金黃色葡萄球菌的致病和耐藥機制研究進展

管程程，于美美，綜述，高 偉，李 倩審校

(1、濰坊醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)檢驗學(xué)系納米醫(yī)學(xué)技術(shù)研究所，山東濰坊261053；2、濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院山東省臨床檢驗重點?？疲綎|濰坊261031；3、濰坊醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，山東濰坊261053)

·述評·

金黃色葡萄球菌的致病和耐藥機制研究進展

管程程1，2，于美美1，2，綜述，高 偉3，李 倩1，2審校

(1、濰坊醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)檢驗學(xué)系納米醫(yī)學(xué)技術(shù)研究所，山東濰坊261053；2、濰坊醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院山東省臨床檢驗重點專科，山東濰坊261031；3、濰坊醫(yī)學(xué)院臨床醫(yī)學(xué)院，山東濰坊261053)

金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus，SA）是近年來社區(qū)和醫(yī)院感染的重要危險致病菌之一，其致病性強，感染率高，傳播速度快，耐藥性強，為疾病治療帶來了極大困難。SA可以產(chǎn)生包括各種外毒素、腸毒素、凝集因子、生物膜等在內(nèi)的多種致病因子，并能夠通過產(chǎn)生修飾酶、改變抗菌藥物的作用靶點、降低細胞壁的通透性等不同機制的作用，對β-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、氟喹諾酮類、環(huán)脂肽、糖肽類、消毒劑等藥物產(chǎn)生不同程度的耐藥。本文就SA的致病機制、耐藥機制和治療策略作一綜述，借以為臨床診斷和治療用藥提供思路和依據(jù)。

金黃色葡萄球菌；致病機制；耐藥性

金黃色葡萄球菌（Staphylococcus aureus，SA）是人類化膿性感染的主要病原菌，可引起細菌性食物中毒、肺炎、心包炎和腦膜炎，甚至敗血癥、膿毒血癥等全身感染[1]。隨著抗生素的大量、廣泛使用，近年來SA感染呈現(xiàn)逐年增多的趨勢，耐藥率也逐年升高，出現(xiàn)了多重耐藥菌。其中耐藥性強、毒力高的耐藥型SA，如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA），現(xiàn)已普遍分布在醫(yī)院、社區(qū)的環(huán)境中，在治療方面有著極大的困難，引起了臨床的高度關(guān)注[2]。本文就SA的致病機制，耐藥機制，治療現(xiàn)狀等問題展開了分析和綜述。

1 致病機制

SA可分泌多種毒素和毒力因子，從而引起多種疾病。

1.1 中毒性休克毒素-1（toxic shock syndrome toxin-1，TSST-1）TSST-1是由噬菌體I群SA產(chǎn)生的外毒素，屬于致熱原性超抗原家族，能夠引起中毒性休克綜合征[3]。TSST-1通過激活T淋巴細胞使其活化、增殖，并釋放大量的炎性細胞因子引起強烈的免疫應(yīng)答，最終導(dǎo)致炎癥失控和多器官的損害。TSST-1還能直接損害枯否細胞，抑制內(nèi)毒素脫顆粒反應(yīng)，使內(nèi)毒素在體內(nèi)蓄積，擴大內(nèi)毒素的致死效應(yīng)，引起內(nèi)毒素休克[4]。

1.2 凝集因子A（Clumping factor A，ClfA）幾乎所有的SA都有ClfA。ClfA是與纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)g）結(jié)合的主要蛋白，決定SA與纖維蛋白的結(jié)合能力[5]。研究表明ClfA的Fg結(jié)合活性對SA的致病力至關(guān)重要[6]。ClfA與組織中的Fg結(jié)合后使SA粘著在感染部位，進而在感染的局部增殖而致??；同時它與Fg結(jié)合后使其自身被Fg包裹而抑制調(diào)理素對其接近和沉著在其表面，進而起到抗吞噬作用。

1.3 表皮剝脫素（exfoliative toxin，ET）SA產(chǎn)生的ET通過血液循環(huán)到達全身，可引起面部紅斑、口周放射狀皸裂及全身淺表性、松弛性大皰，皰壁薄易破，破潰后形成似燙傷樣外觀的皮膚綜合征，好發(fā)于嬰幼兒及伴有腎衰或免疫缺陷的成人[7]。

1.4 殺白細胞毒素（Panton-valentine leukocidin，PVL）PVL是SA分泌的一種外毒素，以八聚體形式在宿主細胞膜上形成孔道，損傷細胞膜，導(dǎo)致細胞溶解，并可以介導(dǎo)血管擴張，觸發(fā)炎癥反應(yīng)，使組織細胞壞死，引起感染進一步擴散。PVL與中性粒細胞和巨噬細胞的胞膜上的受體結(jié)合，使得細胞膜中三磷酸肌醇發(fā)生構(gòu)型變化，細胞膜通透性增高，最終導(dǎo)致吞噬細胞大量壞死，死亡的細胞可形成膿栓。因此攜帶有PVL基因的SA致病性明顯強于沒有攜帶PVL基因的SA[8]。

1.5 金黃色葡萄球菌腸毒素（staphylococcal enterotoxins，SEs）SEs是由SA產(chǎn)生的外毒素，屬于超抗原。SEs的N端肽鏈具有催吐活性，可引起人嘔吐甚至食物中毒。SEs具有高度的耐熱性，因此，它引起的食品污染和食物中毒的危險性就更大，可以造成腸道外感染，以至對全身各器官組織產(chǎn)生損傷作用，最后發(fā)展到多個器官功能障礙，危及患者生命[9]。

1.6 生物膜（biofilm）BF是黏附到基質(zhì)上形成的一種固著的微生物菌落，這些菌落被胞外聚合物所包裹，從而改變了其細菌生理學(xué)、代謝和基因轉(zhuǎn)錄等表型，使其更適應(yīng)不利環(huán)境[10]。BF一旦形成，除具有極強的耐藥性（可增加10～1000倍）外，還能對先天性免疫和特異性免疫產(chǎn)生極強的抵抗力[11]。

2 耐藥機制

抗生素、消毒劑的不恰當(dāng)使用導(dǎo)致近年來SA的耐藥菌株大幅度增加，同時還出現(xiàn)了多重耐藥菌。

2.1 β-內(nèi)酰胺類mecA作為SA特有的耐藥基因，在SA對β-內(nèi)酰胺類藥物的耐藥性方面發(fā)揮著重要的作用。細菌菌體表面合成的一種青霉素結(jié)合蛋白（penicillin-binding proteins，PBPs）對細菌的生長繁殖起著至關(guān)重要的作用。由于PBPs與β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物有較高的親和力，導(dǎo)致PBPs失去活性，阻斷細胞壁的合成，進而導(dǎo)致細胞的死亡。mecA基因存在于一個獨特的可移動的染色體盒SCCmec中，能編碼出新的青霉素結(jié)合蛋白PBP2a[12]，對β-內(nèi)酰胺類藥物的親和力較低，但是與PBPs一樣都能參與細胞壁的合成，因而能在PBPs失活后替代其促進細胞壁的合成，進而表現(xiàn)出耐藥性[13]。

2.2 大環(huán)內(nèi)酯類SA對大環(huán)內(nèi)酯類藥物產(chǎn)生耐藥性的主要原因與位于質(zhì)粒和染色體上的erm基因有關(guān)，尤其是ermA、ermB、ermC基因。大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物主要通過作用于細菌核糖體23S rRNA基因，阻斷蛋白質(zhì)的合成，發(fā)揮抗菌作用。而該藥物的耐藥性則由甲基轉(zhuǎn)移酶Erm家族催化23S rRNA甲基化引起，導(dǎo)致大環(huán)內(nèi)酯類藥物與RNA的親和力降低或散失，進而造成耐藥的結(jié)果。除此之外，核糖體蛋白L4的突變，核糖體大亞基23S rRNA堿基的突變也能引起對大環(huán)內(nèi)酯類藥物的耐藥性[14]。

2.3 氟喹諾酮類（fluoroquinolones，F(xiàn)QNS）SA對FQNS的耐藥主要與藥物作用靶位酶的改變和藥物在菌體內(nèi)蓄積量減少有關(guān)。FQNS以1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸為基本結(jié)構(gòu)，對細菌DNA促旋酶（Ⅱ型拓撲異構(gòu)酶）和拓撲異構(gòu)酶產(chǎn)生抑制，阻斷細菌遺傳物質(zhì)的復(fù)制與轉(zhuǎn)錄，從而使細菌死亡。細菌對FQNS的耐藥，一方面由于靶酶的基因位點突變導(dǎo)致靶酶的空間位點變異，影響了FQNS與靶酶的結(jié)合，從而避免了細菌的死亡；另一方面，細菌對FQNS外排增加和（或）攝入減少導(dǎo)致的FQNS在體內(nèi)積蓄量減少也是一個重要原因，其中外排增加更是占了較大的比重。介導(dǎo)外排泵的，主要是nor基因，尤其是norA基因[15，16]。

2.4 環(huán)脂肽細菌對環(huán)脂肽的耐藥機制主要與細菌細胞膜結(jié)構(gòu)和功能的變化、基因突變以及病菌細胞壁的異常變化有關(guān)。環(huán)脂肽主要是通過干擾細胞膜對氨基酸的轉(zhuǎn)運，阻礙了細菌細胞壁肽聚糖磷壁酸脂質(zhì)（LTA）的生物合成，使細菌細胞膜去極化，細菌死亡。細菌對環(huán)脂肽的耐藥機制，一方面是由于抗菌作用靶點所在的基因發(fā)生突變，導(dǎo)致藥物與細菌的連接點數(shù)量下降，使得藥物對SA的殺滅能力下降，對藥物產(chǎn)生耐藥性；另一方面，細菌參與細胞壁新陳代謝的幾種基因的表達上調(diào)，使得細菌細胞壁增厚，因而藥物對細菌的作用下降，達到耐藥的結(jié)果[17]。

2.5 糖肽類萬古霉素等的糖肽類藥物的耐藥機制，主要包括細胞壁增厚、肽聚糖交聯(lián)減少、青霉素結(jié)合蛋白PBPs的改變、抗生素誘導(dǎo)、調(diào)節(jié)基因改變、耐藥基因轉(zhuǎn)移、酶活性降低等。存在于細胞壁肽聚糖層上的D-丙氨酰-D-丙氨酰酸殘基與萬古霉素的結(jié)合可將大部分的藥物阻于細胞壁外，降低對細菌的殺傷力；肽聚糖單體五肽支鏈上的谷氨酸殘基未被酰胺化導(dǎo)致了肽聚糖交聯(lián)的減少，肽聚糖單體異常增加，由此可結(jié)合更多的萬古霉素，使藥物不能與細菌的靶位接觸；細菌對藥物的耐藥機制與調(diào)節(jié)基因也有一定的關(guān)系，包括agr基因的功能缺失等；作用于細胞壁的抗菌藥物如萬古霉素能使PBP2的表達量增加，細胞壁增厚，降低藥物對細菌的殺傷；有試驗表明，將萬古霉素耐藥菌株放在不含萬古霉素的培養(yǎng)基上培養(yǎng)，細菌的耐藥性下降，因而抗生素的誘導(dǎo)也是細菌耐藥的一個重要因素；SA耐藥菌株中的耐藥基因可以從腸球菌的質(zhì)粒中轉(zhuǎn)移，因此耐藥基因的轉(zhuǎn)移也是細菌產(chǎn)生耐藥的一個重要原因；而微管系統(tǒng)的存在以及與萬古霉素有協(xié)同作用的水解酶、溶解酶等酶活性降低等也是細菌耐藥的一個不可忽視的方面[18]。

2.6 消毒劑消毒劑的耐藥機制與外排泵分子介導(dǎo)的耐藥和質(zhì)粒介導(dǎo)的耐藥基因qac有密切的關(guān)系。消毒劑對細菌的殺滅作用往往不具有選擇性，通過物理和化學(xué)途徑作用于細胞外部成分、細胞胞質(zhì)膜和細胞質(zhì)等多個靶點，通常以破壞細胞壁和細胞膜等保護結(jié)構(gòu)來引起細胞內(nèi)物質(zhì)滲漏、氧化胞內(nèi)酶等滅菌[19]。外排泵分子的介導(dǎo)機制在消毒劑的壓力下，染色體上的norA、norC、mepA和mdeA基因表達增強，導(dǎo)致SA對消毒劑的抗性增強。另一方面，QacR蛋白作為qacA基因的負調(diào)控因子，當(dāng)有外排的消毒劑等QacR蛋白的作用底物存在時，其與QacR蛋白結(jié)合阻止了其與qacA基因的啟動子的結(jié)合，使得qacA基因的表達上調(diào)，對胞內(nèi)較高濃度消毒劑的消除有促進作用[20]。

2.7 唑烷酮類唑烷酮類藥物如利奈唑胺的耐藥機制，少部分菌株是由于攜帶cfr基因，大部分則是由于在23S rRNA V區(qū)出現(xiàn)了點突變[21]。利奈唑胺通過結(jié)合于細菌50S核糖體亞基的核糖體肽酰轉(zhuǎn)移酶活性中心（peptydyl transferanse center，PTC），抑制其蛋白質(zhì)的合成，從而殺死細菌。細菌的PTC主要是由rRNA組成，因此該區(qū)域RNA的突變是SA對該藥物耐藥的一個重要機制；此外，cfr基因的作用靶點也是23S rRNA V區(qū)的G2503位點，因此，攜帶cfr基因也是細菌耐藥的一個重要方面[22]。

3 治療方法和策略

自19世紀(jì)40年代青霉素問世以來，人們就在尋找能殺滅SA的藥物和SA的不斷耐藥中交替進行，這是目前臨床抗感染治療的難點，由于最佳治療藥物、劑量、給藥途徑和治療周期都是不確定的，實驗表明，聯(lián)合用藥對于治療SA的感染是比較明智的選擇。

SA幾乎對所有的β-內(nèi)酰胺類藥物都存在著不同程度的耐藥性，而大環(huán)內(nèi)酯類藥物更是由于主動外排機制、生物膜、堿基突變等因素在投入應(yīng)用后不久令SA的耐藥率逐漸升高，同樣，氟喹諾酮類藥物也存在交叉耐藥等現(xiàn)象。這三類藥物由于其耐藥現(xiàn)象較為明顯，已經(jīng)不作為市面上廣泛應(yīng)用的藥物。

環(huán)脂肽藥物如達托霉素可以殺滅處于對數(shù)期、穩(wěn)定期和代謝遲緩的SA，主要用于其各種耐藥菌如MRSA等的感染，且與其他抗生素?zé)o交叉耐藥性，是一種很有治療前景的藥物。美國已批準(zhǔn)供靜脈注射治療復(fù)雜的皮膚和軟組織感染[23，24]。

萬古霉素一向被譽為治療MRSA嚴重感染的最佳藥物，主要發(fā)揮時間依賴性殺菌作用，對各種耐藥型的SA有很強的殺菌作用。當(dāng)然，該藥物的副作用也是不可忽視的，耳毒性、腎毒性等一些不良癥狀要求人們在使用該藥品時，一定要正確診斷疾病，做好藥敏并檢測好藥物濃度，防止出現(xiàn)不良反應(yīng)[24]。另一方面，盡管中國國內(nèi)未出現(xiàn)耐萬古霉素金黃色葡萄球菌（vancomycin resistant Staphylococcus aureus，VRSA）分離株的報道，但美國和日本已出現(xiàn)報道，故而臨床上可以考慮用替考拉寧代替[25]。

利奈唑胺作為唯一一個應(yīng)用于臨床的唑烷酮類抗生素[23]，因其不易與其他抗菌藥物發(fā)生交叉耐藥，治療效果顯著。有報道稱，利奈唑胺與萬古霉素的抗菌作用及安全性相似甚至更優(yōu)[25]，且近期發(fā)現(xiàn)，利奈唑胺與達托霉素聯(lián)合應(yīng)用可有效治療SA的生物膜感染[23]。但另一方面，利奈唑胺在消化道以及血液系統(tǒng)的毒性等不良反應(yīng)也是我們在臨床用藥時需要注意的問題。

消毒劑抗性的產(chǎn)生，也將人們對消毒劑的不規(guī)范使用，消毒劑化學(xué)成分不穩(wěn)定等問題暴露在人們的視野之內(nèi)。為了使消毒劑能發(fā)揮其最好的作用，應(yīng)對不同地區(qū)的消毒劑使用情況進行監(jiān)測，以確定適合本地區(qū)的最佳消毒劑。同時還可應(yīng)用以下方式優(yōu)化消毒劑的使用：⑴時常采用復(fù)方制劑和聯(lián)合消毒劑進行殺菌，不同的消毒劑對殺菌有協(xié)同作用，采用該方法有一定的臨床意義；⑵采用新型消毒劑。新型的人工抗菌物納米銀易與病原微生物接觸，有抗菌譜廣、抗菌時間長等優(yōu)點，是一種很有發(fā)展前景的消毒液；⑶當(dāng)被消毒區(qū)域有抗性菌株存在時，可提高消毒劑濃度，但要考慮消毒劑對創(chuàng)面的影響[26]。

在不斷尋找能殺滅耐藥菌的新藥物的同時，人們也嘗試從其他方面殺滅耐藥菌。細菌生物膜的存在，使得細菌極易產(chǎn)生耐藥性，抵抗宿主的防御[22]，因而人們開始從分解生物膜入手來解決問題，但該理論的實施是一個復(fù)雜的過程，還需要解決很多問題。另一方面，噬菌體及其裂解酶也是治療耐藥菌的一個新方向，有報道顯示，向患者注射噬菌體能使患者迅速恢復(fù)，且噬菌體的變異性和多樣性對于耐藥菌的治療也是一個優(yōu)勢特征。但因噬菌體的制備、保存、作用條件等方面的局限性，以及人們對它安全性的懷疑和它本身不易控制的特性，使得關(guān)于噬菌體的研究還處于起步階段，臨床試驗較少[27]。

4 結(jié)語

SA的臨床感染今后仍是普遍又嚴重的問題，不僅是因為越來越多的抗生素出現(xiàn)耐藥，而且一系列的臨床病癥也在不斷地改變。SA是感染性心內(nèi)膜炎和骨關(guān)節(jié)、皮膚、軟組織、胸膜肺等相關(guān)部位感染的主要原因[28]，是臨床上一個較為棘手的問題。大量醫(yī)藥工作者也正嘗試著從不同角度克服各種困難，尋找可以使SA徹底被消滅的方法，相信不久以后SA的耐藥和治療一定會有新的突破。

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R446.5，Q939.92

A

1674-1129(2017)01-0001-04

10.3969/j.issn.1674-1129.2017.01.001

2016-11-09；

2017-01-15)

國家自然科學(xué)基金（81541093）；山東省自然科學(xué)基金（ZR2015HL075）；山東省醫(yī)藥衛(wèi)生科技發(fā)展計劃項目（2015WS0056）；濰坊市科學(xué)技術(shù)發(fā)展計劃項目（2014WS048）；濰坊醫(yī)學(xué)院大學(xué)生科技創(chuàng)新基金（KX2016033）

管程程，女，1997年生，醫(yī)學(xué)檢驗在讀本科，研究方向為臨床病原微生物的分子診斷。

李倩，女，1983年生，博士，講師，研究方向為臨床病原微生物的分子診斷，E-mail：liqian@wfmc.edu.cn。