腎移植術(shù)后急性抗體介導(dǎo)排斥反應(yīng)的診斷和治療（附4例報告）

陳棟，盧峽，朱蘭，宮念樵，魏來，王大衛(wèi)，陳剛，明長生，陳知水，張偉杰（華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院附屬同濟醫(yī)院器官移植研究所，湖北 武漢 430030）

由于強效免疫抑制劑的廣泛應(yīng)用，腎移植后急性細胞性排斥反應(yīng)的發(fā)生率顯著降低，而急性或慢性抗體介導(dǎo)性排斥反應(yīng)（antibody-mediated rejection, AMR）正逐漸成為移植物功能喪失的主要原因，也是影響移植物長期存活的主要障礙［1-2］。本研究回顧性總結(jié)分析了華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院近期發(fā)生的4例急性抗體介導(dǎo)排斥反應(yīng)（acute antibody-mediated rejection， AAMR）的診斷和治療過程，以期對腎移植術(shù)后AAMR取得良好的治療效果。

1 臨床資料

病例1：女性，術(shù)前群體反應(yīng)抗體（panel reaction antibody，PRA）Ⅰ類為30%，Ⅱ類為3.6%。接受公民逝世后器官捐獻（donation after citizen's death，DCD）來源的腎移植，術(shù)中及術(shù)后應(yīng)用抗胸腺細胞球蛋白（ATG）進行免疫誘導(dǎo)治療，連用3 天，術(shù)后采用他克莫司+嗎替麥考酚酯（MMF）+潑尼松的三聯(lián)免疫抑制方案。術(shù)后第8 天，受者血肌酐開始出現(xiàn)上升，且尿量迅速減少。術(shù)后第9天，血肌酐水平升高至487 μmol/L，無尿，并開始血液透析治療。術(shù)后第9天，檢測PRA Ⅰ類為49.5%，Ⅱ類為0.4%，復(fù)查移植腎彩色超聲檢查顯示移植腎血流減少。術(shù)后第12天，PRA Ⅰ類為74.6%，Ⅱ類為2.7%。術(shù)后第14天，移植腎穿刺活檢顯示，移植腎廣泛缺血和局部出血，同時檢測供體特異性抗體（donation special antibody，DSA）結(jié)果陽性，診斷為AAMR，術(shù)后15天切除移植腎，維持血液透析治療。

病例2：女性，移植前PRA Ⅰ類為13.3%，Ⅱ類為1.7%，淋巴細胞毒交叉配合試驗為陰性，接受DCD來源的腎移植。使用25 mg ATG 進行免疫誘導(dǎo)治療，連用5 天，每日預(yù)防使用丙種球蛋白20 g。受者術(shù)后發(fā)生移植腎功能恢復(fù)延遲（delayed graft function， DGF），接受規(guī)律血液透析治療。免疫抑制方案采用他克莫司+MMF+潑尼松三聯(lián)免疫抑制方案。術(shù)后第4天，復(fù)查PRAⅠ類為60.6%，Ⅱ類為65.9%。術(shù)后第5天行DSA檢測，結(jié)果顯示為陰性。術(shù)后第13天，復(fù)查PRA Ⅰ類為65.6%，Ⅱ類為78.9%。DSA Ⅰ類為陽性，DSAⅡ類為陰性。診斷為AAMR，使用2次硼替佐米（3.5 mg/m2），3次血漿置換，以及持續(xù)使用丙種球蛋白20 g/d治療。最終受者的移植腎功能恢復(fù)正常。

病例3：男性，術(shù)前PRA I類為 1.7%，Ⅱ類為5.6%，淋巴細胞毒交叉配合試驗為陰性，接受親屬來源的腎移植，供體為其母親，未使用誘導(dǎo)治療，采用他克莫司+MMF+潑尼松三聯(lián)免疫抑制方案。術(shù)后4天受者尿量逐漸減少，發(fā)生DGF，接受規(guī)律血液透析治療，術(shù)后14天仍未恢復(fù)，移植腎彩超提示移植腎血流減少，考慮發(fā)生AAMR，予以甲潑尼龍共2 000 mg沖擊治療后血流未見明顯改善，檢查PRAⅠ類為1.2%，Ⅱ類為93.4%，DSA陽性，移植腎穿刺提示移植腎廣泛缺血性壞死，出血，移植腎微動脈血栓形成，C4d染色陽性，考慮發(fā)生AAMR，予以血漿置換5次，每日應(yīng)用靜脈注射用免疫球蛋白20 g，復(fù)查PRAⅠ類為3.8%，Ⅱ類為88.7%，移植腎彩超和移植腎穿刺活檢提示血流未見明顯改善，尿量每日約為500 ml，未能脫離血液透析治療。

病例4：女性，術(shù)前PRA為陰性，淋巴細胞毒交叉配合試驗為陰性，接受DCD來源的腎移植。未使用誘導(dǎo)治療，術(shù)后第8天，血肌酐升高到360 μmol/L，使用甲潑尼龍共1 800 mg沖擊治療后，血肌酐下降到135 μmol/L。術(shù)后第14天，血肌酐水平再次升高到166 μmol/L，檢測PRA Ⅰ類為3%，Ⅱ類為70%，檢測DSA為陽性，術(shù)后第16天，行移植腎穿刺活檢，結(jié)果顯示移植腎急性抗體和細胞介導(dǎo)的混合性排斥反應(yīng)。經(jīng)過4次血漿置換和靜脈輸注丙種球蛋白后復(fù)查DSA轉(zhuǎn)陰，移植腎功能恢復(fù)正常。

2 討 論

移植腎AMR通常發(fā)生于術(shù)前PRA陽性的高?；颊?，本組病例中病例1和病例2均為PRA陽性的患者，術(shù)后出現(xiàn)少尿和血肌酐升高，首先考慮發(fā)生AAMR，病例2經(jīng)過積極治療后得以成功。但對于PRA抗體陰性的患者，特別是同時伴有DGF，對AMR不易診斷，從而容易導(dǎo)致移植腎的丟失。在本組研究病例3中，雖然為親屬腎移植患者，術(shù)前配型良好，依然發(fā)生嚴(yán)重AAMR，雖然診斷明確后積極搶救治療，依然未能挽救腎臟。因此，對于術(shù)后出現(xiàn)少尿和血肌酐升高的患者，無論是否存在高危因素，都需要高度警惕AMR的發(fā)生，規(guī)律性檢測PRA和DSA，及早性移植腎穿刺明確診斷。

AAMR的診斷通常需要檢測患者術(shù)后PRA和DSA的變化情況，并結(jié)合移植腎穿刺活檢組織學(xué)表現(xiàn)予以診斷。Banff 2013關(guān)于AMR的診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括急性或慢性損傷的組織學(xué)證據(jù)、抗體與血管內(nèi)皮間的相互作用證據(jù)以及存在DSA的血清學(xué)證據(jù)［3-4］。并將AAMR可主要分為兩類：① AMR類型Ⅰ型，即術(shù)前預(yù)先致敏的移植患者術(shù)后早期出現(xiàn)的AMR；② AMR類型Ⅱ型，即因免疫抑制不足移植后延遲產(chǎn)生DSA所誘發(fā)的AMR。雖然DSA、微血管損傷的組織學(xué)改變以及C4d在毛細血管周圍廣泛沉積成為AAMR的診斷依據(jù)。近年來，越來越多的研究證實急性或慢性AMR表現(xiàn)為C4d沉積陰性的病例，提示C4d對于診斷AMR來說并非是一個敏感的指標(biāo)。在本組病例中，僅病例3移植腎穿刺病理出現(xiàn)C4d陽性的表現(xiàn)也說明了這個問題［4-5］。

DSA是直接抗人類白細胞抗原（human leukocyte antigen， HLA）或其他內(nèi)皮細胞抗原的抗體，而這種抗體的存在是診斷AMR的要素，越來越多的證據(jù)表明，移植術(shù)后新生DSA對于急性或慢性AMR及移植物功能喪失是獨立的風(fēng)險因素［6-7］。值得強調(diào)的是，并非所有DSA均能與補體結(jié)合并誘發(fā)AMR，也并非所有合并小管炎及C4d沉積的急性移植物損傷病例都可用常規(guī)方法檢測出DSA的存在。事實上，大部分產(chǎn)生DSA的患者會與非致敏的患者一樣，在相當(dāng)長的時間內(nèi)保持良好的移植腎功能。

AMR治療的主要目的是清除已存在的抗體和阻止其再次生成。治療方案包括，血漿置換、IVIG以及抗補體、抗B淋巴細胞和抗?jié){細胞在內(nèi)的治療方案。一旦發(fā)現(xiàn)PRA升高，增加基礎(chǔ)免疫抑制藥物的劑量，搶先使用靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）中和抗體，發(fā)現(xiàn)DSA升高或病理檢查顯示有AMR的表現(xiàn)，采用血漿置換清除抗體，聯(lián)合硼替佐米抑制漿細胞產(chǎn)生抗體，如果治療效果不佳，再加用艾庫組單抗阻止補體系統(tǒng)活化［8-9］。貝拉西普、利妥昔單抗等用于緩解期防止DSA再生。通過血漿置換、IVIG和硼替佐米等聯(lián)合治療，增加AMR的治愈率，提高移植受者的長期存活［10-12］。

AAMR的預(yù)防重于治療，繼續(xù)嚴(yán)密監(jiān)測高風(fēng)險受者，堅持足量的免疫抑制劑以期達到良好免疫抑制效果是減少AMR風(fēng)險的有效方法。