睡眠梭產(chǎn)生機(jī)制及功能研究進(jìn)展

董獻(xiàn)文 徐穎 夏趁意 趙源

(1 上海中醫(yī)藥大學(xué)生理教研室，上海，201203； 2 上海中醫(yī)藥大學(xué)科技實(shí)驗(yàn)中心，上海，201203)

睡眠生理學(xué)SleepPhysiology

睡眠梭產(chǎn)生機(jī)制及功能研究進(jìn)展

董獻(xiàn)文1徐穎1夏趁意1趙源2

(1 上海中醫(yī)藥大學(xué)生理教研室，上海，201203； 2 上海中醫(yī)藥大學(xué)科技實(shí)驗(yàn)中心，上海，201203)

睡眠梭是非快速動(dòng)眼睡眠顯著特征性腦電形式之一，但其特征亦復(fù)雜多變，在不多年齡、不同疾病中有不同表現(xiàn)。其產(chǎn)生與丘腦核團(tuán)關(guān)系密切，但丘腦外核團(tuán)也參與調(diào)控。睡眠梭在睡眠穩(wěn)定、學(xué)習(xí)記憶、腦發(fā)育等諸多方面有著重要作用。本文對(duì)睡眠梭重要特征、產(chǎn)生機(jī)制及重要功能在近年的研究進(jìn)展作綜述。

睡眠梭；腦電；睡眠；綜述

腦電睡眠梭(Spindle)是1935年Loomis等首次發(fā)現(xiàn)，距今已有80多年。Spindle的臨床與實(shí)驗(yàn)研究已較深入，其也是目前了解較多的腦電形式之一，但至今對(duì)其確切的發(fā)生機(jī)制及重要作用仍不明確。近年來(lái)此節(jié)律研究又開(kāi)始出現(xiàn)新的熱潮，本文將對(duì)這一重要腦電波形式產(chǎn)生機(jī)制與功能研究作綜述。

1 Spindle基本特征

腦電Spindle是腦電幅度逐漸增大，隨后又逐漸減小，似紡錘體狀，頻率在9～18 Hz，持續(xù)時(shí)間約0.5～3 s的一種振蕩模式，其是非快速動(dòng)眼睡眠期(Non-rapid Eye Movement Sleep，NREMS)腦電主要特征形式之一。在NREMS期腦電中約1 Hz慢波在大腦中占主要成分，此期對(duì)應(yīng)諸多神經(jīng)元膜電位常處于up和down的波動(dòng)之中，而Spindle常出現(xiàn)在up期內(nèi)，體現(xiàn)在腦電圖上即是Spindle騎跨在慢波上，有文獻(xiàn)稱(chēng)之K-復(fù)合體。寬大慢波及與之鎖相的Spindle是NREMS腦電非常明顯的特征。事實(shí)上Gibbs等1964年即首次指出存在兩種類(lèi)型的睡眠梭，即快頻率Spindle(12～18 Hz)和慢頻率Spindle(9～12 Hz)[1]。慢頻率Spindle主要出現(xiàn)在額葉皮質(zhì)，而快頻率Spindle在頂葉皮質(zhì)比較明顯。兩種Spindle均可被前述慢波振蕩排序，快頻率Spindle普遍出現(xiàn)在非快速動(dòng)眼睡眠慢波up期，慢頻率Spindle則常出現(xiàn)在SO up至down過(guò)渡期[2-3]。慢Spindle波形呈經(jīng)典紡錘體狀，而快頻率Spindle則主要是逐漸減小型。這兩種不同頻率的Spindle可能具備不同的藥理學(xué)特性，快頻率Spindle較慢頻率Spindle可能與學(xué)習(xí)記憶聯(lián)系更緊密[2-3]。

Spindle是局部性的或是全腦性出現(xiàn)，一直存有疑問(wèn)。最近使用高密度腦電圖研究Spindle出現(xiàn)的地形圖研究發(fā)現(xiàn)，在人類(lèi)和其他哺乳類(lèi)動(dòng)物，Spindle幾乎在諸多腦區(qū)同步出現(xiàn)[4-5]，但也有些電極例外，能在一些情況下單獨(dú)出現(xiàn)Spindle。不同腦區(qū)同步出現(xiàn)的Spindles亦非完全一致，這些振蕩不是經(jīng)常性具有鎖相關(guān)系，也不具有相同頻率。多種動(dòng)物研究顯示，Spindle的頻率在腦皮質(zhì)從前往后是梯度性增加，在前額葉是相對(duì)慢頻率，而往后則是快頻率，在小鼠大腦這種梯度可能不是很明顯，可能與腦容積太小有關(guān)[6-7]。大腦Spindle在諸如頻率、空間分布以及與慢波相關(guān)性均具有非常大的變異性，這可能反映了不同的生理學(xué)過(guò)程以及功能特征。人體實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)Spindle可出現(xiàn)于新皮質(zhì)較多區(qū)域，但在海馬和海馬旁回區(qū)出現(xiàn)頻率較小。大多數(shù)的Spindle空間上限制于特定區(qū)域，不同區(qū)域Spindle頻率及密度、幅度等參數(shù)變異性可能反映了不同的神經(jīng)投射[8]。Spindle功率以及其密度在NREM末期即REM前期常急劇增加，此期出現(xiàn)的Spindle較快速動(dòng)眼(Rapid Eye Movement，REM)期其它時(shí)相出現(xiàn)的Spindle具有更大的幅度以及更長(zhǎng)的持續(xù)時(shí)間[9]。慢波常會(huì)激發(fā)Spindle，在NREM2期常見(jiàn)Spindle騎跨在慢波上向多個(gè)腦區(qū)擴(kuò)散，因睡眠梭與慢波常在非快速動(dòng)眼睡眠期在大腦諸多區(qū)域大量出現(xiàn)，常被認(rèn)為是全腦性的電活動(dòng)，但也有實(shí)驗(yàn)觀察到這兩種腦電波也可以在不同區(qū)域獨(dú)立的出現(xiàn)[4]。Spindle傳統(tǒng)上被認(rèn)為是全腦性的丘腦皮質(zhì)相關(guān)性事件，但也早有報(bào)道局部性Spindle可以發(fā)生在麻醉中，近年也發(fā)現(xiàn)其可出現(xiàn)在自然睡眠中。這說(shuō)明Spindle可以獨(dú)立出現(xiàn)并被局部調(diào)控[10]。Spindle僅出現(xiàn)于NREMS，但深度的NREMS期(比如睡眠早期)，在其深大的慢波上常較少出現(xiàn)睡眠梭，且深度的NREMS期Spindle頻率也明顯低于淺度NREMS期(比如睡眠晚期)[8]。通過(guò)剝奪志愿者睡眠的方式增加睡眠壓力，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Spindle平均波幅度在所有志愿者均明顯增加，但Spindle密度明顯下降。Spindle平均頻率及Spindle波段內(nèi)頻率變異性也明顯下降。睡眠壓力增大時(shí)1 Hz慢波明顯增加，故有人提出慢波與Spindle之間可能存在一個(gè)反向自穩(wěn)性關(guān)系[11]。

2 Spindle產(chǎn)生的細(xì)胞分子機(jī)制研究

2.1丘腦組織的重要作用早期即發(fā)現(xiàn)在去皮質(zhì)動(dòng)物以及丘腦切片上均發(fā)現(xiàn)Spindle，而在動(dòng)物上損壞丘腦則Spindle不出現(xiàn)，因而Spindle節(jié)律被認(rèn)為是由丘腦起搏產(chǎn)生的[12]。近年通過(guò)使用光遺傳學(xué)手段采用Spindle樣頻率光刺激丘腦網(wǎng)狀核神經(jīng)元可以誘發(fā)Spindle振蕩，此直接激活丘腦網(wǎng)狀核誘發(fā)Spindle樣腦電活動(dòng)本身則更直接表明丘腦即是Spindle起源部位[13]。腦核團(tuán)作為一個(gè)節(jié)律發(fā)生器必須滿(mǎn)足其在獨(dú)立于其他腦組織時(shí)仍能產(chǎn)生節(jié)律性活動(dòng)，丘腦組織在腦皮質(zhì)去除的條件下仍能產(chǎn)生睡眠梭樣腦電活動(dòng)，因此認(rèn)為丘腦即是Spindle產(chǎn)生的重要起搏部位。但缺乏皮質(zhì)的丘腦腦片上Spindle節(jié)律缺乏良好的同步性，故認(rèn)為大腦皮質(zhì)對(duì)Spindle也有著重要調(diào)制作用。深入的電生理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)Spindle樣腦電活動(dòng)依賴(lài)于兩種重要的神經(jīng)元活動(dòng)：丘腦網(wǎng)狀核的抑制性神經(jīng)元和背側(cè)丘腦核內(nèi)丘腦-皮質(zhì)投射區(qū)興奮性神經(jīng)元。由于丘腦網(wǎng)狀核含有大量的GABA能神經(jīng)元，其對(duì)丘腦內(nèi)核團(tuán)具有重要的抑制作用，早就被認(rèn)為對(duì)丘腦-皮質(zhì)的相互作用具有選擇性的調(diào)制作用。丘腦是感覺(jué)傳遞的中繼站，是外周信息流進(jìn)入皮層的閘門(mén)?；诮馄蕦W(xué)的發(fā)現(xiàn)，Crick早就指出“如果丘腦是皮質(zhì)的閘門(mén)，那么網(wǎng)狀核則可能是這個(gè)閘門(mén)的門(mén)衛(wèi)”[14]。丘腦網(wǎng)狀核在人類(lèi)大腦直徑約1 mm，其形似傘形從頭部至尾部包裹主丘腦核團(tuán)。在所有的哺乳動(dòng)物包括人類(lèi)，丘腦網(wǎng)狀核神經(jīng)元均一致性合成神經(jīng)遞質(zhì)GABA，這些神經(jīng)元沿著網(wǎng)狀核邊緣發(fā)出長(zhǎng)而細(xì)小的樹(shù)突，這些樹(shù)突多表達(dá)Ca2+結(jié)合蛋白清蛋白。丘腦網(wǎng)狀核并不直接投射皮層，但接受皮層下傳信息支配。其軸突投射分支廣泛而深度的滲透至內(nèi)部主丘腦核，進(jìn)而支配大量的丘腦-皮質(zhì)投射神經(jīng)元，其輸出GABA能抑制性反饋至丘腦特異投射系統(tǒng)和非特異投射系統(tǒng)[15]。丘腦網(wǎng)狀核是丘腦內(nèi)抑制的主要來(lái)源，其在調(diào)節(jié)丘腦皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)興奮性以及調(diào)節(jié)一些睡眠相關(guān)節(jié)律中起著重要作用。電流鉗細(xì)胞內(nèi)記錄巴比妥麻醉貓丘腦網(wǎng)狀核神經(jīng)元，發(fā)現(xiàn)約20%神經(jīng)元膜電位具有雙相穩(wěn)態(tài)，即張力性放電和簇狀放電，后者主要出現(xiàn)在Spindle出現(xiàn)時(shí)。Pablo Fuentealba等推測(cè)這些神經(jīng)元簇狀放電可能是Spindle節(jié)律產(chǎn)生的原因之一[16]。丘腦-皮質(zhì)神經(jīng)元是丘腦內(nèi)最主要的投射神經(jīng)元，其與丘腦網(wǎng)狀核內(nèi)GABA能神經(jīng)元有回返連接，兩者之間的突觸相互作用能產(chǎn)生Spindle樣持續(xù)網(wǎng)絡(luò)振蕩。丘腦網(wǎng)狀核內(nèi)均是GABA能神經(jīng)元，其簇狀放電時(shí)輸出GABA并通過(guò)丘腦皮質(zhì)投射神經(jīng)元GABAA受體在后者產(chǎn)生強(qiáng)突觸后抑制電位IPSP，神經(jīng)元超極化。丘腦皮質(zhì)投射神經(jīng)元的特點(diǎn)是其在給予超極化電流時(shí)激活發(fā)放神經(jīng)沖動(dòng)，而丘腦網(wǎng)狀核內(nèi)神經(jīng)元?jiǎng)t是在給予去極化電流時(shí)激活發(fā)放神經(jīng)沖動(dòng)。網(wǎng)狀核內(nèi)GABA在興奮時(shí)釋放，進(jìn)而在丘腦皮質(zhì)投射神經(jīng)元產(chǎn)生抑制性突觸后電位(IPSP)，丘腦網(wǎng)狀核神經(jīng)元這種輸出導(dǎo)致丘腦皮質(zhì)神經(jīng)元超極化，這種超極化電壓激活一種非特異性陽(yáng)離子流叫做超極化電流(Ih),這種電流使丘腦皮質(zhì)神經(jīng)元去極化，進(jìn)而導(dǎo)致低閾值Ca2+流激活，進(jìn)而爆發(fā)簇狀放電。后者反饋興奮丘腦網(wǎng)狀核神經(jīng)元致使環(huán)路關(guān)閉，并為下一個(gè)循環(huán)做準(zhǔn)備。網(wǎng)狀核內(nèi)GABA能神經(jīng)元與丘腦皮質(zhì)投射神經(jīng)元之間電位來(lái)回?cái)[動(dòng)即形成了Spindle振蕩。每個(gè)丘腦皮質(zhì)神經(jīng)元簇狀放電除了向網(wǎng)狀核神經(jīng)元反饋外，還向皮質(zhì)錐體神經(jīng)元輸出興奮性突觸后電位，這就組成了在大腦上記錄的腦電Spindle波。而丘腦網(wǎng)狀核對(duì)丘腦皮質(zhì)神經(jīng)元輸出的抑制性突觸后電位決定了Spindle頻率，但皮質(zhì)向丘腦輸出對(duì)Spindle也有影響，因有實(shí)驗(yàn)證實(shí)去皮質(zhì)丘腦Spindle節(jié)律常不規(guī)則[17]。如丘腦網(wǎng)狀核神經(jīng)元激活，其不僅募集與其相連接的丘腦皮質(zhì)投射神經(jīng)元，而且也將廣泛募集丘腦非特異投射神經(jīng)核團(tuán)內(nèi)神經(jīng)元，在計(jì)算模型上也驗(yàn)證到其將募集到更多皮層神經(jīng)元[18]。Spindle幅度逐漸增大的部分可能歸于丘腦網(wǎng)狀核-丘腦皮質(zhì)投射神經(jīng)元-丘腦網(wǎng)狀核環(huán)路中神經(jīng)元的逐步募集，而Spindle幅度逐漸減小部分成因尚不清楚。Spindle振蕩的發(fā)動(dòng)與終止常被認(rèn)為起源于丘腦，也有通過(guò)計(jì)算模擬的方法認(rèn)為皮質(zhì)與丘腦投射系統(tǒng)也深度參與Spindle的發(fā)動(dòng)與終止過(guò)程[18]。Spindle被認(rèn)為只能在睡眠期大鼠上誘發(fā)，可能是丘腦內(nèi)節(jié)律發(fā)生器并不能克服狀態(tài)依賴(lài)的神經(jīng)調(diào)制作用，這可能要是由于丘腦皮質(zhì)投射神經(jīng)元允許Spindle出現(xiàn)的膜電位范圍非常狹窄的緣故[19]。

2.2丘腦外組織的重要調(diào)制作用盡管丘腦在獨(dú)立于腦皮層時(shí)仍能產(chǎn)生Spindle，但丘腦外仍有許多腦結(jié)構(gòu)影響或調(diào)制Spindle的發(fā)動(dòng)與終止。丘腦網(wǎng)狀核的神經(jīng)元在清醒狀態(tài)時(shí)維持高頻率緊張式放電，其接收的去甲腎上腺素能及血清素能神經(jīng)元興奮性輸入是造成此放電模式的原因。丘腦網(wǎng)狀核也接受蒼白球、黑質(zhì)、基底前腦等低位腦干抑制性的GABA能投射[20]，因此Spindle可能也受各種低位腦干的調(diào)制影響。早期實(shí)驗(yàn)即顯示去皮質(zhì)動(dòng)物，全腦Spindle即喪失同步性，丘腦腦片上記錄的Spindle均是非同步性[12]。而在腦片上直接刺激皮質(zhì)-丘腦神經(jīng)元軸突能有效同步化Spindle，因此，皮質(zhì)丘腦投射神經(jīng)元反饋對(duì)Spindle同步是非常關(guān)鍵的[21]。新皮質(zhì)對(duì)于Spindle的誘導(dǎo)、同步化以及終止也是必須的[22]。丘腦網(wǎng)狀核是Spindle產(chǎn)生的關(guān)鍵所在，但對(duì)該核團(tuán)的研究可能仍有許多未知。通過(guò)記錄網(wǎng)狀核群體放電及光遺傳學(xué)靶點(diǎn)刺激研究發(fā)現(xiàn)，網(wǎng)狀核內(nèi)仍有不同的亞網(wǎng)絡(luò)功能結(jié)構(gòu)。其中邊緣系統(tǒng)投射神經(jīng)元與覺(jué)醒正相關(guān)，而感覺(jué)皮質(zhì)投射神經(jīng)元?jiǎng)t參與睡眠中Spindle以及慢波活動(dòng)相關(guān)的同步性[23]。前述兩種不同頻率的Spindle，也被認(rèn)為產(chǎn)生于丘腦內(nèi)不同的發(fā)生器[24]。前述Spindle的空間傳播特性，變異性等可能即與丘腦內(nèi)不同發(fā)生器投射至各大腦皮質(zhì)的解剖特點(diǎn)有緊密聯(lián)系。Spindle常在新皮質(zhì)區(qū)被觀察到，但較少出現(xiàn)在海馬和海馬旁回區(qū)，而在杏仁核和內(nèi)嗅皮質(zhì)則幾乎沒(méi)有出現(xiàn)[25]。Spindle在這些區(qū)域的差別與丘腦投射到這些區(qū)域的投射程度一致，如頂葉和額葉區(qū)Spindle活動(dòng)明顯，而丘腦內(nèi)核團(tuán)包括形成環(huán)路連接的丘腦網(wǎng)狀核與這些區(qū)域有非常緊密的聯(lián)結(jié)，杏仁核缺乏Spindle，此區(qū)域則很少有來(lái)自丘腦的投射[26]。另丘腦及與之發(fā)生聯(lián)系的相關(guān)解剖結(jié)構(gòu)仍有許多未知，如在丘腦網(wǎng)狀核內(nèi)發(fā)現(xiàn)有電突觸存在，其核團(tuán)內(nèi)神經(jīng)元之間有縫隙連接蛋白(Connexin36)相連接，但目前對(duì)此電突觸的作用還不是很清楚，相關(guān)研究尚少見(jiàn)[27]。

3 Spindle功能研究進(jìn)展

3.1 Spindle與睡眠丘腦網(wǎng)狀核神經(jīng)元簇狀放電也多出現(xiàn)在快速動(dòng)眼睡眠(Rapid Eye Movement Sleep，REMS)前期，這與上述Spindle多出現(xiàn)在REMS前期相一致，故有推測(cè)Spindle可能控制著REMS的發(fā)動(dòng)[13]有文章指出在REMS前期Spindle功率以及密度均明顯增強(qiáng)[9]。此期Spindle幅度較NREMS其它時(shí)相Spindle更大，持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)[28]。這與丘腦網(wǎng)狀核神經(jīng)元在REMS前期放電達(dá)最大相一致。REMS前期固定出現(xiàn)Spindle，其也因此被認(rèn)為可能控制著REMS的發(fā)動(dòng)。Spindle節(jié)律長(zhǎng)期來(lái)被認(rèn)為是對(duì)睡眠有保護(hù)作用。當(dāng)丘腦-皮質(zhì)神經(jīng)元膜電位發(fā)生改變時(shí)，這種神經(jīng)元可以產(chǎn)生張力性或簇狀樣兩種放電模式。丘腦網(wǎng)狀核對(duì)丘腦-皮質(zhì)神經(jīng)元發(fā)出抑制性輸入后后者常出現(xiàn)簇狀樣放電，這種放電模式就構(gòu)成了Spindle阻止外部刺激傳遞至皮層假說(shuō)的基礎(chǔ)，這也增加了睡眠期對(duì)噪音的耐受程度[29]。通過(guò)對(duì)丘腦網(wǎng)狀核進(jìn)行基因修飾后小鼠Spindle功率在NREMS后期明顯增強(qiáng)，這些小鼠對(duì)白噪音的喚醒閾值明顯增高，這提示Spindle對(duì)睡眠起著保護(hù)性作用[30]。通過(guò)使用光遺傳學(xué)手段采用Spindle樣頻率刺激丘腦網(wǎng)狀核神經(jīng)元可以誘發(fā)Spindle振蕩，此振蕩延長(zhǎng)了非快速動(dòng)眼睡眠持續(xù)時(shí)間，而且Spindle的密度也與NREMS的數(shù)量成正比，因此作者認(rèn)為Spindle與睡眠的穩(wěn)定性有關(guān)[13]。采用模擬Spindle振蕩期激活模式刺激丘腦網(wǎng)狀核能在皮質(zhì)穩(wěn)定的誘發(fā)出Spindle。在睡眠期周期性給予Spindle樣丘腦網(wǎng)狀核刺激會(huì)顯著增加慢波睡眠總的持續(xù)時(shí)間[31]。這些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明Spindle振蕩可能直接影響到全腦的睡眠狀態(tài)并延長(zhǎng)慢波睡眠期。丘腦神經(jīng)元超極化可能是調(diào)控Spindle頻率、密度、空間傳播特性等特征的關(guān)鍵因素。在深度睡眠期(高度的慢波活動(dòng)以及較多丘腦神經(jīng)元超極化)，Spindle密度以及頻率明顯下降。在丘腦神經(jīng)元水平，Spindle和慢波起源于不同的超極化水平，這兩者可能是相互排斥的[32]。丘腦內(nèi)部不同核團(tuán)的功能狀態(tài)可能也參與了形成不同頻率、密度的Spindle，而皮質(zhì)神經(jīng)元可能參與了Spindle的終止過(guò)程，皮質(zhì)丘腦投射神經(jīng)元可能發(fā)揮了強(qiáng)烈的抑制作用[13]。在實(shí)驗(yàn)中作者也觀察到光刺激激活丘腦網(wǎng)狀核神經(jīng)元后大鼠睡眠結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，Spindle樣頻率刺激組REMS向NREMS過(guò)渡以及NREMS向REMS過(guò)渡的次數(shù)均增加，這提示Spindle與睡眠狀態(tài)的切換可能有非常密切的關(guān)系。也有實(shí)驗(yàn)通過(guò)光遺傳學(xué)方法刺激丘腦網(wǎng)狀核，發(fā)現(xiàn)在一定范圍大腦皮質(zhì)誘發(fā)慢波活動(dòng)，且神經(jīng)元放電與慢波也呈相位式放電，動(dòng)物行為也表現(xiàn)出睡眠樣低覺(jué)醒狀態(tài)，故Spindle對(duì)大腦皮質(zhì)慢波可能有易化作用[33]。人體實(shí)驗(yàn)表明，睡眠剝奪后Spindle密度、Spindle頻率以及Spindle頻段內(nèi)變異性是下降的，而大幅度的慢波(0.1～3 Hz)活動(dòng)是增強(qiáng)的。睡眠剝奪后高頻率的Spindle減少，而低頻率的Spindle變化不明顯。慢波與睡眠梭這種反向關(guān)系可以從細(xì)胞水平上進(jìn)行解釋。睡眠發(fā)動(dòng)后丘腦和皮質(zhì)神經(jīng)元逐漸超極化導(dǎo)致膜電位在Spindle頻率范圍內(nèi)振蕩，超極化程度加深則會(huì)導(dǎo)致其在Delta頻率范圍內(nèi)振蕩[34]。Spindle的減少可能也預(yù)示著丘腦與皮質(zhì)的同步性增強(qiáng)了。大腦Spindle在諸如頻率、空間分布以及與慢波相關(guān)性均具有非常大的變異性，這可能反映了不同的生理學(xué)過(guò)程以及功能特征，具體機(jī)制不明了。盡管有些皮質(zhì)神經(jīng)元與Spindle顯示出相位鎖定的神經(jīng)發(fā)放即相位調(diào)制，但大多數(shù)神經(jīng)元放電在Spindle期沒(méi)有明顯的放電頻率調(diào)制[8]。與慢波相比較，睡眠梭對(duì)皮質(zhì)神經(jīng)元放電頻率的調(diào)制作用是比較弱且非常不穩(wěn)定的，這似乎與前述一些觀點(diǎn)認(rèn)為其可以切斷外部環(huán)境對(duì)大腦影響相矛盾，但也有研究表明其可能對(duì)一些特定神經(jīng)元群體有比較強(qiáng)的調(diào)制作用[35]。

3.2 Spindle與學(xué)習(xí)記憶在體研究表明，在獎(jiǎng)賞學(xué)習(xí)后大鼠Spindle密度增加，故有觀點(diǎn)提出其可能與睡眠期記憶有關(guān)[36]。當(dāng)將Spindle樣電活動(dòng)人工施加于皮質(zhì)神經(jīng)元時(shí)會(huì)產(chǎn)生長(zhǎng)期的突觸改變[37]。新皮質(zhì)層慢波振蕩、丘腦-皮質(zhì)Spindle及海馬Ripple節(jié)律之間存在精細(xì)調(diào)制，且被認(rèn)為是海馬依賴(lài)記憶的鞏固過(guò)程[38]。有實(shí)驗(yàn)通過(guò)記錄新皮質(zhì)層高頻振蕩相關(guān)神經(jīng)元及其與Spindle振蕩單位關(guān)系，發(fā)現(xiàn)部分高頻振蕩中間神經(jīng)元亞型與Spindle有明顯鎖相關(guān)系，故其認(rèn)為Spindle振蕩可為新皮質(zhì)高頻活動(dòng)相關(guān)細(xì)胞和網(wǎng)絡(luò)活動(dòng)提供時(shí)間參考標(biāo)準(zhǔn)[39]。人體試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明學(xué)習(xí)活動(dòng)能增加睡眠期Spindle的密度[40]。通過(guò)fMRI對(duì)人體進(jìn)行試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在睡眠2期海馬區(qū)功能性連結(jié)明顯增多且與Spindle的出現(xiàn)密切相關(guān)[41]。部分臨床實(shí)驗(yàn)提出Spindle的幅度、頻率、強(qiáng)度等參數(shù)可能與人的智力水平有一定相關(guān)性，且有性別差異，特異性的在女性中相關(guān)性較強(qiáng)[42-43]。有在人體實(shí)驗(yàn)中觀察到NREMS期，海馬區(qū)慢波、Spindle以及另外一種局部性快振蕩Ripple之間有很精細(xì)的時(shí)間調(diào)制關(guān)系，Ripple常鎖相于Spindle的波谷即負(fù)相，而Spindle早已被證實(shí)與慢波有非常明顯的鎖相關(guān)系，這三種振蕩形式存在明顯不同等級(jí)，慢波被認(rèn)為起源于大腦皮層，由此認(rèn)為Spindle有助于海馬與大腦皮層間信息交流[44]。在不同個(gè)體，Spindle的出現(xiàn)是有高度變異性的，因而對(duì)其研究是比較困難的。有實(shí)驗(yàn)采用Spindle節(jié)律的電刺激或磁刺激大腦某些部位會(huì)導(dǎo)致一些可塑性的改變[45]。Spindle抵抗感覺(jué)系統(tǒng)激活大腦皮層非常有效，它是大腦在睡眠期抗干擾的主要基礎(chǔ)。早期即發(fā)現(xiàn)當(dāng)睡眠梭出現(xiàn)時(shí)較其他腦電期喚醒睡眠者的閾值大大提高。近年有采用影像學(xué)方法觀察睡眠期聽(tīng)皮層對(duì)聲音刺激的反應(yīng)發(fā)現(xiàn)在Spindle未出現(xiàn)時(shí)皮層激活的范圍比較大，而在Spindle出現(xiàn)時(shí)皮層激活幾乎為零[46-47]。人體實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，Spindle可能與睡眠穩(wěn)定性有重要關(guān)系。睡眠時(shí)產(chǎn)生Spindle較多的志愿者較較少者面對(duì)噪音時(shí)喚醒閾值更高，Spindle與睡眠穩(wěn)定正相關(guān)，推測(cè)Spindle可能有阻止外部刺激從丘腦傳向皮質(zhì)的作用[48]。形成睡眠Spindle的細(xì)胞機(jī)制提示其可能有助于認(rèn)知功能和離線信息的處理，其具備閘門(mén)功能，保護(hù)睡眠不被如噪音等外部信息干擾，因而為離線信息處理提供了適宜的時(shí)間[48]。早期實(shí)驗(yàn)研究指出丘腦-皮質(zhì)投射神經(jīng)元是通過(guò)將張力性放電模式切換至簇狀放電模式，因而發(fā)揮調(diào)控感覺(jué)傳遞的閘門(mén)作用。這些神經(jīng)元簇狀放電主要出現(xiàn)在NREM睡眠中Spindle出現(xiàn)時(shí)，而張力性放電模式主要出現(xiàn)在清醒時(shí)。張力性放電模式被認(rèn)為是可以將外周傳入信息經(jīng)丘腦傳遞至大腦皮質(zhì)，而簇狀放電模式則被認(rèn)為是起著閘門(mén)作用[49]。有研究者也提出兩種放電模式下均能傳遞外周刺激至皮質(zhì)，但張力性放電模式傳遞信息較為可靠，而簇狀放電則會(huì)導(dǎo)致傳入的感覺(jué)信息發(fā)生扭曲，因而發(fā)揮對(duì)外周信息的過(guò)濾作用。這種過(guò)濾作用抑制了外界信息干擾，允許離線信息處理和有利信息鞏固[50]。早期臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)Spindle受節(jié)律中樞影響明顯，服用Melatonin能增強(qiáng)白天睡眠中Spindle電活動(dòng)[51]。前述兩種不同頻率的Spindle可能也具備不同的藥理學(xué)特性，快頻率Spindle較慢頻率Spindle可能與學(xué)習(xí)記憶聯(lián)系更緊密[2-3]。慢Spindle波形呈經(jīng)典紡錘體狀，而快頻率Spindle則主要是逐漸減小型。這兩種Spindle被認(rèn)為產(chǎn)生于丘腦內(nèi)不同的發(fā)生器[24]。

3.3 Spindle與發(fā)育Spindle在新生兒及成人大腦中均存在，但新生兒Spindle在發(fā)生頻率、空間分布、機(jī)制方面均不同于成人Spindle。在嚙齒動(dòng)物大腦皮質(zhì)產(chǎn)后第二周即可觀察到Spindle。膽堿能系統(tǒng)的驅(qū)動(dòng)可在新生大鼠腦皮質(zhì)誘發(fā)Spindle[52]。新生兒Spindle形成機(jī)制研究資料尚十分匱乏，少數(shù)資料表明新生兒Spindle可能與正在成熟中的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的改進(jìn)有關(guān)，而成人Spindle則與已存在神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中已有信息的執(zhí)行有關(guān)。新生兒與成人兩種Spindle代表兩種不同類(lèi)型的網(wǎng)絡(luò)同步化，新生兒Spindle形成紊亂會(huì)導(dǎo)致成年后何種疾病也不清楚[53]。大量的文獻(xiàn)報(bào)道聚集于成年Spindle研究，但事實(shí)上Spindle的活動(dòng)時(shí)貫穿于人的整個(gè)一生，嬰幼兒、成人、老年各期Spindle均有其自身特點(diǎn)和形成原因，嬰幼兒期主要是與大腦發(fā)育有關(guān)，而老年期由于腦萎縮、疾病等因素會(huì)使形成Spindle的環(huán)路結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，也會(huì)引起Spindle活動(dòng)的一些變化。老年性失眠、睡眠障礙是十分普遍的。Spindle密度、幅度、持續(xù)時(shí)間以及地形圖等特征的年齡依賴(lài)性改變也已經(jīng)有大量研究數(shù)據(jù)。臨床早期報(bào)道Spindle改變均是隨著年齡的增長(zhǎng)而不斷下降的[54]。在成人，NREM期Spindle出現(xiàn)強(qiáng)弱與IQ明顯正相關(guān)[55]，然而在兒童則沒(méi)有一致性結(jié)論。對(duì)于快慢兩種不同頻率Spindle與IQ關(guān)系之間有差異，快Spindle振蕩與IQ成負(fù)相關(guān)，而慢Spindle可能與IQ成正相關(guān)[56]。Hoedlmoser等發(fā)現(xiàn)全腦Spindle高活動(dòng)度的兒童顯示出比較高的認(rèn)知能力和學(xué)習(xí)效率[57]。Shibagaki等報(bào)道大腦皮質(zhì)發(fā)育障礙的兒童睡眠Spindle經(jīng)常缺失或出現(xiàn)頻率明顯降低[58]。在嬰兒出生3～9周后其睡眠中Spindle即可被清晰記錄，在出生后6個(gè)月前，Spindle常是單側(cè)出現(xiàn)，常在左右腦之間交替出現(xiàn)，在出生后一年內(nèi)，這些Spindles開(kāi)始逐漸同步化，這顯示出左右腦之間聯(lián)系開(kāi)始成熟[59]。

3.4 Spindle與疾病帕金森患者也常出現(xiàn)睡眠障礙及癡呆現(xiàn)象，臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示帕金森患者NRMS睡眠發(fā)生改變，出現(xiàn)癡呆的帕金森患者其Spindle密度與幅度均較未出現(xiàn)癡呆的帕金森患者及正常人明顯下降[60]。唐氏綜合征是一種基因疾病，表現(xiàn)明顯的是認(rèn)知發(fā)育延遲或損毀，在此類(lèi)患者大腦發(fā)育中可辨認(rèn)的Spindle活動(dòng)較正常人明顯延遲，且Spindle密度明顯下降，發(fā)育中左右大腦間Spindle同步化時(shí)間也明顯延遲[61]。自閉癥患兒睡眠期Spindle密度也明顯下降[62]，因此Spindle密度可能是大腦發(fā)育程度一個(gè)比較好的指標(biāo)。抑郁癥患兒或成人，其睡眠中Spindle密度及睡眠結(jié)構(gòu)也明顯不同于正常人。通過(guò)對(duì)大樣本的精神分裂癥患者整晚睡眠腦電圖進(jìn)行記錄發(fā)現(xiàn)Spindle明顯減少，因此Spindle活動(dòng)下降被認(rèn)為是精神分裂癥疾病的一個(gè)重要特征，在大鼠精神分裂癥發(fā)育模型上記錄結(jié)果揭示其皮質(zhì)和海馬區(qū)相關(guān)Spindle活動(dòng)時(shí)間序列出現(xiàn)異常，正常大鼠NREM期Spindle與皮質(zhì)起源1 Hz慢波振蕩的正向有鎖相關(guān)系，但此模型上這種鎖相關(guān)系受到破壞，精神分裂癥發(fā)病原因的理論解釋之一是丘腦皮質(zhì)的交流障礙，Spindle異?；顒?dòng)符合此理論[63-64]。精神分裂癥患者也是較早發(fā)現(xiàn)Spindle活動(dòng)異常的疾病，其發(fā)生頻率、密度、幅度均較正常人明顯下降。有機(jī)制研究顯示精神分裂癥患者丘腦-皮質(zhì)投射系統(tǒng)結(jié)構(gòu)和功能障礙、發(fā)育不良可能是重要的發(fā)病原因。目前有臨床實(shí)驗(yàn)正在開(kāi)展使用藥物以提升精神分裂癥患者大腦Spindle活動(dòng)，進(jìn)而期望治療此種疾病[65-66]。

4 小結(jié)

Spindle產(chǎn)生于丘腦-皮質(zhì)系統(tǒng)，其對(duì)睡眠期穩(wěn)定作用明顯，與神經(jīng)發(fā)育學(xué)習(xí)記憶等有明顯相關(guān)，異?？赡墚a(chǎn)生多種神經(jīng)疾病，但其特征及產(chǎn)生機(jī)制的具體細(xì)節(jié)仍有較多不清晰，確切具體的功能仍待明確。隨著更多新技術(shù)的出現(xiàn)及研究運(yùn)用，期待更多的發(fā)現(xiàn)。

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ResearchProgressonMechanismandFunctionofSleepSpindle

Dong Xianwen1,Xu Ying1,Xia Chenyi1,Zhao Yuan2
(1.PhysiologydepartmentofShanghaiUniversityofTCM，Shanghai,201203; 2.TechnicalexperimentalcentreofShanghaiUniversityofTCM，Shanghai,201203)

Sleep Spindle is one famous EEG during the non-rapid eye movement sleep，and its characteristics is variable in different ages and different diseases.It is originated from the thalamus，but nucleus outside the thalamus is also involved in the regulation of Spindle.It is very important to the stable of sleep，study and memory and development of the brain and so on.This review will focus on sleep Spindle research progress of the important characteristics，mechanisms and important function in the past years.

Spindle; EEG; Sleep; Review

國(guó)家自然基金項(xiàng)目(編號(hào)：81503650)

董獻(xiàn)文，Tel:(021)51322650，E-mail：xianwen.2004@163.com

R338.63

：A

：2095-7130(2017)04-193-201