張愛岐 金 時 曹守波 綜述 于 雁 審校
淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞比值對惡性腫瘤患者預(yù)后評估的研究進(jìn)展
張愛岐 金 時 曹守波 綜述 于 雁 審校
炎癥在腫瘤的發(fā)生及發(fā)展中起著重要的作用,淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞是炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵免疫細(xì)胞,可以反映機體免疫狀態(tài)。近年來,越來越多的臨床研究顯示腫瘤患者治療前外周血淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞比值(Lymphocyte-to-monocyte ratio,LMR)可能對評價患者的預(yù)后存在一定的價值。LMR對于頭頸部腫瘤、食管癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、胃癌、結(jié)直腸癌等惡性腫瘤預(yù)后價值已經(jīng)得到證實。本文就LMR在惡性腫瘤患者對評價預(yù)后的價值方面做一綜述。
淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞比值;腫瘤;預(yù)后;炎性因子
研究報道炎性因子可以作為獨立預(yù)測各種惡性腫瘤預(yù)后的生物標(biāo)志物[1-2]。淋巴細(xì)胞是體液和細(xì)胞抗腫瘤免疫反應(yīng)的關(guān)鍵免疫細(xì)胞,低淋巴細(xì)胞計數(shù)被證實與不同類型癌癥患者的總生存期呈負(fù)相關(guān)[3-5]。單核細(xì)胞也是機體的主要免疫細(xì)胞,他們通過局部免疫抑制和抑制血管生成改變了腫瘤微環(huán)境,從而促進(jìn)了癌癥的進(jìn)展[6]。研究證實高單核細(xì)胞計數(shù)是惡性腫瘤患者預(yù)后差的因素之一[7-9]。此外,一系列研究表明低淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞比值(Lymphocyte-to-monocyte ratio,LMR)與很多癌癥預(yù)后差相關(guān)。低水平LMR與預(yù)后不良相關(guān)首次報道在血液系統(tǒng)的惡性腫瘤,尤其是在彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤與霍奇金淋巴瘤中[10-11]。然而,LMR在非血液系統(tǒng)惡性腫瘤對預(yù)后的影響尚未完全闡明,因此,本文就LMR對評價惡性腫瘤患者中預(yù)后的作用做一綜述。
LMR影響腫瘤患者預(yù)后的機制尚未明確,仍需要進(jìn)一步討論。低水平的LMR往往提示患者淋巴細(xì)胞計數(shù)較低,或單核細(xì)胞數(shù)值較高,往往與患者的不良預(yù)后相關(guān)。兩者之間的聯(lián)系也許可以通過浸潤在腫瘤組織中的免疫細(xì)胞抑制或增強腫瘤的生長來解釋。腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞(Tumor-infiltrating lymphocytes,TILs)與腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(Tumor-associated macrophages,TAMs)是已發(fā)現(xiàn)在多種惡性腫瘤組織中存在并起重要作用的免疫細(xì)胞,能夠在預(yù)測預(yù)后中起到確切的提示作用[12]。TILs通過參與機體的細(xì)胞免疫與體液免疫來控制腫瘤的進(jìn)展,低淋巴計數(shù)可能是免疫功能欠佳的提示,因而減弱了機體免疫對腫瘤組織生長的控制,致其預(yù)后不佳。此外,淋巴細(xì)胞減少與總生存期減少之間的聯(lián)系早在一些前瞻性的研究中如:轉(zhuǎn)移性乳腺癌、非霍奇金淋巴瘤等疾病中就已經(jīng)被證實[4]。TAMs是起源于循環(huán)血中的單核細(xì)胞,并且活躍在腫瘤組織周圍分泌腫瘤趨化因子。TAMs同時還可以通過產(chǎn)生生長因子及細(xì)胞因子來促進(jìn)腫瘤的血管生成及產(chǎn)生抗免疫反應(yīng)從而加速腫瘤的進(jìn)展。相關(guān)研究證實,擁有高TAMs浸潤的患者其預(yù)后較差[13-14]。外周血單核細(xì)胞絕對值是可替代TAMs的生物學(xué)標(biāo)記。因此,當(dāng)外周血的淋巴細(xì)胞計數(shù)減低、單核細(xì)胞計數(shù)升高時,較低的LMR水平可評價惡性腫瘤患者的預(yù)后。
2.1 LMR與鼻咽癌
鼻咽癌(Nasopharyngeal carcinoma,NPC)是我國高發(fā)腫瘤之一,廣東、廣西、湖南、福建等省為高發(fā)區(qū)。越來越多的研究表明,炎癥廣泛參與鼻咽癌的發(fā)生與發(fā)展[15-16]。其中淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞作為炎癥的主要參與者,已經(jīng)被廣泛研究并已確定它們對癌癥患者預(yù)后的影響。Li等[17]針對1547例未發(fā)生轉(zhuǎn)移的患者接受治療前的外周血標(biāo)本進(jìn)行收集并計數(shù)LMR,結(jié)果示高LMR(≥5.220)明顯有更長的總生存期(Overall survival,OS)、無疾病進(jìn)展期(Disease free survival,DFS)(P<0.01)。同時該項研究還證實了淋巴細(xì)胞計數(shù)(≥2.145×109)是衡量預(yù)后的獨立因素,單核細(xì)胞計數(shù)(≥0.475×109)也是評價鼻咽癌患者預(yù)后的獨立因素。Lin等[18]發(fā)現(xiàn),外周血中LMR也是轉(zhuǎn)移性鼻咽癌預(yù)后評價的一項獨立指標(biāo)。接受順鉑為主的化療方案的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的256例鼻咽癌患者的中位OS為19.0個月(95%CI:16.89~21.11個月)。外周血高LMR水平患者(≥5.07)有明顯更長的OS(25.0個月),而低LMR水平(<5.07)僅有16個月(P<0.001)。LMR降低常伴有淋巴細(xì)胞計數(shù)的降低及單核細(xì)胞計數(shù)的升高,淋巴細(xì)胞計數(shù)降低提示機體免疫力下降、抗腫瘤能力下降;單核細(xì)胞計數(shù)升高則提示分泌更多的趨化因子如:IL-1、TNF-α以促進(jìn)腫瘤的發(fā)生及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。因此,外周血LMR數(shù)值的高低具有指導(dǎo)鼻咽癌預(yù)后的臨床意義。
2.2 LMR與乳腺癌
乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一,其發(fā)病率逐年上升,已經(jīng)成為婦女健康的最大威脅。Ni等[19]進(jìn)行了一項包含542例確診為局部晚期乳腺癌接受新輔助化療后進(jìn)行根治術(shù)治療的患者的大樣本分析。根據(jù)ROC(Receiver operating characteristic curve)曲線,兼顧了敏感性及特異性,選取LMR=4.25為截斷值,將患者分為高LMR(≥4.25)及低LMR(<4.25)兩組。在該項研究中,高LMR組在多因素分析中不僅表現(xiàn)出較低的腫瘤相關(guān)事件的風(fēng)險(HR=0.671;95%CI:0.499~0.903;P=0.008),并證實LMR是DFS的獨立預(yù)后因素(HR=0.680;95%CI:0.505~0.917;P=0.011)。
此外,吳朔等[20]是第一批在三陰性乳腺癌患者中研究LMR的預(yù)測價值,回顧性的分析了110例行乳癌根治術(shù)的三陰性乳腺癌患者的臨床資料。根據(jù)術(shù)前外周血LMR分為低LMR組(LMR<4.24)和高LMR組(LMR≥4.24),通過Kaplan-Meier生存分析繪制的生存曲線顯示兩組患者的5年生存率分別為30.00%及66.67%,經(jīng)比較,5年生存率差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=25.475,P<0.001)。低LMR組的中位生存期為4.7年,而高LMR中位生存期為5.6年,兩組生存過程經(jīng)Log rank檢驗差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=6.932,P=0.012)??梢钥闯觯g(shù)前外周血LMR值是乳腺癌5年生存率及總生存期的獨立預(yù)測因素。
接受治療前低LMR為乳腺癌預(yù)后不良的獨立預(yù)測因素,即術(shù)前LMR水平越低,可能預(yù)示乳腺癌分化差、分期晚。為得到更為精確的LMR臨界范圍,則需要進(jìn)一步的研究及統(tǒng)計大量數(shù)據(jù),為臨床治療提供參考。
2.3 LMR與卵巢癌
卵巢癌是婦科三大腫瘤之一,因其起病隱匿,大多數(shù)卵巢上皮癌患者確診時已屬晚期。目前,卵巢上皮癌是婦科腫瘤中病死率最高的腫瘤,因此亟需一個指標(biāo)來早期預(yù)測卵巢癌患者的預(yù)后從而進(jìn)一步指導(dǎo)治療。關(guān)于LMR在接受手術(shù)治療的卵巢癌患者中是否具有獨立預(yù)測價值的問題,王秀娟等[21]通過ROC曲線確定外周血LMR的最佳截斷,將患者分為低LMR(LMR≤3.949)及高LMR(>3.949)。Log-rank單因素分析顯示,年齡>56歲(P=0.003)、術(shù)前LMR≤3.949(P=0.013)、病例類型(黏液性卵巢癌)(P=0.002)、低分化(P=0.005)以及FIGO分期為Ⅲ~Ⅳ期(P=0.001)是影響上皮性卵巢癌患者總生存期的危險因素。將以上內(nèi)容納入Cox比例風(fēng)險模型,結(jié)果顯示LMR≤3.949(P=0.028)以及FIGO分期III-IV期(P=0.010)是預(yù)測患者總生存期的獨立危險因素。其結(jié)果可解釋為LMR降低促腫瘤炎性反應(yīng)與抗腫瘤免疫反應(yīng)的一種平衡狀態(tài),并充分表明了上皮性卵巢癌患者的術(shù)前LMR是獨立的預(yù)后因素,有望成為上皮性卵巢癌患者預(yù)后的常規(guī)檢測指標(biāo)。
2.4 LMR與肺癌
肺癌是威脅人類健康最主要的惡性腫瘤之一,盡管近年來診療技術(shù)不斷進(jìn)步,肺癌患者的預(yù)后仍舊不容樂觀。Hu等[22]對1453例接受肺癌手術(shù)患者的術(shù)前外周血資料進(jìn)行分析,結(jié)果發(fā)現(xiàn)LMR是影響患者OS(P<0.001)及DFS(P<0.001)的重要因素。針對小細(xì)胞肺癌及非小細(xì)胞肺癌的亞組發(fā)現(xiàn),LMR對預(yù)后的價值僅限于非小細(xì)胞肺癌患者。在多變量分析中發(fā)現(xiàn)LMR仍然是非小細(xì)胞肺癌的獨立預(yù)后因素。由于僅有一少部分小細(xì)胞肺癌能接受手術(shù)治療,也顯示出該項研究的局限性。
為了探討LMR和接受姑息治療的小細(xì)胞肺癌患者的關(guān)系,Go等[23]收集了188例接受一線鉑類藥物化療或同步放化療的小細(xì)胞肺癌患者,通過ROC曲線確定LMR的截點值為4.19。在低LMR組中,DFS與OS明顯低于高LMR組(低vs. 高:中位DFS:6.4vs. 7.1個月,P=0.01;中位OS:10.6vs. 13.1個月,P=0.003)。多因素分析表明,外周血LMR是預(yù)測小細(xì)胞肺癌患者預(yù)后的一個獨立指標(biāo)。
2.5 LMR與結(jié)直腸癌
結(jié)直腸癌(Colorectal cancer,CRC)是中國發(fā)病率最高的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一,具有手術(shù)切除率低、總體生存期短等特點。其中,不可切除的轉(zhuǎn)移性CRC患者的中位生存時間僅有30個月[24-25]。Shibutani等[26]對接受姑息化療的104例失去手術(shù)機會并且發(fā)生轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者外周血LMR的水平進(jìn)行分析。結(jié)果提示,患者外周血LMR水平(<3.38)是預(yù)示較差臨床預(yù)后的獨立指標(biāo)(P=0.011)。此外,該項研究還在接受化療后的8周為患者復(fù)查血常規(guī),發(fā)現(xiàn)僅有一部分患者血LMR恢復(fù)至基線水平,其終末生存期較未恢復(fù)至基線水平的患者相比明顯延長(P=0.0308)。因此,LMR對失去手術(shù)機會的接受姑息性化療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者是十分有效的指導(dǎo)預(yù)后的指標(biāo)。
結(jié)直腸癌極易發(fā)生肝轉(zhuǎn)移,肝臟外科的進(jìn)步擴大了結(jié)直腸癌部分肝轉(zhuǎn)患者手術(shù)的適應(yīng)癥。在一些特定的醫(yī)療機構(gòu),一個復(fù)雜的肝切除術(shù)的死亡率低于5%。然而,這些干預(yù)措施并不能規(guī)避所有風(fēng)險,結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的相關(guān)發(fā)病率仍超過40%[27-28]。在接受手術(shù)治療后,大多數(shù)患者仍會出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā),僅有16%的患者能夠達(dá)到10年的DFS[29]。因此,需要通過一個指標(biāo)來確定哪些患者可能真正受益于手術(shù)治療。Neofytou等[30]針對140例僅發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌患者進(jìn)行預(yù)后評價,這些患者均接受了術(shù)前新輔助化療,隨后進(jìn)行了根治術(shù),所得到的標(biāo)本均為患者術(shù)前所采集的外周血樣本并加以評估。在LMR≤3的患者中,其中位生存期僅為55個月,然而在LMR>3的患者中,中位生存期可高達(dá)85個月。當(dāng)患者LMR≤3時,其3、5年生存率僅分別為58%和44%;而當(dāng)患者LMR>3時,其3、5年生存率可達(dá)到83%和69%。高LMR(>3)與較佳的總生存期(P=0.04)和高3、5年生存率(P=0.02)顯著相關(guān)。術(shù)前LMR可以獨立預(yù)測接受手術(shù)治療的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后。綜上所述,盡管各研究的LMR臨界值不一,但LMR降低提示總體預(yù)后不佳已成為共識。
LMR作為腫瘤患者常規(guī)進(jìn)行的、經(jīng)濟便利的檢測指標(biāo),可以早期對患者的預(yù)后做出一定程度的評估。但是由于不同研究中LMR分界值的確定方式不同,或選擇中位數(shù)值,或通過ROC曲線截取,因此如何更加準(zhǔn)確的設(shè)定LMR的分界值來獲得更高的特異度及敏感度仍需要進(jìn)一步的研究。在臨床工作中,相對于腫瘤標(biāo)志物只針對某些相關(guān)腫瘤外,LMR具有更廣闊的的應(yīng)用空間,且較易獲得,檢驗血常規(guī)即可,檢驗費用更為低廉。希望隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步,可以通過患者確切的LMR數(shù)值來對患者的生存期進(jìn)行評估,從而對患者的臨床治療進(jìn)行指導(dǎo)。
LMR對惡性腫瘤患者的研究越來越得到重視,且已經(jīng)在多種惡性腫瘤中得到證實,已經(jīng)成為判斷腫瘤預(yù)后的重要指標(biāo)之一。LMR作為惡性腫瘤患者常規(guī)進(jìn)行的、較為經(jīng)濟易得的檢測指標(biāo),可以很好地衡量機體炎癥反應(yīng)對腫瘤預(yù)后的意義。但是,關(guān)于LMR動態(tài)變化與腫瘤患者預(yù)后的研究很少,可能成為之后研究的熱點,從而動態(tài)評價患者的預(yù)后。隨著對LMR研究的不斷深入,未來LMR可能成為實驗室檢查中一項獨立出現(xiàn)的指標(biāo)來評價腫瘤患者的預(yù)后,真正做到早期預(yù)測患者的生存期,從而為患者帶來福音。
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(收稿:2016-11-13)
Prognostic value of lymphocyte-to-monocyte ratio in the patients with malignant tumor
ZHANGAiqi,JINShi,CAOShoubo,YUYan
Department of Oncology,Harbin Medical University Cancer Hospital,Harbin 150081,China
Inflammation has a critical role in the pathogenesis and progression of cancer.lymphocyte and monocyte play an important role in inflammatory reaction,reflecting body immune status.In recent years,more and more clinical studies have shown that pretreatment of lymphocyte-to-monocyte ratio(LMR)in the patients with malignant tumor may have a certain value in evaluating the prognosis of cancer patients such as nasopharyngeal cancer,esophageal cancer,breast cancer,ovarian cancer,lung cancer,gastric cancer,colorectal cancer,etc.This article reviews the latest research progress on the value of LMR in the evaluation of the prognosis of the patients with malignant tumor.
Lymphocyte-to-monocyte ratio;Tumors;Prognosis;Inflammatory factor
哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院內(nèi)六科(哈爾濱 150081)
張愛岐,女,(1991-),碩士研究生,從事惡性腫瘤轉(zhuǎn)移早期篩查,肺癌綜合治療的相關(guān)研究。
于雁,E-mail:nlyy_1965@163.com
R73
A
10.11904/j.issn.1002-3070.2017.02.019