糖尿病性腦內(nèi)微小病變與養(yǎng)陰截斷療法

劉笑迎，周 端，王長德

1. 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院心病科，上海 200032

2. 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腦病科，上海 200037

腦內(nèi)微小病變作為卒中的預(yù)防因子，日益受到學(xué)界的重視。本課題組長期以來致力于“治未病”——腦內(nèi)微小病變的研究，試圖尋找能夠有效治療腦內(nèi)微小病變的卒中一級預(yù)防藥物。隨著研究的進(jìn)展，本課題組發(fā)現(xiàn)許多腦內(nèi)微小病變的危險因素同時也是卒中的危險因素，其中尤以糖尿病與腦內(nèi)微小病變和卒中密切相關(guān)。本文對糖尿病性腦內(nèi)微小病變的中西醫(yī)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，并提出“養(yǎng)陰截斷”法治療糖尿病性腦內(nèi)微小病變以預(yù)防卒中的假說，為中醫(yī)預(yù)防糖尿病性卒中提供參考。

1 糖尿病性腦內(nèi)微小病變研究進(jìn)展

1.1 腦內(nèi)微小病變的概念

腦內(nèi)微小病變概念的提出源于Virchow-Robin腔（Virchow-Robin space，VRS），即血管周圍間隙，其影像學(xué)表現(xiàn)為在頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）T2加權(quán)成像上直徑＜3 mm的邊緣整齊、境界清楚、不伴有周圍信號改變的區(qū)域。除小的出血以外，影像學(xué)上直徑＜3 mm的病變，大多被認(rèn)為是解剖學(xué)上的VRS，僅有影像學(xué)表現(xiàn)而無相應(yīng)的臨床癥狀和體征[1]。既往研究認(rèn)為，VRS的病理特征主要表現(xiàn)為血管周圍間隙擴(kuò)大和粗疏化[2]。之后，有學(xué)者基于解剖學(xué)和病理學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)VRS通常分布于動脈穿通支行經(jīng)處，最常見于前穿質(zhì)、基底節(jié)、皮質(zhì)下白質(zhì)、腦干和海馬回等部位[3-4]。影像學(xué)上稱之為VRS的表現(xiàn)，不僅是一種隨年齡增長而發(fā)生的血管周圍間隙擴(kuò)大和粗疏化，還是一種具有臨床意義的病變[5]，包括腦梗死灶、陳舊性出血病灶、脫髓鞘、神經(jīng)膠質(zhì)化、神經(jīng)纖維化和細(xì)胞浸潤等。本課題組將上述病變統(tǒng)稱為腦內(nèi)微小病變。腦內(nèi)微小病變可發(fā)展為腦小血管病變或腦梗死。

1.2 糖尿病性腦內(nèi)微小病變與卒中及其一級預(yù)防

糖尿病引起的持續(xù)高血糖與長期代謝紊亂等可導(dǎo)致全身組織器官，特別是心、腦、腎的損害及其功能的障礙和衰竭，是引發(fā)腦血管事件發(fā)生的重要原因。

國內(nèi)流行病學(xué)資料顯示，糖尿病患者的卒中發(fā)病率是正常人群的2～3倍[6]，且發(fā)病年齡趨于年輕化，較非糖尿病人群提前5年左右[7]。糖尿病性卒中的臨床特點(diǎn)是腦梗死、腦血栓形成等缺血性病變多見，腦出血較少，預(yù)后欠佳，恢復(fù)緩慢，復(fù)發(fā)率高，殘障程度也高。糖尿病與非糖尿病患者的腦梗死類型存在差異。PINTO等[8]發(fā)現(xiàn)，糖尿病主要損害小血管，表現(xiàn)為多發(fā)性的腔隙腦梗死。

卒中的一級預(yù)防是指通過早期改變不健康的生活方式，積極主動地控制各種危險因素，從而達(dá)到使腦血管病不發(fā)生或推遲發(fā)病的目的。從流行病學(xué)角度來看，只有一級預(yù)防才能降低人群發(fā)病率。近年來，腦內(nèi)微小病變作為卒中的“預(yù)知因子”[9]逐漸受到重視。WINDHAM等[10]開展的腦內(nèi)微小病變研究發(fā)現(xiàn)，在無癥狀的中老年患者及無腦梗死病史的人群中，腦內(nèi)直徑＜3 mm的微小病變可使腦梗死及腦梗死相關(guān)死亡風(fēng)險至少增加3倍。KNOPMAN等[11]對1 906例志愿者的頭顱MRI進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)的微小梗死是腦血管事件隱匿進(jìn)展的重要原因。由此可見，治療腦內(nèi)微小病變是否可以成為卒中一級預(yù)防手段，已成為人們關(guān)注的熱點(diǎn)話題。糖尿病是卒中與腦內(nèi)微小病變的共同危險因素，糖尿病性腦血管病也是難治難防的疾病之一。對于糖尿病患者來說，通過預(yù)防糖尿病性腦內(nèi)微小病變以預(yù)防卒中，是十分必要且可行的。

有關(guān)糖尿病所致卒中的預(yù)防和治療，目前國內(nèi)外相關(guān)指南的建議大多來自于高血糖的一級預(yù)防證據(jù)；并且，無論是一級預(yù)防還是二級預(yù)防，至今均缺少充分的循證證據(jù)證明嚴(yán)格的血糖管理能夠降低糖尿病患者的卒中或再卒中風(fēng)險。因此，本課題組在長期的臨床試驗(yàn)和基礎(chǔ)研究中，試圖尋找能夠在控制血糖的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步起到預(yù)防或治療腦內(nèi)微小病變的藥物，進(jìn)而預(yù)防卒中的發(fā)生。據(jù)本課題組所知，迄今為止，臨床上較為肯定的直接干預(yù)手段僅有使用小劑量阿司匹林，但對于糖尿病性腦血管病變，其效果并不理想。本課題組前期通過大量臨床研究發(fā)現(xiàn)，在中醫(yī)辨證論治理論指導(dǎo)下，選擇合適的中藥進(jìn)行直接干預(yù)，對于預(yù)防及治療腦內(nèi)微小病變，進(jìn)而預(yù)防卒中，可起到良好的效果[12]。這些研究為將腦內(nèi)微小病變的治療納入卒中一級預(yù)防提供了臨床依據(jù)，但尚缺乏基礎(chǔ)研究的支持；并且，雖然本課題組發(fā)現(xiàn)一些中藥合劑對于糖尿病性腦內(nèi)微小病變的臨床治療效果良好，但尚未闡明其具體的作用機(jī)制。此外，臨床上治療腦內(nèi)微小病變的中藥及方劑也是百家爭鳴，其辨證論治的理論支持更是難點(diǎn)。

2 糖尿病性腦內(nèi)微小病變發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

PUTAALA等[13]發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者更易出現(xiàn)小動脈閉塞性腦梗死。WINDHAM等[10]也認(rèn)為，腦內(nèi)微小病變的病因除了高血壓或糖尿病以外，還可能存在其他因素，這些因素可能加重某些部位的血管系統(tǒng)病變，但是不同部位的腦內(nèi)微小病變，其致病因素可能不同，易感因素也不同。皮質(zhì)下白質(zhì)區(qū)的血液供應(yīng)主要來自于大腦前動脈、大腦中動脈和大腦后動脈皮質(zhì)支，基底節(jié)區(qū)的血液供應(yīng)主要來自于大腦中動脈M1段的豆紋動脈，在MRI上主要表現(xiàn)為長T1加權(quán)成像、長T2加權(quán)成像信號，在液體衰減反轉(zhuǎn)回復(fù)（fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）序列上呈現(xiàn)等信號。腦內(nèi)微小病變與腦血管危險因素存在一定的相關(guān)性，與年齡、宿病眩暈、痰濕、消渴相關(guān)。基底節(jié)上部、皮質(zhì)下白質(zhì)發(fā)生微小病變的風(fēng)險與糖尿?。ㄏ剩┟芮邢嚓P(guān)[9]。

2.1 血腦屏障破壞

血腦屏障[14]能夠限制血和腦之間物質(zhì)的自由交換，起到保護(hù)腦的功能。糖尿病性腦內(nèi)微小病變發(fā)生時，血腦屏障的一些微細(xì)結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，使腦組織發(fā)生繼發(fā)性損傷。血腦屏障中的許多因子在腦內(nèi)微小病變中起著關(guān)鍵性的作用。

2.2 代謝紊亂（高脂、低血糖、微量白蛋白尿）

研究發(fā)現(xiàn)，空腹血糖、糖化血紅蛋白及糖尿病病程均與卒中風(fēng)險相關(guān)。TANNE等[15]開展的大規(guī)模隨訪研究發(fā)現(xiàn)，空腹血糖與卒中發(fā)生風(fēng)險之間存在J型曲線關(guān)系，當(dāng)血糖水平＞100 mg/dL時，卒中發(fā)生風(fēng)險隨血糖水平逐漸增加，但當(dāng)空腹血糖水平過低時，卒中風(fēng)險也增加，這可能是由于低血糖引起反應(yīng)性交感神經(jīng)興奮而導(dǎo)致腦血管痙攣，使已有動脈硬化的腦動脈變得狹窄，繼而引發(fā)神經(jīng)功能損傷。一項(xiàng)Meta分析表明，單純地控制血糖并不足以降低卒中發(fā)生風(fēng)險[16]。長期的高血糖會使糖化血紅蛋白水平升高，因此糖化血紅蛋白能夠反映近期血糖控制情況。隨著糖化血紅蛋白水平的升高，卒中風(fēng)險亦增加。牛津大學(xué)糖尿病與代謝研究中心發(fā)現(xiàn)，糖化血紅蛋白水平每升高1%，發(fā)生致命性卒中的風(fēng)險就增加1.37倍[17]。反之，歐洲的一項(xiàng)研究并沒有發(fā)現(xiàn)糖化血紅蛋白與卒中之間存在相關(guān)性[18]。正如糖尿病患者易合并高血壓一樣，糖尿病患者的高血脂發(fā)生率也較高，其脂代謝紊亂可加速血管損傷[19]。糖尿病的阿托伐他汀治療研究（CARDS）明確指出高血脂能夠增加糖尿病患者卒中發(fā)生率。另一項(xiàng)Meta分析表明，他汀類藥物可使糖尿病患者卒中風(fēng)險下降20%，非糖尿病患者下降16%，提示糖尿病患者從他汀類治療中的獲益較大[20]。因此，糖尿病患者的降脂治療變得日趨重要。

YANG等[21]發(fā)現(xiàn)，當(dāng)糖化血紅蛋白≥6.2%時，與蛋白尿相互作用，能顯著增加卒中風(fēng)險；但當(dāng)糖化血紅蛋白＜6.2%時，蛋白尿并不增加卒中風(fēng)險。KUWASHIRO等[22]也發(fā)現(xiàn)，蛋白尿會導(dǎo)致糖尿病卒中患者預(yù)后不良。

2.3 胰島素抵抗

胰島素抵抗與卒中直接相關(guān)。一項(xiàng)口服葡萄糖耐量試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，卒中患者中有60%存在糖代謝異常或胰島素抵抗[23]。胰島素抵抗在分子水平及細(xì)胞水平均可使血管發(fā)生生理性或病理性變化，導(dǎo)致動脈粥樣硬化，且主要表現(xiàn)為小血管病變，從而顯著增加糖尿病患者腔隙腦梗死的發(fā)生風(fēng)險。

2.4 糖尿病導(dǎo)致的高凝狀態(tài)

2.4.1 內(nèi)源性凝血系統(tǒng)改變

糖尿病患者凝血系統(tǒng)處于活化狀態(tài)，表現(xiàn)為體內(nèi)抗凝血酶Ⅲ含量減少、活性降低；凝血因子Ⅺ、Ⅷ和Ⅶ以及凝血酶原和血管性血友病因子均隨血糖水平和胰島素抵抗度的增加而明顯升高。內(nèi)源性凝血系統(tǒng)被激活后，在纖維蛋白酶作用下，更多的凝血因子Ⅰ轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，繼而形成血栓。

2.4.2 纖溶系統(tǒng)的變化

血漿纖溶酶原激活物抑制因子1（plaminogen activator inhibitor-1，PAI-1）水平受體內(nèi)血糖和血脂代謝的調(diào)節(jié)。糖尿病患者的血糖、胰島素、胰島素原以及被修飾的脂蛋白水平升高，血漿中PAI-1含量亦增多，是導(dǎo)致糖尿病高凝狀態(tài)的又一個重要因素。通過強(qiáng)化血糖控制，能夠顯著降低血漿PAI-1水平。

2.4.3 血小板高反應(yīng)性

糖尿病患者易形成血栓也與血小板的高反應(yīng)性有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者的糖蛋白Ⅱb-Ⅲa受體上調(diào)，二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）誘導(dǎo)的血小板聚集性增加；同時，糖尿病患者體內(nèi)胰島素水平降低，導(dǎo)致胰島素抑制血小板聚集的作用減弱。糖尿病患者體內(nèi)的血栓素2（thromboxane A2，TXA2）水平也升高，可能也促進(jìn)了血小板的高聚集性。

3 糖尿病性腦內(nèi)微小病變分子機(jī)制研究進(jìn)展

在高血糖狀態(tài)下，血腦屏障的能量和血液供應(yīng)不足，繼而造成缺血缺氧微環(huán)境，這可能是腦內(nèi)微小病變的發(fā)生原因。血腦屏障是腦的毛細(xì)血管與神經(jīng)組織之間存在的一個調(diào)節(jié)界面[24]，主要包含3層結(jié)構(gòu)，即腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞（brain microvascular endothelial cell，BMEC）、基膜和膠質(zhì)細(xì)胞足突，其中BMEC發(fā)揮著主要作用。血腦屏障功能是否正常，是由BMEC的化學(xué)和物理學(xué)特性決定的[25]。在發(fā)生炎癥、缺血、缺氧和腫瘤等病變時，均可出現(xiàn)血腦屏障異常[26]。BMEC損傷是腦血管意外發(fā)生的基礎(chǔ)[27]。BMEC不僅是血管內(nèi)外物質(zhì)交換和運(yùn)輸?shù)囊坏劳ㄍ感云琳?，還具有其他多方面的功能，如維護(hù)血腦屏障及充當(dāng)物質(zhì)交換屏障、調(diào)節(jié)血管的收縮和舒張以及營養(yǎng)腦和神經(jīng)組織等[28]。在缺血缺氧條件下，BMEC發(fā)生腫脹，有空泡形成，部分BMEC的線粒體發(fā)生腫脹或空泡化，自噬體增多，核糖體脫落，甚至引起細(xì)胞核染色質(zhì)固縮[29]。同時，BMEC膜蛋白及細(xì)胞間緊密連接會發(fā)生變化，導(dǎo)致血腦屏障通透性增加，內(nèi)皮細(xì)胞間的緊密連接也被破壞，其發(fā)生機(jī)制可能與低氧誘導(dǎo)因子（hypoxia inducible factor，HIF）有關(guān)。

HIF-1α是迄今為止發(fā)現(xiàn)的唯一能在特異性缺氧狀態(tài)下發(fā)揮活性的轉(zhuǎn)錄因子，對細(xì)胞缺氧起穩(wěn)定作用，是缺氧或某些氧化應(yīng)激狀態(tài)下產(chǎn)生的誘導(dǎo)低氧基因和修復(fù)細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的調(diào)節(jié)因子，是依賴氧濃度調(diào)節(jié)的主要因子，對周圍氧環(huán)境具有較強(qiáng)敏感性[30-32]。缺氧時，HIF-1表達(dá)增加[33]。HIF-1α廣泛存在于哺乳動物體內(nèi)，直接或間接地調(diào)節(jié)血管生成、細(xì)胞增殖及凋亡以及能量調(diào)節(jié)等眾多通路[34]。HIF-1是由一個α亞基和一個β亞基組成的異源二聚體[35]，α亞基為HIF-1功能性亞基，對氧敏感，受組織氧濃度等的調(diào)節(jié)，是主要的調(diào)節(jié)因子；β亞基是結(jié)構(gòu)性亞基，在細(xì)胞內(nèi)穩(wěn)定表達(dá)，不受組織氧狀態(tài)的影響，通過檢測HIF-1α可判斷HIF-1的功能情況。

血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是HIF-1α下游編碼靶蛋白，可參與神經(jīng)血管重塑而達(dá)到腦保護(hù)作用。VEGF是高度特異性的促血管內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂因子和作用較強(qiáng)的血管生成因子，能促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖和增加血管通透性[36]，同時有營養(yǎng)神經(jīng)的作用[37]。近期研究發(fā)現(xiàn)，VEGF的表達(dá)還與內(nèi)皮細(xì)胞凋亡有關(guān)[38]。

具有多向轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)作用的核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）能夠調(diào)節(jié)多種抗凋亡基因的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞存活[39]。

一氧化氮（nitric oxide，NO）是血管內(nèi)皮舒張因子，在擴(kuò)張血管的同時，具有抗血小板聚集和黏附的作用，有助于保持微循環(huán)的通暢。糖尿病患者體內(nèi)NO產(chǎn)生減少、代謝受損，導(dǎo)致內(nèi)皮依賴的血管舒張功能下降[40]。內(nèi)皮素（endothelin，ET）是內(nèi)皮細(xì)胞分泌的血管活性肽，是體內(nèi)最強(qiáng)的縮血管物質(zhì)。糖尿病患者體內(nèi)的內(nèi)皮素水平較非糖尿病患者升高，而NO釋放量減少，導(dǎo)致血管收縮因子占優(yōu)勢，引起血小板激活，使血管收縮、痙攣，導(dǎo)致血栓形成。

ET是由內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的縮血管物質(zhì)，在腦梗死發(fā)病中發(fā)揮著重要作用[41]。糖尿病患者血漿ET水平明顯升高，在出現(xiàn)血管并發(fā)癥時尤為顯著，提示患者在臨床尚未出現(xiàn)血管性病變時即已存在內(nèi)皮功能損害，使其易患血管并發(fā)癥。導(dǎo)致糖尿病合并腦梗死患者血漿ET水平進(jìn)一步升高的可能原因包括：（1）腦缺血后的應(yīng)激反應(yīng)使外周血管產(chǎn)生ET增加；（2）腦缺血后，中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身合成和釋放ET增加，且腦血管內(nèi)皮細(xì)胞間緊密連接被破壞，使腦組織中的ET進(jìn)入血液，導(dǎo)致血漿ET水平升高。腦缺血后，局部ET水平升高可使缺血區(qū)和周圍區(qū)側(cè)支血管發(fā)生強(qiáng)烈而持久的收縮，從而加重腦組織缺血性損傷，形成惡性循環(huán)。此外，ET還可直接作用于神經(jīng)細(xì)胞，促使細(xì)胞外Ca2＋內(nèi)流，引起神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)Ca2＋超載，從而損傷神經(jīng)細(xì)胞。因此，血漿ET水平與糖尿病合并腦梗死時的病情程度密切相關(guān)。降鈣素基因相關(guān)肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）是體內(nèi)最強(qiáng)的擴(kuò)血管物質(zhì)，能拮抗ET引起的腦血流量減少，使腦血流量暫時得以恢復(fù)，對預(yù)防缺血性損傷具有一定的保護(hù)作用。在糖尿病患者以及糖尿病合并腦動脈粥樣硬化的患者中，血漿CGRP水平明顯降低。由此可見，HIF-1通路及其相關(guān)因子可能在糖尿病性腦內(nèi)微小病變的發(fā)病中發(fā)揮重要作用。

此外，也有研究對與糖尿病或腦梗死發(fā)生密切相關(guān)的其他基因信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路進(jìn)行了探索。JOUTEL等[42]在染色體19q12中尋找可引起一種特殊的伴皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦病的常染色體顯性遺傳腦動脈病（cerebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）的致病基因，在深入進(jìn)行家系遺傳分析和基因克隆后，確認(rèn)導(dǎo)致CADASIL的遺傳因素是Notch3基因突變。ANASTASI等[43]發(fā)現(xiàn)，在轉(zhuǎn)基因小鼠中，活化的Notch3基因表達(dá)能夠強(qiáng)化調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的產(chǎn)生，并保護(hù)實(shí)驗(yàn)性小鼠自身糖尿病的發(fā)生和發(fā)展。c-Jun氨基端激酶（c-JunN-terminal kinase，JNK）信號通路與動脈硬化的形成密切相關(guān)。在JNK信號通路與大腦缺血后神經(jīng)元凋亡相關(guān)性的研究中，BORSELLO等[44]證實(shí)一種JNK抑制性多肽D-JNKI-1可以作為有效的神經(jīng)保護(hù)劑。動物腦缺血治療實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，D-JNKI-1能夠減少梗死灶，延長治療時間窗。KANETO等[45]發(fā)現(xiàn)，在JNK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中存在糖尿病和肥胖癥的治療靶點(diǎn)。在Notch3信號通路和JNK信號通路中，存在著一些影響腦梗死和糖尿病發(fā)病的基因分子生物學(xué)共性。

4 腦內(nèi)微小病變的中醫(yī)研究——“養(yǎng)陰截斷”法治療糖尿病性腦內(nèi)微小病變

4.1 糖尿病性腦內(nèi)微小病變與“有形之邪”“絡(luò)病學(xué)說”

中醫(yī)典籍未明確記載腦內(nèi)微小病變。本課題組根據(jù)腦內(nèi)微小病變的表現(xiàn)形式（MRI T2加權(quán)成像上的病理變化主要表現(xiàn)為自由水和亞急性期血腫[12]），認(rèn)為可歸屬于中醫(yī)學(xué)的“有形之邪”范疇。

中醫(yī)學(xué)一般將有形之邪歸納為瘀血、痰飲、水濕等病理產(chǎn)物，因此微小病變可以解釋為痰濕、瘀血等阻滯腦絡(luò)，導(dǎo)致尚無癥狀和體征的微小“癥瘕”——雖未發(fā)生“中風(fēng)”之“癥”，但“已疾”，出現(xiàn)了借助現(xiàn)代醫(yī)學(xué)手段可見的有形之邪。在現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)中，符合“絡(luò)病學(xué)說”的理論[46]。

絡(luò)者，絡(luò)脈也。廣義的絡(luò)，包涵經(jīng)絡(luò)之絡(luò)、脈絡(luò)之絡(luò)。經(jīng)絡(luò)之絡(luò)是對經(jīng)脈支橫旁出的分支部分的統(tǒng)稱，脈絡(luò)之絡(luò)系指血脈的分支部分，經(jīng)絡(luò)之絡(luò)運(yùn)行經(jīng)氣，脈絡(luò)之絡(luò)運(yùn)行血?dú)狻ＤX絡(luò)既屬經(jīng)絡(luò)也屬脈絡(luò)，氣血運(yùn)行其中，其物質(zhì)基礎(chǔ)包括微動脈、毛細(xì)血管、后微靜脈、毛細(xì)淋巴管等微小血管及其功能調(diào)節(jié)機(jī)構(gòu)。絡(luò)脈作為機(jī)體聯(lián)系最廣泛的網(wǎng)絡(luò)通道，任何疾病或其發(fā)展至一定程度，都會在絡(luò)脈上打下一定的烙印。

腦內(nèi)微小病變作為卒中的“初病”，也許并不顯現(xiàn)于外，但隨著疾病的發(fā)展或通過經(jīng)絡(luò)的廣泛網(wǎng)絡(luò)而彌散擴(kuò)大，最終表現(xiàn)出“絡(luò)病”。換句話說，絡(luò)病是疾病的重要組成部分，也是疾病的一種表現(xiàn)形式網(wǎng)。邪氣侵入絡(luò)脈，早期出現(xiàn)不同程度的絡(luò)中氣滯、血瘀或津凝等病理變化；日久延虛，虛氣留滯，血瘀津凝等相互影響、互結(jié)互病，積久蘊(yùn)毒，毒損絡(luò)脈，敗壞形體，加重病情，變生諸病，形成惡性循環(huán)。此即葉氏“邪與氣血兩凝，結(jié)聚絡(luò)脈”之謂也。故糖尿病性腦內(nèi)微小病變既是一種病理狀態(tài)，也可成為新的致病因素，是惡性循環(huán)的中介，也是多種疑難雜癥共同的發(fā)病環(huán)節(jié)。因此，腦絡(luò)病變盡管微小，本課題組也認(rèn)為應(yīng)當(dāng)及早治療，進(jìn)行早期“截斷”，以防止卒中的發(fā)生。

糖尿病性腦內(nèi)微小病變，是由長期糖尿?。ㄏ剩?dǎo)致的并發(fā)癥，中醫(yī)認(rèn)為主要病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，本虛在于氣陰不足、陰精虧損，標(biāo)實(shí)在于瘀血阻滯。糖尿病性腦內(nèi)微小病變的發(fā)展變化也符合絡(luò)病的傳變特點(diǎn)：（1）時間性，久病入絡(luò)、久痛入絡(luò)；（2）空間性，糖尿病性腦內(nèi)微小病變主要是器質(zhì)性病變；（3）局部性與廣泛性，絡(luò)病既可以是局部病變也可以是全身病變，糖尿病性腦內(nèi)微小病變是全身性疾病突出表現(xiàn)在腦絡(luò)一臟；（4）功能失常為主導(dǎo)，任何疾病的損害都與營衛(wèi)氣血相關(guān)；（5）難治性和纏綿性，由于絡(luò)病具有時間性和器質(zhì)性病變的特點(diǎn)，決定了糖尿病性腦內(nèi)微小病變的難治性和纏綿性；（6）進(jìn)展性，久病入絡(luò)、久痛入絡(luò)提示絡(luò)病具有進(jìn)展性的特點(diǎn)；（7）復(fù)發(fā)性，糖尿病性腦內(nèi)微小病變一旦形成，必然存在絡(luò)脈的器質(zhì)性病變，這些器質(zhì)性病變往往難以消除，成為絡(luò)病反復(fù)發(fā)作的病理基礎(chǔ)。由此提示，治療糖尿病性腦內(nèi)微小病變應(yīng)當(dāng)持之以恒，緩以圖之。因此，本課題組認(rèn)為，雖然腦內(nèi)微小病變尚無卒中先兆的表現(xiàn)，也可將其視為“中風(fēng)”先兆的一種無表現(xiàn)型，治療上可以參照“中風(fēng)”先兆的治療。

4.2 糖尿病性腦內(nèi)微小病變與“截斷扭轉(zhuǎn)”“養(yǎng)陰截斷”學(xué)說

姜春華在20世紀(jì)70年代末提出“扭轉(zhuǎn)”“截斷”學(xué)說[47-50]。所謂“截斷”法，就是以攔截病勢、阻斷惡變?yōu)槟康牡闹委煼椒?，集中反映了中醫(yī)“審病勢、治未病”的學(xué)術(shù)思想，尤其是對在發(fā)病上具有急、猛、快、多特點(diǎn)的“中風(fēng)”病的防治更為重要，這與腦內(nèi)微小病變一級預(yù)防學(xué)說不謀而合。姜春華認(rèn)為，“截斷扭轉(zhuǎn)”與“先證而治”密切相關(guān)?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》中有“上工治未病”之說，張仲景提出“見肝之病，知肝傳脾，當(dāng)先實(shí)脾”的治療原則，這都是十分明確的先證而治的思想。先證而治，就是要掌握疾病整個發(fā)展過程中的變化規(guī)律，料知預(yù)后，在相應(yīng)的證出現(xiàn)之前，預(yù)先落實(shí)截治措施。

追溯防治“中風(fēng)”病的“截斷扭轉(zhuǎn)”理論的源流，明代張景岳提出了陰精虧虛與“中風(fēng)”先兆的關(guān)系?！毒霸廊珪し秋L(fēng)》中指出：“多以素不能慎，或七情內(nèi)傷，或酒色過度，先傷五臟之真陰”，其病機(jī)為“陰虧于前，而陽損于后；陰陷于下，而陽泛于上，以致陰陽相失，精氣不交，所以忽而昏饋，卒然仆倒……”。此后，葉天士承前啟后，進(jìn)一步闡明了腎精虧虛、收納無權(quán)是“中風(fēng)”先兆致病因素之一，提出“腎陰弱，收納無權(quán)，肝陽熾，虛風(fēng)蒙竅”“精血衰耗，水不涵木，木少滋榮，故肝陽偏亢”，進(jìn)一步導(dǎo)致“內(nèi)風(fēng)旋動”，表現(xiàn)為上實(shí)（脈弦動、眩暈、耳聾）、下虛（下肢無力）等腎虛欲仆之證。針對這一病理特點(diǎn)，葉天士采用“填補(bǔ)真陰法”來截斷“中風(fēng)”的發(fā)生，既可補(bǔ)其不足，又可截斷病變之發(fā)展，療效顯著。葉天士所著《臨證指南醫(yī)案·中風(fēng)》記載的32則醫(yī)案中，有關(guān)“中風(fēng)”先兆的醫(yī)案就有5則，這是繼《黃帝內(nèi)經(jīng)》《難經(jīng)》《傷寒論》之后，應(yīng)用中醫(yī)“治未病”這一最高治療原則，采用“養(yǎng)陰截斷”法論治“中風(fēng)”先兆的獨(dú)特經(jīng)驗(yàn)。實(shí)踐證明，葉天士對“中風(fēng)”先兆的防治經(jīng)驗(yàn)至今對預(yù)防“中風(fēng)”仍有較高的實(shí)用價值，與本課題組研究的糖尿病性腦內(nèi)微小病變患者陰精多不足的理論相吻合。

綜上所述，本課題組認(rèn)為糖尿病性腦內(nèi)微小病變治療宜從“虛、實(shí)”兩方面入手，扶正祛邪，采用“養(yǎng)陰截斷”法。（1）針對“癥瘕積聚”形成的腦內(nèi)微小病變——腦絡(luò)病，給予活血化瘀、祛痰利濕、消癥通絡(luò)[51]。以此為基礎(chǔ)，曲紅等[52]嘗試將腦內(nèi)微小病變作為“治未病”——卒中一級預(yù)防的客觀評價依據(jù)，采用地龍加桂枝茯苓丸治療腦內(nèi)微小病變，干預(yù)卒中發(fā)病?，F(xiàn)代藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)及臨床研究發(fā)現(xiàn)，桂枝茯苓丸可抑制動脈粥樣硬化形成，改善腦梗死患者的缺血損傷，降低血黏度和纖維蛋白原濃度，抗血小板聚集；地龍具有溶解血栓、激活纖溶酶原、抑制血小板聚集、降血脂等作用[53]，許多臨床研究也證實(shí)地龍治療卒中有效，基于其消癥通絡(luò)的作用機(jī)制，將其應(yīng)用于腦內(nèi)微小病變的治療，取得了良好的療效。（2）針對腦內(nèi)微小病變的長期致病因素——糖尿病，采用益氣養(yǎng)陰扶正之法。一項(xiàng)先期研究表明，建立在“絡(luò)病學(xué)說”基礎(chǔ)上的益氣養(yǎng)陰活血方對糖尿病及其神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥具有良好的療效[54]。研究者認(rèn)為，糖尿病導(dǎo)致的腦內(nèi)微小病變，其病因?yàn)椤跋省?，主要病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)，本虛在于氣陰不足，標(biāo)實(shí)在于瘀血阻滯，因虛致瘀，血瘀又是誘發(fā)和加快本病發(fā)展的病理基礎(chǔ)，因此治療應(yīng)以益氣養(yǎng)陰為主，活血散結(jié)為輔。在益氣養(yǎng)陰活血方中，黃芪、山藥和丹參是常用中藥。其中，黃芪味甘、性微溫，針對糖尿病并發(fā)癥的“虛”證病機(jī)，具有益氣養(yǎng)元、扶正祛邪、補(bǔ)氣升陽、通經(jīng)脈的功效。臨床試驗(yàn)和藥理學(xué)研究均表明，黃芪具有調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞NO水平、調(diào)節(jié)VEGF表達(dá)、降血糖和抗脂質(zhì)過氧化的作用。丹參味微苦、性微寒，針對糖尿病并發(fā)癥，具有活血化淤、通利經(jīng)絡(luò)之功?，F(xiàn)代研究表明，丹參具有調(diào)節(jié)細(xì)胞VEGF的表達(dá)、抗內(nèi)皮細(xì)胞凋亡的作用，還具有一定的降血糖作用。山藥味甘、性平，具有益氣養(yǎng)陰、治本之功?，F(xiàn)代研究也表明，山藥具有滋補(bǔ)、降血糖等作用。先期臨床試驗(yàn)和動物實(shí)驗(yàn)均發(fā)現(xiàn)，以黃芪、山藥、丹參為君藥的方劑能夠改善糖尿病周圍神經(jīng)癥狀。體外實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，黃芪和丹參[55]對內(nèi)皮細(xì)胞損傷具有保護(hù)作用[56-57]。已證實(shí)，根據(jù)“異病同治”的原則，由黃芪、丹參和山藥組成的益氣養(yǎng)陰活血方治療糖尿病引起的腦微小血管病變，可取得一定的療效。

總之，本課題組認(rèn)為“養(yǎng)陰截斷”法治療糖尿病性腦內(nèi)微小病變的療效顯著。益氣養(yǎng)陰活血方重在益氣養(yǎng)陰活血以治本，枝茯苓丸加地龍可消癥通絡(luò)，共起截斷腦絡(luò)病之功，具有良好的應(yīng)用前景。

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