīng)的不良反應(yīng)并未增加。這提示恩度能有效提高中晚期食管癌患者的近期生存率，改善生活質(zhì)量。另一項研究[25]亦發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組患者的1年及2年的生存率明顯高于單一組(81.82% vs 59.09%；56.82% vs 36.36%)。提示在同步放化療的基礎(chǔ)上，恩度能明顯延長中晚期食管癌患者的生存時間，改善生活質(zhì)量，且毒副作用并不增加，期待更多高質(zhì)量、大樣本以及長療程的臨床研究，以便更加全面地評價恩度對中晚期食管癌的有效性與安全性。

5 在膽系腫瘤的應(yīng)用

膽系腫瘤(BTCs)系起源于膽囊和膽管上皮的惡性腫瘤，臨床上較少見，但近年來有增加趨勢。本病發(fā)現(xiàn)時已多處于晚期，無法手術(shù)切除的進展期患者預后很差，總生存期僅為6～8個月[26]。有研究[27]發(fā)現(xiàn)50%左右的BTCs表達VEGF，與其他實體瘤一樣，VEGF高表達提示預后差，因此針對VEGF的靶向治療有可能是晚期BTCs的選擇之一。已經(jīng)有研究顯示抑制VEGF的貝伐珠單抗聯(lián)合化療治療膽系腫瘤有較好的療效[28-29]，說明抗腫瘤血管生成對BTCs是有效的。國內(nèi)外對恩度在BTCs的臨床應(yīng)用報道較少，李嶸等[27]采用恩度聯(lián)合GEMOX方案一線治療晚期BTCs取得了較好的療效。李慧等[30]擴大樣本量進一步了解恩度聯(lián)合吉西他濱為主方案治療晚期BTCs的療效和安全性，將109患者分為恩度聯(lián)合組和單純化療組，結(jié)果顯示2組RR分別為36.0%、13.1%，DCR分別為84.0%、63.1%，中位PFS分別為5.8、3.8個月，中位OS分別為12.3、8.0個月,再次驗證恩度聯(lián)合化療延長BTCs患者的PFS和OS，且總體耐受性良好。另一項研究[31]報道恩度聯(lián)合XELOX方案治療晚期膽系腫瘤，2組中位PFS、中位OS和生活質(zhì)量(QOL)改善穩(wěn)定率比較均單純化療組提高，且2組毒副反應(yīng)程度較輕。說明恩度聯(lián)合化療可提高晚期膽系腫瘤的療效較好，且安全性良好。但恩度在膽系腫瘤的應(yīng)用仍比較少，需要更多的隨機多中心的臨床研究去論證。

6 結(jié)語和展望

恩度為血管生成抑制類新生物制品，它通過抑制形成血管的內(nèi)皮細胞遷移來抑制腫瘤新生血管生成，阻斷了腫瘤細胞營養(yǎng)供給，從而達到抑制腫瘤增殖或轉(zhuǎn)移的目的，其靶點廣泛、低毒、無耐藥性為臨床治療惡性腫瘤提供新的選擇，在惡性腫瘤的實驗研究及臨床治療中得到越來越多的應(yīng)用。由于消化道惡性腫瘤血運豐富,恩度聯(lián)合其他手段治療消化道腫瘤顯示較好的療效，且安全性好，沒有增加化療的毒副作用。期待更多隨機、雙盲、對照、多中心的臨床研究，為消化道惡性腫瘤臨床實踐提供可靠的循證醫(yī)學依據(jù)，以使更多患者能夠從中獲益。

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