營(yíng)養(yǎng)與肝再生*

姬 靜，李榮山，任 鋒，時(shí)紅波

營(yíng)養(yǎng)與肝再生*

姬 靜，李榮山，任 鋒，時(shí)紅波

肝再生；營(yíng)養(yǎng)；葡萄糖；脂肪；氨基酸

營(yíng)養(yǎng)是機(jī)體從外界攝取食物，利用其所含有的營(yíng)養(yǎng)素維持生命活動(dòng)的過程。機(jī)體通過攝取食物與外界環(huán)境發(fā)生聯(lián)系，并通過對(duì)營(yíng)養(yǎng)素的有效利用來維持自身結(jié)構(gòu)完整和內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定。機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀況與肝臟關(guān)系密切，肝臟是機(jī)體新陳代謝的主要器官，參與來自體內(nèi)和體外的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝及非營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的生物轉(zhuǎn)化。

肝臟具有強(qiáng)大的再生潛能。肝再生是部分肝切除或肝損傷后肝細(xì)胞或前體細(xì)胞迅速增殖以補(bǔ)充丟失、受損的肝組織，從而恢復(fù)正常生理功能的過程。最新的研究發(fā)現(xiàn)，“混合型門靜脈周圍肝細(xì)胞”是肝臟具有強(qiáng)大再生功能的根本原因[1]。多種急慢性肝損傷會(huì)刺激肝細(xì)胞增殖，包括急性肝炎、肝衰竭、肝切除和肝移植術(shù)等[2、3]。營(yíng)養(yǎng)因素對(duì)肝再生作用的研究重點(diǎn)集中在糖、脂肪及氨基酸代謝上，對(duì)肝病患者實(shí)施營(yíng)養(yǎng)干預(yù)有利于促進(jìn)肝再生，改善生存，減輕相關(guān)并發(fā)癥，也是肝切除成功的關(guān)鍵之一。因此，肝病患者營(yíng)養(yǎng)不良的早期識(shí)別和干預(yù)是臨床治療的重點(diǎn)。機(jī)體日常需要的營(yíng)養(yǎng)素種類包括蛋白質(zhì)、糖類、脂肪、無機(jī)鹽、維生素、食物纖維素和水7大類，它們各有其特殊生理功能，共同參與人體的代謝活動(dòng)。

作者單位：030001太原市 山西醫(yī)科大學(xué)（姬靜，李榮山）；首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京佑安醫(yī)院北京市肝病研究所（任鋒，時(shí)紅波）

1 氨基酸與肝再生

大量研究證實(shí)，肝再生需要大量的氨基酸補(bǔ)充。支鏈氨基酸（branched-chain amino acids，BCAAs）包括纈氨酸、亮氨酸和異亮氨酸，是人體必須的三種氨基酸。Koike et al[4]研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠胎肝生長(zhǎng)發(fā)育早期祖細(xì)胞支鏈氨基酸轉(zhuǎn)氨酶1（branched chain aminotransferase 1，Bcat1） 表達(dá)明顯增多，編碼已知的BCAAs分解酶用于能量的產(chǎn)生，BCAA對(duì)小鼠胎肝生長(zhǎng)非常重要。隨著胎肝發(fā)育成熟，BCAAs消耗逐步減低。特異性補(bǔ)充L-纈氨酸可選擇性擴(kuò)增小鼠肝祖細(xì)胞從而促進(jìn)胎肝生長(zhǎng)。在人源性誘導(dǎo)的多能干細(xì)胞（humaninduced pluripotent stem cells，hiPSC），外源性補(bǔ)充纈氨酸能促進(jìn)hiPSC來源的肝芽的生長(zhǎng)[5]。因此，氨基酸在小鼠胎肝生長(zhǎng)以及hiPSC來源的肝芽生長(zhǎng)中均具有重要作用。

已有研究表明，補(bǔ)充BCAAs對(duì)肝性腦病患者有益，可提高生存質(zhì)量，改善預(yù)后[6]。Kim et al[7]研究了BCAAs對(duì)肝再生的影響，發(fā)現(xiàn)在大鼠部分肝切除術(shù)（partial hepatectomy，PH）后，大劑量補(bǔ)充BCAAs不僅有助于維持血漿BCAA／芳香族氨基酸（aromatic amino acids，AAA）比例恒定，還可以促進(jìn)肝臟再生。Holecek et al[8]研究也顯示了相似的結(jié)果，補(bǔ)充BCAA有助于預(yù)防或減輕肝性腦病和肝臟惡病質(zhì)，促進(jìn)肝再生。再生肝組織對(duì)營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)需求量要高，在肝損傷期間一些氨基酸如?；撬?、蘇氨酸和BCAA濃度降低，PH后給予BCAAs可見血清白蛋白水平恢復(fù)和膽紅素降低，提示在損傷期間外源性補(bǔ)充氨基酸的重要性，BCAA對(duì)肝再生和機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀況的積極作用與其促進(jìn)蛋白質(zhì)合成、刺激肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子分泌、促進(jìn)谷氨酰胺產(chǎn)生和抑制蛋白水解有關(guān)[9]。

2 碳水化合物與肝再生

碳水化合物，尤其是葡萄糖，對(duì)肝臟再生的作用存在一定的分歧。先前，在對(duì)嚙齒動(dòng)物模型的研究中發(fā)現(xiàn)部分肝切除術(shù)后低血糖在一定程度上增強(qiáng)肝再生[10]。然而，隨著研究的深入，越來越多的證據(jù)支持高基線葡萄糖水平與肝再生指數(shù)增加相關(guān)。G49是一種雙重胰高血糖素樣肽1/胰高血糖素受體激動(dòng)劑。Valdecantos et al[11]利用不同飲食方式在C57BL/6小鼠建立了非酒精性脂肪性肝炎（nonalcoholic steatohepatitis，NASH）小鼠PH模型，檢測(cè)肝功能、肝臟再生程度以及代謝狀況后發(fā)現(xiàn)，在G49處理后，小鼠炎癥及氧化應(yīng)激減輕，脂肪變性和凋亡細(xì)胞減少，生存率明顯升高，肝細(xì)胞增殖能力和肝再生率較對(duì)照組明顯提高。G49增加了肝內(nèi)糖原和游離葡萄糖的含量，可能與糖異生增加或磷酸戊糖循環(huán)和氧化代謝減少有關(guān)。類似地，Chen[12]在70%PH后給予極低碳水化合物飲食（very low carbohydrate diet，VLCD）的小鼠發(fā)現(xiàn)，VLCD可引起小鼠低血糖，伴隨甘油三酯增高、脂肪酸氧化增多以及脂質(zhì)合成減少，肝細(xì)胞有絲分裂減慢，BrdU吸收減少和PCNA表達(dá)延遲，提示肝細(xì)胞增殖受抑，表明VLCD飲食可延緩肝臟再生，可能與TNF-α/IL-6/STAT3信號(hào)傳導(dǎo)受抑制和延緩Erk和AKT的活化有關(guān)。

此外，一些臨床數(shù)據(jù)也間接反應(yīng)了血糖變化與肝臟再生的關(guān)系。Margonis et al[13]分析了大量臨床終末期肝病患者行肝移植術(shù)前后血糖的變化情況，發(fā)現(xiàn)與血糖正常患者相比，術(shù)前血糖較高的患者肝移植術(shù)后肝再生體積增加更多，縱向比較發(fā)現(xiàn)術(shù)前葡萄糖水平與肝再生有關(guān)，而術(shù)后血糖水平的變化與肝再生無明顯相關(guān)關(guān)系。葡萄糖水平／代謝與肝再生相關(guān)機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。肝糖原的貯存增加了肝臟對(duì)氧化應(yīng)激和缺血損傷的耐受性，術(shù)前葡萄糖/胰島素輸注可預(yù)防PH術(shù)后肝功能障礙并促進(jìn)肝臟再生[14]。

3 脂肪與肝再生

目前，關(guān)于脂肪與肝再生的關(guān)系主要集中在對(duì)肥胖患者肝臟脂肪變性的研究上，肝臟具有較強(qiáng)的再生能力以應(yīng)對(duì)損傷，但肝脂肪變性（hepatic steatosis，HS）削弱了這種潛能。HS肝再生受損會(huì)促進(jìn)臨床非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）的發(fā)展[15、16]，HS 阻礙了 PH 后肝再生亦增加了術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生[17]。脂肪肝與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（endoplasmic reticulum stress，ERS）和氧化應(yīng)激（oxidative stress，OS）有關(guān)，而 ERS 和 OS均削弱脂肪肝再生[18]。Yuka et al[19]建立了高脂飲食小鼠PH模型研究HS肝再生受損的分子機(jī)制，發(fā)現(xiàn)輕度脂肪肝時(shí)細(xì)胞凋亡增多，而中重度脂肪肝則導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死增多，ERS和OS明顯增加。真核生物起始因子2（eIF2α）α亞基的磷酸化介導(dǎo)綜合應(yīng)激反應(yīng)（integrated stress response，ISR）削弱了 HS肝再生，而生長(zhǎng)停滯和DNA損傷誘導(dǎo)型 34（DNA damage-inducible 34，Gadd34） 可通過由 ATF4 和CHOP誘導(dǎo)的eIF2α去磷酸化調(diào)控ISR，減少肝細(xì)胞凋亡且不影響肝細(xì)胞增殖，從而改善HS肝再生。因此，Gadd34介導(dǎo)的ISR調(diào)節(jié)作用可能成為HS的治療靶點(diǎn)。

成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子15/19（fibroblast growth factor 15/19，F(xiàn)GF15/19）是一種調(diào)節(jié)肝膽汁酸（bile acids，BA）合成的腸激酶，功能上與胰島素類似，可抑制糖異生并刺激肝糖原和蛋白質(zhì)合成，但無脂質(zhì)合成作用。已有研究發(fā)現(xiàn)FGF15/19可影響脂肪代謝[20]。肝切除術(shù)前或肝移植術(shù)后存在膽汁淤積時(shí)，往往與肝脂肪變性和患者臨床預(yù)后不良有關(guān)，對(duì)PH后肝再生產(chǎn)生負(fù)面影響[21]。Alvarezsola et al[22]發(fā)現(xiàn)，在FGF15缺乏的高脂飲食小鼠肝組織中脂肪變性和ER應(yīng)激加重，給予FGF19后結(jié)局被逆轉(zhuǎn)。FGF15/19對(duì)PH后小鼠肝臟再生有重要作用，有助于維持BA平衡和肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞的存活及增殖。FGF15/19還延長(zhǎng)了老年肝切除小鼠的生存期，減少肝臟脂質(zhì)堆積，調(diào)節(jié)BA水平并促進(jìn)肝細(xì)胞增殖。此外，他們還發(fā)現(xiàn)了一種被稱為Fibapo的包含F(xiàn)GF19和載脂蛋白A-I的融合分子，該分子可降低肝臟BA和脂質(zhì)積累，抑制ER應(yīng)激并延長(zhǎng)半衰期，有望成為肝臟脂肪變性和膽汁淤積后改善肝再生的理想工具?？傊沃咀冃悦黠@抑制肝再生，常伴隨肝糖原及血糖水平降低。

4 其他營(yíng)養(yǎng)素與肝再生

其他營(yíng)養(yǎng)素如某些維生素和膽汁酸也在不同程度上影響肝再生。脂溶性維生素缺乏是營(yíng)養(yǎng)不良在肝臟疾病的常見表現(xiàn)，先前的研究發(fā)現(xiàn)大多數(shù)進(jìn)行肝移植的肝病患者存在維生素A和維生素D缺乏癥[23]。維生素A參與組織修復(fù)和免疫功能的發(fā)揮，主要儲(chǔ)存在肝星狀細(xì)胞中。當(dāng)星狀細(xì)胞被激活時(shí)，肝臟無法儲(chǔ)存維生素A，導(dǎo)致膠原蛋白產(chǎn)生增多和肝纖維化[24]。酒精性肝硬化的發(fā)病機(jī)制之一是OS，多種酶的輔因子維生素（A、C、E）是一種重要的抗氧化防御系統(tǒng)，可作為自由基清除劑保護(hù)細(xì)胞免受自由基介導(dǎo)的損傷[25]。Carlett et al[26]建立了Wistar大鼠酒精性肝硬化70%PH模型來研究維生素A、C、E對(duì)酒精肝毒性和肝再生的影響。研究發(fā)現(xiàn)，與單純PH組相比，給予維生素A、C和E處理組的肝臟質(zhì)量恢復(fù)率均增加，增加更為明顯的是維生素C、E組，并且這兩組明顯改善了乙醇給藥導(dǎo)致的脂質(zhì)過氧化損傷，證明維生素C和E保護(hù)肝臟免受損傷和功能障礙，減輕脂質(zhì)過氧化，間接促進(jìn)了肝臟再生。維生素K是一種與肝臟合成的凝血因子協(xié)同作用發(fā)揮凝血功能的營(yíng)養(yǎng)素。有研究表明維生素K2可促進(jìn)肝硬化患者的肝功能恢復(fù)。Lin[27]探討了SD大鼠PH后維生素K2刺激肝再生的可能性。研究發(fā)現(xiàn)，維生素K2能劑量依賴性地刺激肝卵圓細(xì)胞增殖并增強(qiáng)PH大鼠的肝臟再生。matrilin-2是干細(xì)胞活化和分化過程中的主要細(xì)胞外基質(zhì)成分，主要在骨組織和肝組織中表達(dá)。在肝再生過程中，matrilin-2表達(dá)上調(diào)。研究發(fā)現(xiàn)維生素K2促進(jìn)PH后肝再生與matrilin-2表達(dá)增加有關(guān)，特異性敲低matrilin-2減弱了維生素K2刺激的卵圓細(xì)胞增殖和肝再生。

在肝臟再生期間有較高的代謝需求。膽汁酸（bile acid，BA）介導(dǎo)的腸道營(yíng)養(yǎng)吸收對(duì)部分肝切除術(shù)后肝臟再生非常重要。低濃度的BAs促進(jìn)肝細(xì)胞增殖，而高濃度BAs可產(chǎn)生細(xì)胞毒性削弱肝再[28]。Liu[29]研究強(qiáng)調(diào)了嚴(yán)格維持膽鹽體內(nèi)平衡對(duì)適度肝再生的重要性，BAs的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)主要通過G蛋白偶聯(lián)膽鹽受體（G-protein coupled bile salt receptor，TGR5）和法尼醇 X 受體（farnesoid x receptor，F(xiàn)XR）介導(dǎo)，TGR5和FXR在調(diào)節(jié)膽汁酸穩(wěn)態(tài)中起關(guān)鍵作用，可防止膽汁酸鹽水平過高引起肝毒性。因此，TGR5和FXR靶向藥物有望成為刺激患者肝再生的治療選擇。

大量的基礎(chǔ)及臨床研究表明，營(yíng)養(yǎng)支持對(duì)肝再生至關(guān)重要，營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充可促進(jìn)肝再生并有助于疾病恢復(fù)，但并不是所有營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)均對(duì)肝再生有益?？偟膩碚f，氨基酸、葡萄糖、維生素D、維生素E以及適量的膽汁酸均可促進(jìn)肝細(xì)胞增殖，減輕肝功能損傷，改善疾病預(yù)后，而過量脂肪攝入引起氧化應(yīng)激會(huì)加重肝細(xì)胞損傷，發(fā)展成脂肪肝逐步進(jìn)展為肝硬化，對(duì)肝臟再生是不利的。

盡管營(yíng)養(yǎng)對(duì)肝切除術(shù)后患者恢復(fù)非常重要，但目前尚無肝切除／肝移植術(shù)后患者營(yíng)養(yǎng)支持相關(guān)指南或具體方案。此外，評(píng)價(jià)機(jī)體肝再生的指標(biāo)通常是肝臟重量的變化和肝細(xì)胞有絲分裂指數(shù)，目前尚無臨床肝再生檢測(cè)的金標(biāo)準(zhǔn)，其它相關(guān)指標(biāo)的聯(lián)合檢測(cè)在臨床研究中的可行性有待探討。雖然營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)能夠促進(jìn)肝臟再生，但也需要兼顧過度營(yíng)養(yǎng)可能產(chǎn)生的副作用。我們推測(cè)，多種營(yíng)養(yǎng)素的聯(lián)合應(yīng)用不僅可以滿足肝臟病患者的營(yíng)養(yǎng)需求，也避免了長(zhǎng)期單一使用某種營(yíng)養(yǎng)素帶來的副作用，這還有待進(jìn)一步臨床試驗(yàn)的證實(shí)。

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（收稿：2017-07-01）

（本文編輯:陳從新）

Impact of nutrition on liver regeneration

Ji Jing，Li Rongshan，Ren Feng，et al.Shanxi Medical University,Taiyuan 030001,Shanxi Province

Liver Regeneration；Nutrition；Glucose；Fat；Amino acids

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.05.004

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（編號(hào)：81300349/81270532）；北京市自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目（編號(hào)：7172102/7162085/7144216）；北京市科技新星計(jì)劃項(xiàng)目（編號(hào)：Z131107000413016）；北京市衛(wèi)生系統(tǒng)高層次衛(wèi)生技術(shù)人才培養(yǎng)基金資助項(xiàng)目（編號(hào)：2014-3-090/2013-3-075）；北京市屬醫(yī)學(xué)科研院所公益發(fā)展改革試點(diǎn)項(xiàng)目（編號(hào)：京醫(yī)研2016-2）

姬靜，女，25歲，碩士研究生。主要從事肝腎損傷與肝再生研究。E-mail：jingji1019@163.com

時(shí)紅波，E-mail：shb411@126.com