IgG4相關(guān)性疾病臨床表現(xiàn)與診斷

胡彥，陳 華 綜述，陳娟娟 審 校

(1、南昌大學(xué)2012級(jí)卓越醫(yī)師班，江西南昌330006；2、南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，江西南昌330006)

IgG4相關(guān)性疾病臨床表現(xiàn)與診斷

胡彥1，陳 華1綜述，陳娟娟2審 校

(1、南昌大學(xué)2012級(jí)卓越醫(yī)師班，江西南昌330006；2、南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院檢驗(yàn)科，江西南昌330006)

IgG4相關(guān)性疾?。↖gG4－RD）是一種與IgG4密切相關(guān)的系統(tǒng)性自身免疫性疾病。該疾病可累及多個(gè)系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，主要表現(xiàn)為單個(gè)或多個(gè)器官?gòu)浡阅[大，相關(guān)檢查主要包括血清學(xué)、病理學(xué)和影像學(xué)。本文就IgG4－RD臨床表現(xiàn)和診斷的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為臨床治療提供幫助。

IgG4相關(guān)性疾病；臨床表現(xiàn)；診斷

IgG4相關(guān)性疾病(IgG4－related disease，IgG4－RD)是一種與IgG4密切相關(guān)的系統(tǒng)性自身免疫性疾病，該疾病以血清IgG4水平升高、組織內(nèi)大量IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)并纖維化、閉塞性靜脈炎及激素治療效果顯著為特征[1]。因其可涉及消化、呼吸和神經(jīng)等多個(gè)系統(tǒng)，且臨床表現(xiàn)多樣而無(wú)特異性，為臨床工作帶來(lái)了較大困難，常被誤診為惡性疾病[2]。本文就IgG4－RD臨床表現(xiàn)和診斷的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為臨床治療提供幫助。

1 IgG4相關(guān)疾病

1.1 自身免疫性胰腺炎（autoimmune pancreatitis，AIP）自身免疫性胰腺炎(AIP)是慢性胰腺炎中比較特殊的一類，以胰腺慢性炎癥和纖維化為特征[3]。AIP早期癥狀輕微且無(wú)特異性，首發(fā)癥狀最常見(jiàn)于無(wú)痛性黃疸，多由胰頭腫大壓迫或膽管壁增厚、狹窄所致[4]，常伴低熱、輕度腹痛、渾身乏力及體重減低等非特異性癥狀，亦可有唾液腺腫大、眼睛干澀等表現(xiàn)及腎臟、垂體等器官的病變[5]。

目前，AIP的診斷主要依賴CT及MRI等影像學(xué)檢查[6]，常見(jiàn)改變?yōu)椋孩乓认偻ǔ３蕪浡耘D腸樣腫大，局限性腫大較少見(jiàn)；⑵CT平掃病變區(qū)呈低密度，MR T1加權(quán)像呈低信號(hào)、T2加權(quán)像呈輕度高信號(hào)；⑶CT和MRI增強(qiáng)病變區(qū)呈雪花狀的不均勻延遲強(qiáng)化；⑷病變區(qū)周圍出現(xiàn)延遲強(qiáng)化的環(huán)形囊樣影；⑸胰周可見(jiàn)暈征或包殼狀低密度影；⑹主胰管呈彌漫性不規(guī)則狹窄[7]。病理學(xué)示胰腺呈彌漫性腫大，病變區(qū)IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞密集浸潤(rùn)，多伴席紋狀纖維化和淋巴濾泡形成。胰腺內(nèi)外靜脈因炎性細(xì)胞浸潤(rùn)而發(fā)生閉塞，可呈閉塞性靜脈炎表現(xiàn)[8]。血清學(xué)檢查表現(xiàn)為IgG4水平顯著升高，可伴血清γ球蛋白及CAl9－9濃度的異常。

1.2 米庫(kù)利茲病(Mikulicz disease，MD)米庫(kù)利茲病(MD)是指有腮腺、淚腺和頜下腺特發(fā)性、對(duì)稱性、無(wú)痛性腫大的一種系統(tǒng)性疾病。西方文獻(xiàn)報(bào)道[9]MD好發(fā)于男性，日本學(xué)者[10]則認(rèn)為該病多見(jiàn)于女性。

目前，尚未有舉世公認(rèn)的MD診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中日本學(xué)者的研究較有權(quán)威性。其診斷標(biāo)準(zhǔn)如下[11]：⑴在腮腺、淚腺和頜下腺中，兩對(duì)或全部腺體對(duì)稱性腫大至少3個(gè)月；⑵血清IgG4水平升高(＞1.35 g/L)；⑶病理學(xué)特征為淋巴細(xì)胞和IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞大量浸潤(rùn)(IgG4陽(yáng)性/IgG陽(yáng)性漿細(xì)胞＞50%)，伴明顯組織纖維化，且除外其他可引起腺體繼發(fā)性腫大的疾病。診斷要求需滿足⑴+⑵或⑶。

近年來(lái)有學(xué)者提出，小唾液腺活檢作為一種新的檢查方法對(duì)IgG4相關(guān)性唾液腺炎的診斷有所幫助。2013年Baer AN等[12]首次報(bào)道了小唾液腺(唇腺)活檢在MD診斷中的應(yīng)用，隨后Doe K等[13]肯定了唇腺活檢的臨床診斷作用。但是與頜下腺相比，唇腺對(duì)MD的陽(yáng)性檢出率相對(duì)較低。國(guó)外有文獻(xiàn)報(bào)道[14]，在診斷MD時(shí)，唇腺活檢的準(zhǔn)確度、特異度及敏感度分別為71.4%、100.0%和69.2%，而頜下腺均為100%。

1.3 慢性硬化性唾液腺炎（chronic sclerosing sialadenitis，CSS)慢性硬化性唾液腺炎(CCS)又稱慢性硬化性下頜下腺炎，病變主要發(fā)生于頜下腺，以中老年男性多見(jiàn)，腮腺或唇腺累及較少。常見(jiàn)臨床表現(xiàn)包括，單側(cè)頜下腺腫大或雙側(cè)頜下腺對(duì)稱性腫大，均為無(wú)痛性，腫塊質(zhì)地偏硬、不能活動(dòng)，部分患者可因腺體分泌功能下降出現(xiàn)口干等癥狀，約25%患者可伴IgG4－RD全身癥狀[15]。

CSS患者腺體B超呈不均勻回聲，常見(jiàn)網(wǎng)格狀改變。病理學(xué)可見(jiàn)腺泡萎縮，腺小葉尚存，小葉間纖維化，伴大量IgG陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)和淋巴濾泡形成，常見(jiàn)生發(fā)中心增大及閉鎖性靜脈炎。血清學(xué)表現(xiàn)與MD相似。Takano K等[16]對(duì)6例CSS患者血清進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)血清IgG平均水平為11.67± 2.91g/L(正常參考范圍為7g/L～16g/L)；血清IgG4平均水平為7.57±4.49g/L(正常參考范圍為0.03g/L～2.01g/L)；患者IgG4/IgG百分比為25.3±10.0%(正常參考值為4%)。

1.4 腹膜后纖維化（retroperitoneal fibrosis，RPF）腹膜后纖維化(RPF)是IgG4－RD疾病譜中的一種，以腹膜后的慢性炎癥伴顯著纖維化為特征。該病早期無(wú)明顯癥狀。臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，常因累及腹膜后臟器而出現(xiàn)相應(yīng)癥狀，如壓迫腎臟、輸尿管可表現(xiàn)為腎盂積水、輸尿管遠(yuǎn)端狹窄近端擴(kuò)張和腎衰竭；壓迫下腔靜脈將出現(xiàn)回心血量減少、血壓下降和下肢水腫；壓迫腸管可導(dǎo)致為腸梗阻或腹部包塊，其他癥狀包括發(fā)熱、惡心、嘔吐和體重減輕等。其中，由輸尿管梗阻導(dǎo)致的急、慢性腎衰竭為本病最常見(jiàn)、最嚴(yán)重的并發(fā)癥[17]。

目前，RPF的診斷尚無(wú)特異性檢查方法，其確診有賴于影像學(xué)、組織病理學(xué)及血清IgG4水平等相關(guān)檢查。超聲檢查為RPF篩查首選，表現(xiàn)為腹膜后彌漫性低回聲，無(wú)血流信號(hào)，因其可早期發(fā)現(xiàn)腎積水和輸尿管擴(kuò)張而作為衡量治療效果的手段之一，但特異性較低[18]。CT檢查表現(xiàn)為腹膜后軟組織腫塊影伴纖維化，常包繞腎臟、輸尿管等臟器，可伴有腎盂積水或輸尿管遠(yuǎn)端狹窄近端擴(kuò)張。MRI檢查發(fā)現(xiàn)病變組織在T1加權(quán)像呈低信號(hào)，在T2加權(quán)像呈高信號(hào)，這一點(diǎn)對(duì)鑒別腫塊的良惡性幫助較大。病理學(xué)為診斷RPF的最可靠方法，腹膜后組織可見(jiàn)IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞廣泛浸潤(rùn)伴中心淋巴濾泡形成、席紋狀纖維化及閉塞性靜脈炎。血清學(xué)IgG4水平顯著增高。

1.5 IgG4相關(guān)性垂體炎IgG4相關(guān)性垂體炎也為IgG4－RD疾病譜中的一種，以垂體彌漫性增大伴IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞密集浸潤(rùn)，伴或不伴垂體功能改變?yōu)樘攸c(diǎn)[19]。其早期癥狀輕微，臨床表現(xiàn)無(wú)特異性，主要表現(xiàn)為垂體功能減退，包括食欲下降、疲勞乏力、全身不適、多尿和性欲下降等癥狀。但國(guó)外有文獻(xiàn)報(bào)道[20]，目前有1例確診為IgG4相關(guān)性垂體炎患者未發(fā)生垂體功能改變，這說(shuō)明IgG4相關(guān)性垂體炎可能存在某一階段其垂體功能表現(xiàn)正常。垂體或垂體柄腫大嚴(yán)重將導(dǎo)致占位效應(yīng)，即出現(xiàn)視物模糊及視野減少等癥狀[21]。部分患者可合并垂體外器官受累癥狀，且后者多更早出現(xiàn)。該病病程較長(zhǎng)，可反復(fù)發(fā)作，急性發(fā)作時(shí)可能導(dǎo)致垂體功能衰竭。

2011年，Leporati P等[22]提出IgG4相關(guān)性垂體炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：⑴組織病理學(xué)：垂體組織被大量單核細(xì)胞浸潤(rùn)，且lgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞數(shù)目＞10個(gè)/ HP；⑵MRI：蝶鞍區(qū)占位性病變或垂體柄增粗增大；⑶組織活檢：證實(shí)其他器官IgG4－RD；⑷血清學(xué)：血清IgG4水平增高(＞1.40g/L)；⑸對(duì)糖皮質(zhì)激素的反應(yīng)：激素治療后垂體腫塊體積縮小、癥狀改善。符合⑴或⑵＋⑶，或⑵＋⑶＋⑸可確診。

1.6 IgG4相關(guān)性硬化性膽管炎(IgG4－sclerosing cholangitis，IgG4－SC)IgG4相關(guān)性硬化性膽管炎(IgG4－SC)是硬化性膽管炎中較為特殊的一類，以膽管壁IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞彌漫性廣泛浸潤(rùn)和顯著纖維化為特征。該疾病多見(jiàn)于中老年男性，常累及大膽管，臨床癥狀較為復(fù)雜，以梗阻性黃疸為首發(fā)和最常見(jiàn)癥狀，其中約90%的IgG4－SC患者合并有Ⅰ型AIP[23]。腔內(nèi)超聲檢查顯示，無(wú)論膽管有無(wú)多發(fā)性或節(jié)段性狹窄，膽管壁均對(duì)稱性、彌漫性均勻增厚且內(nèi)外壁光滑[24]。另外，國(guó)外有文獻(xiàn)報(bào)道[25]，IgG4－SC患者膽管假憩室及膽管壁瘢痕化發(fā)生率不高。

2012年，有日本學(xué)者提出IgG4－SC臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)如下[26]：⑴典型的膽管影像學(xué)表現(xiàn)：膽管增厚狹窄，可為彌漫性或部分性；⑵血清IgG4水平增高(＞1.35g/L)；⑶證明存在其他IgG4－RD，如AIP、MD、RPF等；⑷組織病理學(xué)：①顯著的淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞大量浸潤(rùn)及纖維化；②IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)(＞10個(gè)/HP)；③閉塞性靜脈炎；④席文狀纖維化；⑸激素治療有效。符合⑴＋⑶或⑴＋⑵＋⑷①②或⑷①②③或⑷①②④可確診。符合⑴＋⑵＋⑸為可能診斷。符合⑴＋⑵為疑似診斷。

1.7 IgG4相關(guān)性橋本甲狀腺炎(IgG4－Hashimoto’s thyroiditis，IgG4－HT)IgG4相關(guān)性橋本甲狀腺炎(IgG4－HT)是橋本甲狀腺炎的一個(gè)亞型，好發(fā)于女性，主要表現(xiàn)為甲狀腺單側(cè)腫大或單發(fā)結(jié)節(jié)，質(zhì)韌，結(jié)節(jié)多有包膜，與正常甲狀腺組織分界清晰[27]。甲狀腺腫大嚴(yán)重時(shí)將導(dǎo)致呼吸、吞咽、發(fā)聲困難和頸痛等癥狀[28]。IgG4－HT主要表現(xiàn)為難糾正的甲狀腺功能減退，常有疲乏無(wú)力、皮膚干燥和食欲不振等癥狀[29]。該疾病發(fā)展較快，與前面所介紹疾病不同的是，目前尚未發(fā)現(xiàn)有合并其他IgG4－RD[30]。

目前，IgG4－HT最重要的影像學(xué)檢查為超聲，主要表現(xiàn)為甲狀腺單側(cè)腫大或單發(fā)結(jié)節(jié)，呈低剛聲或混合性回聲?；颊哐鍣z查可發(fā)現(xiàn)血清IgG4、甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)、甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(TPOAb)水平顯著升高[31]。組織病理學(xué)方面，可見(jiàn)彌漫性IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)和顯著的基質(zhì)纖維化。其中，IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞既可散在浸潤(rùn)于甲狀腺實(shí)質(zhì)，亦可密集浸潤(rùn)于濾泡上皮細(xì)胞間，使甲狀腺濾泡上皮發(fā)生變性，纖維化則以甲狀腺小葉間纖維化為主。

1.8 其他作為一種系統(tǒng)性疾病，IgG4－RD除以上幾種類型外還可累及其他器官?gòu)亩a(chǎn)生不同的臨床表現(xiàn)。如：IgG4－RD累及肺可導(dǎo)致局灶性或彌漫性間質(zhì)性肺炎，影像學(xué)表現(xiàn)為蜂窩狀支氣管擴(kuò)張、彌漫性磨玻璃影；累及腎臟可導(dǎo)致間質(zhì)性腎炎，出現(xiàn)多尿、血尿、夜尿及腎功能減退等癥狀；累及肝臟可出現(xiàn)梗阻性黃疸，影像學(xué)檢查可在肝門及肝門周圍膽管處見(jiàn)實(shí)性腫塊；累及主動(dòng)脈可導(dǎo)致動(dòng)脈夾層或動(dòng)脈瘤，部分患者可伴發(fā)主動(dòng)脈炎。在臨床實(shí)際中，不同組織器官病變可能同時(shí)出現(xiàn)，且癥狀具有多樣性和非特異性，極易造成誤診或漏診，這一點(diǎn)值得醫(yī)務(wù)工作者注意。

2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

2011年綜合診斷標(biāo)準(zhǔn)[32]：⑴體格檢查示單個(gè)或多個(gè)臟器存在彌漫性或局限性腫大；⑵血清學(xué)檢查示血清IgG4水平≥1.35g/L；⑶組織病理學(xué)示：①顯著的淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞大量浸潤(rùn)及纖維化；②IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞浸潤(rùn)，IgG4陽(yáng)性/IgG陽(yáng)性漿細(xì)胞比＞40%，且IgG4陽(yáng)性漿細(xì)胞超過(guò)10個(gè)/HP。確診：⑴+⑵+⑶；擬診：⑴+⑶；疑診：⑴+⑵。當(dāng)患者以某一器官表現(xiàn)為主時(shí)，若滿足該器官的特異性診斷標(biāo)準(zhǔn)，亦可明確診斷為IgG4－RD[33]。

3 結(jié)語(yǔ)

IgG4相關(guān)性疾病(IgG4－RD)雖然受累的臟器和組織不同，導(dǎo)致臨床表現(xiàn)各異，但是病理學(xué)改變卻非常相似，都是IgG4陽(yáng)性的漿細(xì)胞與淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)。這類病人還常常伴有血清IgG4異常增高。但有文獻(xiàn)報(bào)道[34，35]，血清IgG4濃度陽(yáng)性預(yù)測(cè)值并不理想，當(dāng)以血清IgG4濃度≥1.35g/ L作為診斷標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，其特異度及陽(yáng)性預(yù)測(cè)值分別只有60%和34%，即使提高血清IgG4診斷標(biāo)準(zhǔn)濃度或者采用IgG4/IgG比值，似乎也無(wú)重要意義。因此，能否找到更有效的生物指標(biāo)，可能是IgG4－RD未來(lái)的研究方向。除此之外，影像學(xué)檢查也對(duì)IgG4－RD的診斷具有重要意義，疑患IgG4－RD時(shí)還需針對(duì)可能累及的器官或組織選擇適當(dāng)?shù)挠跋駥W(xué)方法進(jìn)行檢查。

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2016-07-05；

2016-11-15)

國(guó)家自然科學(xué)基金青年基金（81401964）；江西省青年科學(xué)基金（20142BAB215058）；江西省教育廳青年基金（GJJ14185）

胡彥，女，1995年生，南昌大學(xué)2012級(jí)卓越醫(yī)師班，本科在讀；陳華，女，1993年生，南昌大學(xué)2012級(jí)卓越醫(yī)師班，本科在讀

陳娟娟，女，1983年生，博士，副主任醫(yī)師，E-mail：moonlikecj@163.com