中樞神經(jīng)系統(tǒng)表面鐵沉積癥合并寡克隆區(qū)帶：1例報告及專家解讀

丁 婕，林 智，陳 鶯，徐 群，李建萍，陳增愛，管陽太

1. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，上海 200127

2. 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院影像科，上海 200127

1 病例報告

1.1 主訴

患者，女性，54歲，因“雙下肢感覺異常、行走不穩(wěn)1年余”于2016年4月就診于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科。患者自訴進行性加重雙下肢及臀部感覺異常，伴有行走不穩(wěn)、腳踩棉花感、排尿困難。

1.2 既往史

既往有10年反復(fù)發(fā)作性前額脹痛病史。

1.3 神經(jīng)系統(tǒng)查體

雙下肢肌張力增高，雙側(cè)腱反射亢進，雙側(cè)病理征陽性，雙側(cè)第8胸椎感覺平面以下針刺覺減退。其余神經(jīng)系統(tǒng)查體未發(fā)現(xiàn)明顯異常。

1.4 腰椎穿刺腦脊液檢查

蛋白含量為550 mg/L，紅細胞計數(shù)為1 690×106/L，白細胞計數(shù)為7×106/L。

水通道蛋白4（aquaprorin 4，AQP4）抗體、髓鞘少突膠質(zhì)細胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein，MOG）抗體、髓鞘堿性蛋白（myelin basic protein，MBP）抗體均為陰性。

腦脊液中可見深染的免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG）寡克隆區(qū)帶（oligoclonal band，OCB）。

1.5 影像學(xué)檢查

1.5.1 頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）

雙側(cè)額葉皮質(zhì)下多發(fā)小斑片狀異常信號，T1加權(quán)成像呈略低信號（圖1A），T2加權(quán)成像呈高信號（圖1B），液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）序列呈高信號（圖1C）；增強后強化不明顯（圖1D）。

1.5.2 頸椎MRI

脊髓、腦干表面線狀T1加權(quán)成像略高信號（圖2A、D），T2加權(quán)成像呈線狀低信號影（圖2B、E）；脊髓變細萎縮，脊髓可疑長節(jié)段T2加權(quán)成像高信號；增強后髓內(nèi)未見明顯異常強化（圖2C、F）。

圖1 1例54歲中樞神經(jīng)系統(tǒng)表面鐵沉積癥女性患者頭顱磁共振成像平掃增強掃描影像（2016年4月）。雙側(cè)額葉皮質(zhì)下多發(fā)小斑片狀異常信號影，T1加權(quán)成像呈略低信號（A），T2加權(quán)成像呈高信號（B），液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)（fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）序列呈高信號（C）；增強后強化不明顯（D）。

圖2 1例54歲中樞神經(jīng)系統(tǒng)表面鐵沉積癥女性患者頸椎磁共振成像平掃增強掃描影像（2016年4月）。脊髓、腦干表面線狀T1加權(quán)成像略高信號影（A、D），T2加權(quán)成像呈線狀低信號影（B、E）；脊髓變細萎縮，脊髓可疑長節(jié)段T2加權(quán)成像高信號影；增強后（C、F）髓內(nèi)未見明顯異常強化。

1.6 診斷和治療

根據(jù)患者雙側(cè)腱反射亢進、雙側(cè)病理征陽性、傳導(dǎo)束感覺異常體征伴排尿障礙癥狀，病灶定位于高位頸髓。根據(jù)MRI影像、顱內(nèi)及頸髓多發(fā)病灶、腦脊液中可見深染IgG OCB，病灶定性為中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘。結(jié)合脊髓病灶呈長節(jié)段，初步診斷為抗體陰性視神經(jīng)脊髓炎譜系疾?。╪euromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD）可能。

疑診為NMOSD可能后，給予甲潑尼龍琥珀酸鈉500 mg/d靜脈滴注沖擊治療，連續(xù)治療5 d后，排尿情況好轉(zhuǎn)，其余癥狀未見明顯好轉(zhuǎn)。出院后，繼續(xù)口服潑尼松（10 mg/次，1次/d）和硫唑嘌呤（50 mg/次，2次/d）治療，但癥狀進行性加重。

2016年11月，頭顱MRI T2加權(quán)成像和磁敏感加權(quán)成像（susceptibility weighted imaging，SWI）顯示腦干和小腦蚓部腦表面線狀低信號影（圖3）。腰椎穿刺腦脊液檢查：蛋白含量為1 008 mg/L，紅細胞計數(shù)為9 600×106/L。遂變更診斷為中樞神經(jīng)系統(tǒng)表面鐵沉積癥（superficial siderosis of central nervous system，SSCNS）。停用潑尼松和硫唑嘌呤，給予去鐵酮片治療，癥狀未再進行性加重。

圖3 1例54歲中樞神經(jīng)系統(tǒng)表面鐵沉積癥女性患者頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）平掃磁敏感加權(quán)成像（susceptibility weighted imaging，SWI）（2016年11月）。頭顱MRI T2加權(quán)成像（A）和SWI（B）顯示中腦表面和小腦蚓部線狀低信號影。

1.7 隨訪

2017年2月，患者至本科隨訪。復(fù)查腰椎穿刺腦脊液檢查：蛋白含量為637.0 mg/L，紅細胞計數(shù)為5 769×106/L，白細胞計數(shù)為15×106/L；腦脊液中未見OCB。

進一步行電測聽、腦干聽覺誘發(fā)電位（brainstem auditory evoked potential，BAEP）檢查，均未見明顯異常；全腦血管造影、全脊髓血管MRI，亦未見明顯異常。

2 專家解讀

2.1 臨床討論（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，管陽太 教授）

SSCNS是一種罕見的慢性進展性中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變。該病從出血損傷至癥狀出現(xiàn)的時間可為數(shù)月至數(shù)十年，大多為10～15年[1]。一旦出現(xiàn)典型臨床癥狀則不可逆，但若及時發(fā)現(xiàn)并給予治療，可阻止其進一步惡化[2]。

慢性持續(xù)或反復(fù)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)出血及紅細胞溶解，含鐵血黃素逐漸沉積于小腦、腦干、顱神經(jīng)、脊髓表面，引發(fā)SSCNS，并造成神經(jīng)元不可逆性損害。文獻報道，SSCNS常見病因為硬膜病變（47%），包括腦脊液腔隙病變（大腦半球切除術(shù)后、腦脊膜膨出、假性腦膜膨出、慢性硬膜下血腫等）及頸神經(jīng)根撕脫；其次為腫瘤（35%），如室管膜瘤；以及腦血管畸形（18%），如動脈瘤、海綿狀血管瘤等[1]。

SSCNS主要臨床表現(xiàn)為雙側(cè)感覺神經(jīng)性耳聾（95%）、小腦性共濟失調(diào)（88%）、錐體束征（76%）[2]；其他臨床表現(xiàn)還包括認知功能下降（24%）、嗅覺障礙（17%）、排尿障礙（24%）、陣發(fā)性或直立性頭痛（37%）、眼球震顫（19%）、坐骨神經(jīng)痛（10%）、感覺異常（10%）和癇性發(fā)作（4%）等[3-5]。SWI或MRI（T2加權(quán)成像）顯示腦和脊髓表面線狀低信號影。此外，還有腦脊液黃變，腦脊液中紅細胞和蛋白增多等。

根據(jù)患者臨床特征，結(jié)合影像學(xué)典型特征及腰椎穿刺腦脊液陳舊性出血征象，可診斷SSCNS；同時，應(yīng)與脊髓小腦共濟失調(diào)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性感染等其他可導(dǎo)致神經(jīng)性耳聾、小腦性共濟失調(diào)、錐體束征的疾病進行鑒別。

本例患者有明確的錐體束損害，如肌張力增高、腱反射亢進、病理征陽性；有脊髓、小腦功能受累，如共濟失調(diào)、第8胸椎平面以下感覺異常、排尿障礙?；颊?次腰椎穿刺腦脊液檢查均發(fā)現(xiàn)紅細胞計數(shù)增加，結(jié)合反復(fù)發(fā)作性頭痛病史10年，考慮為活動性慢性蛛網(wǎng)膜下腔出血所致，同時影像學(xué)證明存在鐵沉積，因此最終明確診斷為SSCNS。然而，患者慢性蛛網(wǎng)膜下腔出血的病因仍不明，尚需進一步隨訪。

此外，本例患者最初被誤診為NMOSD可能，因隨訪發(fā)現(xiàn)治療效果不佳，行SWI檢查發(fā)現(xiàn)蛛網(wǎng)膜下腔內(nèi)鐵沉積，同時結(jié)合患者臨床癥狀、腦脊液特征，變更診斷為SSCNS。更改治療方案后，患者癥狀未繼續(xù)惡化。SSCNS常規(guī)影像學(xué)檢查容易漏診，應(yīng)加強早期識別。值得注意的是，本例患者第一次腦脊液檢查發(fā)現(xiàn)有深染的IgG OCB，而國內(nèi)尚未有合并腦脊液OCB（cerebrospinal fluid-restricted OCB，CSF-OCB）陽性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)表面鐵沉積癥的報道，這也是導(dǎo)致誤診的原因之一。

SSCNS的發(fā)病機制尚未明確，有研究表明小膠質(zhì)細胞在發(fā)病機制中起重要作用[6]。小膠質(zhì)細胞活化可導(dǎo)致促炎因子、神經(jīng)毒性因子的產(chǎn)生，在SSCNS發(fā)病機制中可能起到炎性、退行性作用[7]。CSF-OCB的出現(xiàn)往往高度提示有免疫球蛋白的鞘內(nèi)合成，常提示多發(fā)性硬化或神經(jīng)系統(tǒng)炎性疾病。國外報道1例合并OCB的SSCNS，該病例最初被誤診為多發(fā)性硬化，復(fù)查MRI發(fā)現(xiàn)新出現(xiàn)的鐵沉積，結(jié)合肌電圖檢查后明確為神經(jīng)根損傷所致的SSCNS[8]。本病例第一次腰椎穿刺發(fā)現(xiàn)CSF-OCB及蛋白含量升高，經(jīng)治療后CSFOCB轉(zhuǎn)為陰性。因此，潛在的免疫炎性因素可能參與了SSCNS的發(fā)病，其具體機制仍有待進一步研究。

2.2 影像學(xué)討論（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟醫(yī)院影像科，陳增愛 教授）

MRI對SSCNS的診斷具有重要意義。以往只能經(jīng)過尸檢或外科手術(shù)被發(fā)現(xiàn)。當(dāng)前，隨著MRI技術(shù)的廣泛應(yīng)用及發(fā)展，部分患者能在癥狀出現(xiàn)之前就被發(fā)現(xiàn)，顯著提高了SSCNS的早期診斷率。SWI對SSCNS的診斷較常規(guī)MRI更為敏感，能更清晰地顯示含鐵血黃素在特定部位的沉積，并且有利于發(fā)現(xiàn)微小的血管畸形及陳舊性微出血灶，有助于尋找病因。SSCNS的典型MRI表現(xiàn)為含鐵血黃素選擇性沉積于與腦脊液相鄰的腦和脊髓表面，顯示為線狀T2加權(quán)成像以及SWI低信號灶，相應(yīng)區(qū)域神經(jīng)組織呈現(xiàn)不同程度的萎縮。SSCNS常見部位包括上蚓部、小腦葉、額顳葉、腦干、脊髓、顱神經(jīng)（Ⅰ和Ⅷ）[2]。

本例患者MRI顯示腦干、小腦蚓部和脊髓表面低信號影伴脊髓萎縮，符合SSCNS的典型影像學(xué)表現(xiàn)。然而，在臨床實踐中，腦脊髓表面的T2加權(quán)成像低信號易被忽視[9]，本例患者最初也被誤診為抗體陰性的NMOSD可能，而后期的SWI在SSCNS診斷中發(fā)揮了重要作用。

對于T2加權(quán)成像低信號這一特征，一些順磁物質(zhì)，如銅、錳、鈣等在MRI上可能形成相似表現(xiàn)，但可根據(jù)SWI表現(xiàn)及好發(fā)沉積部位、多發(fā)伴隨癥狀等進行鑒別。此外，部分SSCNS患者會出現(xiàn)硬腦膜強化，此時需與顱內(nèi)黑素瘤進行鑒別[10]。本例患者無腦膜強化，故顱內(nèi)黑素瘤不予考慮。

SSCNS病因?qū)ふ彝ǔ］^為困難，而MRI有時可起到一定的幫助作用。如T2加權(quán)成像低信號部分中斷可提示神經(jīng)根撕脫，其原因可能是由于撕裂部位的軟腦膜缺失[11]。此外，腦、脊髓血管造影也是尋找出血源的常用技術(shù)之一，但由于SSCNS的慢性間歇性出血特征，其陽性檢出率較低。本例患者全腦血管造影、全脊髓血管MRI均未見明顯血管異常，但脊髓小靜脈血管畸形、海綿狀血管瘤仍不能排除，因此可進一步完善脊髓血管造影檢查。

3 要點小結(jié)

SSCNS是一種罕見的慢性進展性中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變，鐵沉積所致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害不可逆，因此必須早期識別、早期干預(yù)，以阻止該病的進一步惡化。鑒于SSCNS臨床癥狀的不確定性，因此早期識別SSCNS及明確病因面臨一定的挑戰(zhàn)。影像學(xué)特征及腦脊液特征有助于SSCNS的早期診斷，因此有必要加強相關(guān)知識的普及。此外，CSF-OCB在SSCNS發(fā)病中的機制，仍有待進一步研究。

[1]FEARNLEY JM, STEVENS JM, RUDGE P. Superficial siderosis of the central nervous system[J].Brain, 1995, 118(Pt 4):1051-1066.

[2]RYU SM, KIM ES, KIM SK,et al. Superficial siderosis of the central nervous system originating from the thoracic spine: a case report[J].Korean J Spine, 2016, 13(2):83-86.

[3]TOSAKA M, SATO K, AMANUMA M,et al. Superficial siderosis of the central nervous system caused by hemorrhagic intraventricular craniopharyngioma: case report and literature review[J].Neurol Med Chir(Tokyo), 2015,55(1):89-94.

[4]KUMAR N, MILLER GM, PIEPGRAS DG,et al. A unifying hypothesis for a patient with superficial siderosis, low-pressure headache,intraspinal cyst, back pain, and prominent vascularity[J].J Neurosurg, 2010, 113(1):97-101.

[5]LUMMEL N, WOLLENWEBER FA,DEMAEREL P,et al. Clinical spectrum,underlying etiologies and radiological characteristics of cortical superficial siderosis[J].J Neurol, 2015, 262(6):1455-1462.

[6]KOEPPEN AH, DICKSON AC, CHU RC,et al. The pathogenesis of superficial siderosis of the central nervous system[J].Ann Neurol,1993, 34(5):646-653.

[7]WU W, SHAO J, LU H,et al. Guard of delinquency? A role of microglia in inflammatory neurodegenerative diseases of the CNS[J].Cell Biochem Biophys, 2014, 70(1):1-8.

[8]PAPADIMAS GK, RENTZOS M,ZOUVELOU V,et al. Superficial siderosis of central nervous system mimicking multiple sclerosis[J].Neurologist, 2009, 15(3):153-155.

[9]FRAGOSO YD, ADONI T, BROOKS JB,et al. Superficial siderosis of the central nervous system is a rare and possibly underdiagnosed disorder[J].Arq Neuropsiquiatr, 2017, 75(2):92-95.

[10]KUMAR N. Neuroimaging in superficial siderosis: an in-depth look[J].AJNR Am J Neuroradiol, 2010, 31(1):5-14.

[11]COHEN-GADOL AA, KRAUSS WE,SPINNER RJ. Delayed central nervous system superficial siderosis following brachial plexus avulsion injury. Report of three cases[J/OL].Neurosurg Focus, 2004, 16(5):E10(2004-04-02)[2017-12-02]. http://thejns.org/doi/abs/10.3171/foc.2004.16.5.11.