正常睡眠及失眠的fMRI腦功能成像腦網(wǎng)絡研究進展

羅曼 方繼良 劉艷驕 榮培晶

(1.中國中醫(yī)科學院針灸研究所，北京，100010； 2.中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院放射科，北京，100053； 3.中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院睡眠科，北京，100053)

綜 述

Review

正常睡眠及失眠的fMRI腦功能成像腦網(wǎng)絡研究進展

羅曼1方繼良2劉艷驕3榮培晶1

(1.中國中醫(yī)科學院針灸研究所，北京，100010； 2.中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院放射科，北京，100053；
3.中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院睡眠科，北京，100053)

失眠是一種十分普遍的生理心理疾病。近年來應用腦功能磁共振(fMRI)技術探索失眠發(fā)病機制的研究日益增多。本文擬從正常睡眠、失眠的腦結構及功能成像，特別是腦功能網(wǎng)絡方面對失眠機制的fMRI研究進展簡要綜述，為今后相關研究提供方法和思路。

睡眠；失眠；fMRI；腦結構；腦功能網(wǎng)絡

失眠通常指患者對睡眠時間和(或)質量不滿足并影響日間社會功能的一種主觀體驗[1]。臨床數(shù)據(jù)表明，長期失眠會導致許多疾病的患病率增加，如心臟病、高血壓、高脂血癥、老年性癡呆、抑郁和焦慮等[2]。據(jù)統(tǒng)計，全球約30%的人群有睡眠困難的癥狀，慢性失眠(入睡或保持睡眠困難)的患病率約10%[3]。

失眠的發(fā)病機制十分復雜，至今尚未明確。目前認為失眠與大腦睡眠中樞與覺醒中樞的協(xié)同作用失調緊密相關。功能核磁共振(Functional Magnetic Resonance Imaging，fMRI)起始于20世紀90年代初，它能夠靈敏地測量由腦活動激發(fā)而引起的血氧濃度變化。fMRI的出現(xiàn)已成為活體大腦活動成像的一個強大技術，為研究失眠的機制提供了新的方法思路[4]。本文擬從正常睡眠、失眠的腦功能成像腦網(wǎng)絡兩個方面對失眠的fMRI研究進展進行綜述。

1 正常睡眠腦功能成像腦網(wǎng)絡研究

Raichle[5]通過靜息態(tài)fMRI技術，證實人腦在靜息狀態(tài)下存在有組織的腦區(qū)功能活動，主要通過不同腦功能連接效應和對腦默認網(wǎng)絡的調制以實現(xiàn)腦活動?；谝酝墓δ艹上窦夹g正電子發(fā)射斷層成像(Positron Emission Tomography，PET)和fMRI研究，睡眠相關腦網(wǎng)絡主要包括喚醒網(wǎng)絡(Arousal Network, AN)、記憶網(wǎng)絡(Memory Network, MN)、默認網(wǎng)絡、執(zhí)行控制網(wǎng)絡(Executive Control Network, ECN)和突顯網(wǎng)絡(Salience Network，SN)。喚醒網(wǎng)絡主要包括一些皮層下腦區(qū)如腹外側視前區(qū)、結節(jié)乳頭核、中縫核等，與睡眠的啟動和維持緊密關聯(lián)；記憶網(wǎng)絡主要包括海馬和頂枕各交界新皮層區(qū)域，與睡眠過程中記憶鞏固相關；默認網(wǎng)絡(內側前額葉及前扣帶回、后扣帶回和雙側頂下小葉)和執(zhí)行控制網(wǎng)絡(外側額-頂皮層)與睡眠過程中各期意識和認知水平的變化相關；而突顯網(wǎng)絡(腦島前部和扣帶回中部)則可能與內外信息接收狀態(tài)的轉換、睡眠過程中的情緒調節(jié)有關。

Tsai[6]等比較了睡前的清醒狀態(tài)和睡醒后的“靜息態(tài)”局部血氧水平依賴(Blood Oxygenation-level Dependent, BOLD)信號能量譜，發(fā)現(xiàn)睡醒后默認網(wǎng)絡和海馬的活動強度沒有顯著變化，而感覺運動網(wǎng)絡和丘腦的局部活動強度減低。Maquet[7]觀察到腦中線附近的以下幾個區(qū)域的血流量都在非快速眼動(Non-rapid Eye Movement，NREM)睡眠期減少：丘腦、腦干、基底前腦、邊緣葉及旁邊緣結構(基底節(jié)、前扣帶皮質)、額頂葉、楔前葉和顳葉中部。Nofzinger.EA等[8-9]用FDG-PET觀察到NREM睡眠的低代謝量與以往的腦血流量研究結果一致。這說明當正常人由覺醒進入NREM睡眠時，主要負責覺醒、注意力和執(zhí)行功能的丘腦皮質網(wǎng)絡功能明顯減弱，同時研究中觀察到的基底前腦、杏仁核、紋狀體腹側、海馬和腦橋網(wǎng)狀系統(tǒng)的糖利用相對升高的結果表明，NREM睡眠在自穩(wěn)調節(jié)和記憶過程的大腦可塑性方面發(fā)揮重要作用。

2 失眠障礙的腦功能成像腦網(wǎng)絡研究

Riemann等[10]首先發(fā)現(xiàn)失眠患者的海馬灰質體積下降；Altena等[11]發(fā)現(xiàn)失眠患者的新皮層不同區(qū)域的灰質密度降低；Thomas C.Neylan等[12]首次發(fā)現(xiàn)人類失眠的嚴重程度與海馬CA3區(qū)/齒狀回海馬子域的體積減少緊密相關。與動物研究結果基本一致，即慢性睡眠中斷與這些結構的神經(jīng)和樹突分支的減少緊密相關。Eun Yeon Joo等[13]發(fā)現(xiàn)慢性失眠患者的海馬體積的萎縮表明了在睡眠斷斷續(xù)續(xù)及慢性壓力的狀態(tài)下，齒狀回神經(jīng)的減少以及海馬角區(qū)域神經(jīng)元的缺失。海馬CA3-4—齒狀回區(qū)域的萎縮與失眠患者的認知功能受損有關。這個研究結果可能會幫助闡明失眠患者產(chǎn)生認知損害的病理生理學機制。Hyun Jin Noh等[14]發(fā)現(xiàn)原發(fā)性失眠患者的海馬體積與失眠持續(xù)時間及覺醒指數(shù)負相關。原發(fā)性失眠患者呈現(xiàn)出明顯的注意力、記憶力和額葉功能的損傷，他們的語言和非語言的記憶與海馬體積確切相關。這個研究結果表明，失眠患者長期睡眠不足會損傷記憶和額葉功能，雙邊海馬體積的減少會導致失眠的持續(xù)時間及低質量的睡眠。Drummond[15]等發(fā)現(xiàn)失眠患者在執(zhí)行認知任務時，任務正激活腦區(qū)和任務負激活默認網(wǎng)絡的激活程度并不隨任務難度的增加而改變，提示失眠患者的認知調控能力異常。李永麗[16]等發(fā)現(xiàn)與健康對照組相比，原發(fā)性失眠組與PCC功能連接增強的腦區(qū)有雙側額上回、雙側中間扣帶回；與健康對照組相比，原發(fā)性失眠組與PCC功能連接減弱的腦區(qū)有左側枕葉、左側海馬旁回、右側顳葉。原發(fā)性失眠伴中度抑郁組與伴隨輕度抑郁組相比，與PCC功能連接增強的腦區(qū)有中間扣帶回、右側額中回。原發(fā)性失眠伴中度抑郁組與伴隨輕度抑郁組相比，與PCC功能連接減弱的腦區(qū)有左側海馬旁回。此結果表明，與健康對照組相比，原發(fā)性失眠組存在腦默認網(wǎng)絡異常，揭示原發(fā)性失眠組存在明顯的記憶力下降的認知功能障礙和情緒調節(jié)失常神經(jīng)機制；中間扣帶回是抑郁相關腦區(qū)標志，與抑郁程度相關。海馬的損害程度與失眠程度相關。與健康對照組相比，原發(fā)性失眠組與右側頂上小葉(BA7/5)功能連接增強的腦區(qū)有雙側額葉、雙側中央后回、左側楔前葉；功能連接減弱的腦區(qū)有右側小腦半球、左側豆狀核、右側海馬旁回、右側枕葉皮層。與健康對照組相比，原發(fā)性失眠組空間工作任務態(tài)激活增強的主要腦區(qū)包括左顳葉、左側枕葉、右側額葉，空間工作任務態(tài)激活減弱的主要腦區(qū)包括左、右側海馬旁回、雙側額葉皮層、雙側顳葉皮層、雙側頂上小葉。揭示原發(fā)性失眠患者存在空間工作記憶和相關神經(jīng)網(wǎng)絡異常。Chun-Hong Liu[17]等發(fā)現(xiàn)與健康對照組相比，失眠組的左腹側前島葉、雙側島葉、左側丘腦、腦橋表現(xiàn)為減弱的低頻波動，而雙邊枕中回、右中央前回則表現(xiàn)為增強的低頻波動。更具體的說，在整個樣本中，左側丘腦與早醒量表分值及漢密頓抑郁量表分值呈顯著負相關。此結果表明，失眠患者的癥狀與大腦區(qū)域的幾個重要功能網(wǎng)絡的自發(fā)活動改變有關，包括島葉皮質、丘腦的過度反應網(wǎng)絡。聶曉等[18]發(fā)現(xiàn)原發(fā)性失眠患者默認網(wǎng)絡亞區(qū)功能連接異常，其內側前額葉—右側內側顳葉的功能連接減低，表明這些區(qū)域的神經(jīng)生理活動環(huán)路受損，從而引起相應區(qū)域的功能改變，這可能與原發(fā)性失眠患者的認知功能及情感障礙的神經(jīng)機制有關。基于EEG-fMRI，Chen[19]等首次發(fā)現(xiàn)靜息態(tài)下失眠患者突顯網(wǎng)絡的連接強于正常被試。尤其是當被試被提醒嘗試進入睡眠狀態(tài)時，失眠障礙患者的突顯網(wǎng)絡超連接現(xiàn)象顯著。這種腦網(wǎng)絡功能連接的增強，提示失眠患者腦激活程度可能增高，從而對外界的刺激敏感性更高。Bernd Feige等[20]利用EEG-fMRI，觀察到了與正常睡眠者相比，失眠患者閉眼期和睜眼期的絕對α波和衰退的α波都很強，提示失眠患者在這期間警覺性較強。然而，并未見深入探討失眠障礙患者的腦干上行網(wǎng)狀激活系統(tǒng)的腦功能改變，主要是由于先前的技術難以達到。覺醒與睡眠的調節(jié)在腦干網(wǎng)狀結構內有橋腦上段的上行性網(wǎng)狀激活系統(tǒng)和橋腦下段的上行性網(wǎng)狀抑制系統(tǒng)，由此調節(jié)睡眠和覺醒的周期。腦干網(wǎng)狀結構上行激動系統(tǒng)是感覺傳導通路上行經(jīng)腦干網(wǎng)狀結構時，發(fā)出側支多次換神經(jīng)元，經(jīng)多突觸聯(lián)系形成的上行系統(tǒng)。其上行沖動在丘腦換元后通過非特異性投射，彌散地投射到大腦皮層廣泛區(qū)域，使大腦皮層處于興奮狀態(tài)以維持覺醒。腦干被蓋部內側2/3的網(wǎng)狀結構，含有較多的大型神經(jīng)細胞，此區(qū)可以看作網(wǎng)狀結構的執(zhí)行區(qū)。中腦到延髓的中線及其附近有中縫核群[21]。

總之，研究覺醒及睡眠異常的腦區(qū)是研究失眠機制的關鍵，進一步可研究，腦網(wǎng)絡的變化基礎存在腦血流灌注局部活動強度以及神經(jīng)遞質生理代謝物的變化，這些工作中fMRI的BOLD成像及磁共振波譜成像技術(Magnetic Resonance Spectroscopy，MRS)很重要，能無創(chuàng)傷活體下可以量化腦形態(tài)和功能網(wǎng)絡及代謝狀態(tài)，以后將發(fā)揮越來越大的作用。

[1]汪衛(wèi)東,李濤,等.基于個體化的失眠癥中醫(yī)臨床實踐指南[J].世界睡眠醫(yī)學雜志,2016(02):65.

[2]American Psychiatric Association Autism Spectrum Disorder[OL].http://www.dsm5.org/Documents/Autism Spectrum Disorder Fact Sheet.pdf.

[3]Cunnington D，Junge M F，F(xiàn)ernando A T.Insomnia：prevalence，consequences and effective treatment[J].Med J Aust,2013，199(8):S36.

[4]宋無名,陳南圭.功能MRI:最先進方法的簡要回顧和展望(英文)[J].磁共振成像,2013(05):361.

[5]Raichle M.E.The restless brain[J].Brain Connect,2011,1(1):3-12.

[6]Tsai P J, Chen S C, Hsu C Y, et al.Local awakening: regional reorganizations of brain oscillations after sleep[J].Neuroimage, 2014, 102:894-903.

[7]Maquet P.Functional neuroimaging of normal human sleep by positron emission tomography[J].J SleepRes, 2000, 9: 207-231.

[8]Nofzinger EA，Mintun MA，Price J，etal.A method for the assessment of the functional neuroanatomy of the functional neuroanatomy of human sleep using FDG-PET[J].BrainResProtocols，1998,2:191-198.

[9]Nofzinger E A, Buysse D J, Miewald J M, et al.Human regional cerebral glucose metabolism during non-rapid eye movement sleep in relation to waking[J].Brain, 2002, 125(5):1105-1115.

[10]Dieter Riemann, Ulrich Voderholzer, Kai Spiegelhalder,et al.Chronic Insomnia and MRI-Measured Hippocampal Volumes: A Pilot Study[J].Sleep, 2007, 30(30):955-958.

[11] Altena E, Vrenken H, Van Der Werf YD, van den Heuvel OA, Van Someren EJ.Reduced orbitofrontal and parietal gray matter in chronic insomnia: a voxel-based morphometric study.Biol Psychiatry.2010 Jan 15; 67(2): 182-185.doi: 10.1016/j.biopsych.2009.08.003.

[12] Thomas C.Neylan, M.D., Susanne G.Mueller, et al.Insomnia severity is associated with a decreased volume of the CA3/Dentate Gyrus Hippocampal Subfield[J].Biol Psychiatry.2010 September 1; 68(5): 494-496.

[13] Joo, E.Y., et al.Hippocampal substructural vulnerability to sleep disturbance and cognitive impairment in patients with chronic primary insomnia: magnetic resonance imaging morphometry.Sleep, 2014.37(7): p.1189-1198.

[14]Hyun Jin Noh,a Eun Yeon Joo,a Sung Tae Kim,et al.The Relationship between Hippocampal Volume and Cognition in Patients with Chronic Primary Insomnia[J].J Clin Neurol,2012,8:130-138.

[15]Drummond S P, Walker M, Almklov E, et al.Neural correlates of working memory performance in primary insomnia[J].Sleep, 2013, 36(9):1307-1316.

[16] 李永麗.原發(fā)性失眠患者靜息態(tài)腦默認網(wǎng)絡及與空間工作記憶相關神經(jīng)網(wǎng)絡fMRI研究[D].鄭州大學，2014.

[17]Liu C H, Liu C Z, Zhang J, et al.Reduced spontaneous neuronal activity in the insular cortex and thalamus in healthy adults with insomnia symptoms[J].Brain Research, 2016, 1648:317-324.

[18]聶曉,劉雪琴,戴西件,等.原發(fā)性失眠默認網(wǎng)絡亞區(qū)功能連接的功能磁共振成像研究[J].臨床放射學雜志,2015,34(12):1880-1884.

[19]Chen MC，Chang C，Glover GH，Gotlib IH.Increased insula coactivation with salience networks in insomnia[J].Biol Psychol,2014,3(97):1-8.

[20] Feige B, Spiegelhalder K, Kiemen A, et al.Distinctive time-lagged resting-state networks revealed by simultaneous EEG-fMRI[J].Neuroimage, 2017, 145(Pt A): 1.

[21] J Nolte.The Human Brain: An Introduction to its Functional Anatomy[M].Published November 12th 2001 by Mosby, chpt 11 pp.262-290.

Research Progress on Functional Magnetic Resonance Imaging in Normal Sleep and Insomnia

Luo Man1, Fang Jilaing2, Liu Yanjiao1, Rong Peijing1
(1.InstituteofAcupunctureandMoxibustionChinaAcademyofChinesemedicalScience,Beijing, 100010; 2.RadiologyDepartmentGuang′anMenHospitalChinaAcademyofChinesemedicalScience,Beijing, 100053; 3.SleepDepartmentGuang′anMenHospitalChinaAcademyofChinesemedicalScience,Beijing,100053)

Insomnia is a chronic dysfunctional physical and mental disease.Functional magnetic resonance imaging (fMRI) technology is popular applied to study the insomnia in recent years.In this review we briefly reviewed the current state of fMRI technological research of normal sleep and insomnia in terms of brain imaging of brain networks.

Insomnia; Functional Magnetic Resonance Imaging; Brain Network

國家自然科學基金資助項目(編號：81473780;81273674;81674072)；國家重大研發(fā)計劃資助項目(編號：Z161100002616003)；中德科學基金(編號：GZ1236)

方繼良，主任醫(yī)師，Tel:(010)88001493，E-mail:fangmgh@163.com；榮培晶，研究員，Tel:(010)64089302，E-mail:drrongpj@163.com

R256.23；R445.2

A

2095-7130(2017)02-102-105