肝纖維化診斷及其嚴重程度評估*

胡 燁，張 國

肝纖維化診斷及其嚴重程度評估*

胡 燁，張 國

肝纖維化；診斷；嚴重程度 ；肝活檢；無創(chuàng)診斷技術(shù)

肝纖維化是繼發(fā)于各種慢性肝損害后的組織修復(fù)反應(yīng)，其嚴重程度是肝硬化肝功能失代償、肝細胞癌等遠期預(yù)后的重要危險因素。

1 肝纖維化的病理學(xué)診斷及嚴重程度評估

肝組織活檢病理學(xué)檢查一直以來被認為是肝纖維化診斷的“金標準”。從最初的主觀描述性診斷到半定量評分以及客觀全定量技術(shù)的應(yīng)用，肝纖維化病理學(xué)診斷技術(shù)得以不斷發(fā)展和完善。肝活檢取樣于病變肝組織，不僅為疾病的確診提供可靠直觀信息，還能評估其嚴重程度，確定疾病分期和分級的病理基礎(chǔ)。

Knodell、Ishak、Metavir、Scheuer、Chevallier和L-aennec評分等是目前常用于評價慢性病毒性肝炎肝纖維化的半定量組織學(xué)分期系統(tǒng)[1，2]。這些評分系統(tǒng)為觀測者提供一份將定性描述性指標和數(shù)值得分對應(yīng)聯(lián)系的評分列表。以Knodell的組織學(xué)活動指數(shù)（histological activity index，HAI）評分系統(tǒng)為例，其分別以界面性壞死/橋接壞死程度記0～10分評定；按小葉內(nèi)肝細胞變性和灶狀壞死的范圍記0～4分；匯管區(qū)炎癥情況記0～4分；纖維化程度記0～4分[3]。HAI可綜合反映肝組織損傷的嚴重程度，且可根據(jù)治療前后分值變化評定治療效果。Knodell HAI評分系統(tǒng)在炎癥活動度方面劃分較細致，分級清楚，但不足之處在于在纖維化方面，分度過于簡單，分值偏低，難以反映纖維化在肝病發(fā)展過程中分期的涵義[4]。其后，Scheuer、Ishak、Metavir等相繼提出了修改方案[3]。其中，Metavir評分采用五級分期系統(tǒng)（F0～F4）[3]，通常病理分期越高，反映肝纖維化程度越高，肝細胞及血管破壞越嚴重，患者的預(yù)后也越差[5]。慢性病毒性肝炎的臨床病情判斷受主觀經(jīng)驗影響較大，與肝組織病理學(xué)改變常不一致，尤其對于不典型或“界定不清的灰色地帶”患者（尤其是F2～F3），有必要采用肝穿刺活檢證實[6-8]。1994年法國Chevallier[9]首次提出將纖維化的形態(tài)結(jié)構(gòu)與間隔數(shù)量相結(jié)合的評分系統(tǒng)，隨后國內(nèi)王泰齡等[10]加以修改，根據(jù)小葉內(nèi)纖維化及匯管區(qū)間隔長度給予一定分值，將纖維間隔數(shù)量及寬度分值相乘并兩倍化，使得纖維化評分權(quán)重明顯提升，能更好地反映纖維沉積情況和病變程度，特別適用于治療療效的比較統(tǒng)計與分析。

至于非酒精性脂肪性肝?。╪onalcoholic fatty liver disease，NAFLD）、慢性膽汁淤積性疾病及肝移植相關(guān)排斥反應(yīng)等非慢性病毒性肝炎所致肝纖維化，其病理學(xué)診斷評分系統(tǒng)數(shù)據(jù)相對較少，分級分期評分系統(tǒng)常用的主要是由Kleiner et al[11]設(shè)計的NAFLD活動度積分（NAFLD activity score，NAS）及肝纖維化分期、Ludwig[12，13]提出的針對原發(fā)性膽汁性膽管炎及原發(fā)性硬化性膽管炎分期、排斥反應(yīng)活動指數(shù)（rejection activity index）[14]等。

近年，侯金林等人[15]提出了qFibrosis分析系統(tǒng)，該系統(tǒng)基于結(jié)構(gòu)學(xué)定量的概念，綜合組織工程學(xué)、生物光子學(xué)和臨床肝臟病學(xué)等的理論和技術(shù)進展，可進一步實現(xiàn)模擬傳統(tǒng)纖維化分期評分、全定量式檢測纖維化結(jié)構(gòu)和程度的精細變化、病因?qū)W特征尋找等功能[16]，受到國內(nèi)外專家學(xué)者的關(guān)注[17-19]，其在慢性肝病纖維化診斷及病情嚴重度評估方面的應(yīng)用潛力值得深入研究。

對于絕大多數(shù)慢性肝病的確診、病情嚴重程度判斷、起始治療方案以及療效確認等臨床需求肝組織病理學(xué)檢查，尤其是肝組織學(xué)纖維化定量技術(shù)的分析數(shù)據(jù)，仍然是一項不可完全替代的關(guān)鍵指標。

2 肝纖維化的無創(chuàng)診斷技術(shù)與嚴重度評估

2.1 肝纖維化的無創(chuàng)影像診斷技術(shù)與嚴重度評估 無創(chuàng)影像診斷技術(shù)包括用于檢測肝硬化的傳統(tǒng)超聲檢查、CT、MRI以及近年來應(yīng)用于肝纖維化診斷的瞬時彈性成像技術(shù)（transient elastography，TE）、聲輻射力脈沖 （acoustic radiation force impulse，ARFI）、核磁共振彈性成像（magnetic resonance elastography，MRE）等。其中，TE是通過測量肝臟硬度值（liver stiffness measurement，LSM）來反映肝纖維化程度，應(yīng)用該技術(shù)檢測慢性肝炎患者肝臟硬度、評估肝纖維化進展的有效性得到臨床實踐證實[20]，目前已被AASLD、EASL、APASL及中國肝病學(xué)會指南推薦[21，22]。Corpechot C et al[23]的一項研究顯示，運用TE檢測原發(fā)性硬化性膽管炎患者的LSM值，其不僅在基線水平上與病情嚴重程度有良好的相關(guān)性，其動態(tài)變化還可用來預(yù)測疾病進展和臨床預(yù)后。值得注意的是，如患者合并腹水、肥胖或肋間隙過窄可能導(dǎo)致TE測定失敗，且肝臟炎癥、膽汁淤積、肝臟淤血、進食等均可影響肝臟硬度測定值，進而影響TE對肝纖維化程度判斷的準確性[21，22]。

ARFI采用二維超聲成像，尤其適用于彌漫性、不均勻性、局灶性病變。劉倚河等[24]對239例經(jīng)肝穿刺活檢病理檢查及26例臨床確診的乙型肝炎肝硬化患者，應(yīng)用ARFI技術(shù)測定肝臟剪切波速，檢測肝纖維化程度，結(jié)果顯示ARFI技術(shù)可較客觀地評價肝纖維化分級。而最近鄧錫源等人[25]的研究則進一步指出，肝臟剪切波速度（shear wave velocity，SWV）及血清總膽汁酸值與肝功能Child-Pugh分級具有良好的相關(guān)性，可以作為臨床Child-Pugh分級的有效補充，達到更好地評價肝臟儲備功能的目的。

另一熱門技術(shù)MRE則可用于檢測和評估整個肝臟，其在肝纖維化不同病理分期診斷中的靈敏度、特異度分別可達87%～91%、91%～92%，受試者工作特征曲線下面積可達0.95以上[26]。 越來越多的臨床研究和系統(tǒng)評價表明，此方法在肝纖維化分級（尤其是高級別纖維化診斷）中具有較高的診斷價值和較為廣闊的應(yīng)用前景[26-28]。與血清學(xué)和其他影像學(xué)診斷方式相比，MRE可更加明確地進行肝纖維化分期，可在除血色病外的患者中廣泛應(yīng)用，尤其在肥胖和腹水患者的診斷中具有獨特優(yōu)勢，彌補了其他方法的不足[21]。Singh S et al[29]對NAFLD患者采用MRE以評估肝纖維化程度，結(jié)果證實在NAFLD患者中MRE評估肝纖維化具有較高的診斷效能，且與體質(zhì)指數(shù)及炎癥程度無關(guān)。此外，Li B[30]對32例肝細胞癌患者進行MRE檢查及吲哚菁綠清除試驗，分別檢測其肝臟硬度值、吲哚菁綠清除試驗15 min滯留率（ICGR-15）、ICG血漿清除率（ICG-K），并對這三者進行相關(guān)性分析，結(jié)果提示MRE可通過組織彈性反映患者肝功能儲備情況，因而可能用于評估慢性肝病患者肝功能儲備能力，進而判斷其預(yù)后。

2.2 血清生物學(xué)標志物與肝纖維化診斷及嚴重度評估 血清學(xué)標志物包括直接反映肝細胞外基質(zhì)變化的標志物（如透明質(zhì)酸、層粘連蛋白、Ⅲ型前膠原/Ⅲ型前膠原肽、Ⅰ型膠原新生表位PINP及基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑等）和間接反映纖維化程度相關(guān)的肝臟功能血清指標（如轉(zhuǎn)氨酶、凝血酶原、白蛋白、膽紅素、血小板計數(shù)、α2-巨球蛋白、載脂蛋白A1、結(jié)合珠蛋白等）。

上述血清標志物檢測雖簡便，但往往缺乏特異性，因此常通過整合多項指標組合成復(fù)雜的數(shù)學(xué)模型進行診斷和評估以提高準確性。FibroTest、Forns指數(shù)、APRI、FibroSpectⅡ、MP3、增強肝纖維化評分、纖維化概率指數(shù)、Hepascore、Fibrometer、Lok指數(shù)、哥德堡大學(xué)肝硬化指數(shù)、Viral-hep C模型、纖維化指數(shù)、HALT-模型等是常用于評估慢性丙型病毒性肝炎患者肝纖維化的無創(chuàng)模型[21]。Hui氏評分、Zeng氏評分則常用于評估慢性乙型病毒性肝炎患者的肝纖維化程度[21]。對人類免疫缺陷病毒-丙型肝炎病毒合并感染的慢性肝病患者肝纖維化，常用FIB-4和SHASTA指數(shù)評估[21]，而NAFLD患者肝纖維化則采用NAFLD纖維化評分和BARD評分進行評估[21]。眾多數(shù)據(jù)證實這些無創(chuàng)模型診斷的效能較高，如FibroTest用于診斷慢性病毒性肝炎患者肝纖維化（F2～F4）的受試者工作特征曲線下面積為0.78，陰性/陽性預(yù)測值均為92%，Hui氏評分對慢性乙型肝炎患者用最佳Cut-off value（0.15）排除顯著肝纖維化的陰性預(yù)測值達92%，而Zeng氏評的陰性預(yù)測值亦可達86.1%（cut-off value小于3.0）[31-34]。對386例慢性乙型肝炎病毒攜帶者進行肝活檢和常規(guī)實驗室檢測以評估其肝纖維化程度的研究結(jié)果顯示,上海肝纖維化模型 [S指數(shù)：1000×GGT/（PLT×ALB2）]用于預(yù)測慢性乙型肝炎病毒感染者的顯著肝纖維化和肝硬化程度的受試者工作特征曲線下面積可達0.812和0.890，有較高的準確性[35]。Siddiqui MS et al[36]采用BARD評分、FibroTest、FIB-4等多種無創(chuàng)模型對NAFLD患者肝纖維化程度進行評估，結(jié)果表明這些模型對NALFD患者不同程度的肝纖維化預(yù)測的受試者工作特征曲線下面積為0.82～0.87，當(dāng)特異度固定為90%時，不同檢測模型的靈敏度波動在60.2%～70.6%。而Wong[37]的前瞻性隊列研究進一步提示Hui氏評分可用于預(yù)測慢性乙型肝炎患者病情變化,高指數(shù)等級預(yù)示著發(fā)生肝硬化各種并發(fā)癥、肝癌及相關(guān)死亡事件的可能性增加。

綜上所述，在肝纖維化的診斷及嚴重度評估的方法中，肝活檢可對患者進行直觀全面的病理學(xué)觀察，而影像診斷技術(shù)和血清學(xué)標志物聯(lián)合檢測則為動態(tài)監(jiān)測疾病進展、評估療效、預(yù)測臨床結(jié)局提供了更優(yōu)的條件。需要指出的是，無論肝活檢抑或現(xiàn)有無創(chuàng)診斷技術(shù)均存在其固有的局限性。因此，應(yīng)采取綜合病史、癥狀、體征及實驗室檢查、影像學(xué)檢查、病理學(xué)檢查等多項結(jié)果做出判斷。越來越多的數(shù)據(jù)表明，聯(lián)合Fibroscan和血清學(xué)標志物組成的LSM-Forns公式能有效提高慢性乙型肝炎患者肝纖維化診斷的準確率[38]，而Liao R[39]的一項多中心隊列研究則進一步提示，Metavir評分、術(shù)前FIB-4評分和聯(lián)合Metavir/FIB-4評分是預(yù)測乙型肝炎病毒感染相關(guān)性肝細胞癌患者術(shù)后臨床結(jié)局的可靠指標?？偠灾±韺W(xué)診斷、無創(chuàng)影像診斷技術(shù)和血清學(xué)指標的聯(lián)合檢測對于提高診斷肝纖維化及嚴重度分級的準確性評估和判斷疾病預(yù)后等都有著重要的意義[40-44]。

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（收稿：2016-11-08）

（本文編輯：陳從新）

Diagnosis and severity assessment of hepatic fibrosis

Hu Ye，Zhang Guo.Department of Gastroenterology，People’sHospital，Guangxi Zhuang AutonomousRegion，Nanning 530021，Guangxi Zhuang AutonomousRegion，China

Hepatic fibrosis；Diagnosis；Severity；Biopsy；Noninvasive measurement

10.3969/j.issn.1672-5069.2017.01.005

國家自然科學(xué)基金資助項目（編號：81360077/30960145）；廣西壯族自治區(qū)自然科學(xué)基金資助項目（編號：2015GXNSFDA139022）

530021南寧市 廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院消化內(nèi)科

胡燁，23歲，廣西醫(yī)科大學(xué)七年制碩士研究生。E-mail：zhangguogx@hotmail.com

張國，醫(yī)學(xué)博士，廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院消化內(nèi)科主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師。入選廣西醫(yī)學(xué)高層次骨干人才培養(yǎng)“139”計劃學(xué)科帶頭人培養(yǎng)人選。主要從事慢性肝病，包括病毒性肝炎、肝纖維化、肝癌的基礎(chǔ)與臨床研究。E-mail：zhangguogx@hotmail.com