中國(guó)腎移植排斥反應(yīng)臨床診療指南（2016版）

中華醫(yī)學(xué)會(huì)器官移植學(xué)分會(huì)，中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)器官移植醫(yī)師分會(huì)

尿毒癥是影響人類(lèi)健康的重大疾病，最有效的治療手段是腎移植。自從美國(guó)Murry 1954年成功地進(jìn)行了第1例臨床腎移植以來(lái)，已有60余年的發(fā)展歷程，全球有近百萬(wàn)尿毒癥患者接受腎移植手術(shù)而獲得第2次生命。隨著腎移植的外科技術(shù)日臻成熟，組織配型技術(shù)的普遍開(kāi)展、圍術(shù)期抗體誘導(dǎo)治療和新型強(qiáng)效免疫抑制劑的廣泛應(yīng)用，急性排斥反應(yīng) （acute rejection，AR）逐漸減少。盡管如此，排斥反應(yīng)仍然是影響移植腎長(zhǎng)期存活的首要獨(dú)立危險(xiǎn)因素，是亟待解決的瓶頸問(wèn)題。

解決排斥反應(yīng)的關(guān)鍵是正確的診斷與合理的治療，而正確診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”就是病理學(xué)，即移植病理學(xué)。1991年，世界范圍內(nèi)多個(gè)移植中心的移植外科、移植病理和移植免疫學(xué)專(zhuān)家在加拿大Banff國(guó)家公園 （Banff National Park）召開(kāi)了第一屆關(guān)于移植腎病理學(xué)診斷會(huì)議，即Banff移植病理學(xué)會(huì)議（Banff Conferenceon Allograft Pathology），旨在建立一個(gè)國(guó)際統(tǒng)一的移植腎活組織檢查 （活檢）病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)。其后會(huì)議形成了常態(tài)化，每?jī)赡昱e行1次，制定和修改的標(biāo)準(zhǔn)稱(chēng)為 “Banff標(biāo)準(zhǔn)”。

中華醫(yī)學(xué)會(huì)器官移植學(xué)分會(huì)和中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)器官移植醫(yī)師分會(huì)組織國(guó)內(nèi)專(zhuān)家，總結(jié)各移植中心的腎移植臨床經(jīng)驗(yàn)，依據(jù)Banff 2013標(biāo)準(zhǔn)，編寫(xiě)了本部指南。

1 腎移植排斥反應(yīng)的分類(lèi)

臨床上根據(jù)排斥反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間分為4種類(lèi)型：超急性排斥反應(yīng)（hyper acute rejection，HAR）、加速性排斥反應(yīng) （accelerated rejection，AAR）、AR和慢性排斥反應(yīng)（chronic rejection，CR）［1］。近年來(lái)，隨著排斥反應(yīng)機(jī)制研究的日益深入，也可依據(jù)其發(fā)病機(jī)制分為細(xì)胞介導(dǎo)的（細(xì)胞性）排斥反應(yīng) （cellmediated rejection，CMR 或 cellular rejection）以及抗體介導(dǎo)的 （體液性）排斥反應(yīng) （antibody-mediated rejection，AMR 或 humoral rejection） 兩 種 類(lèi) 型。腎移植術(shù)后早期最常見(jiàn)的排斥反應(yīng)是急性CMR，而影響移植腎近期和遠(yuǎn)期存活的主要是AMR。

2 超急性排斥反應(yīng)

HAR是最劇烈且后果最嚴(yán)重的一類(lèi)排斥反應(yīng)，由于當(dāng)前組織配型技術(shù)的提高以及高效免疫抑制劑的日益普及，此類(lèi)排斥反應(yīng)已非常少見(jiàn)。HAR多為體內(nèi)預(yù)存的供體特異性抗體所致，未經(jīng)特殊處理接受ABO血型不相容的供腎也是HAR發(fā)生的重要原因。其他重要的致敏因素包括多胎妊娠、反復(fù)輸血、長(zhǎng)期血液透析、再次移植、某次細(xì)菌或病毒感染致敏等［2］。個(gè)別患者因血循環(huán)中存在紅細(xì)胞冷凝集素，當(dāng)移植腎循環(huán)恢復(fù)時(shí)，受者血液流入低溫的腎小血管，可引起紅細(xì)胞凝集現(xiàn)象，并很快阻塞腎微血管，出現(xiàn)類(lèi)似HAR的病理改變［2］。

2.1 診斷：臨床表現(xiàn)：HAR多發(fā)生在移植后數(shù)分鐘至數(shù)小時(shí)內(nèi)，一般發(fā)生在24小時(shí)內(nèi)，也有個(gè)別延遲至48小時(shí)。當(dāng)供腎重新恢復(fù)血供時(shí)，移植腎飽滿，呈深紅色，數(shù)分鐘后，移植腎變?yōu)榛ò呱w積增大，腎由色澤鮮紅出現(xiàn)紫紋，進(jìn)而呈暗紅，乃至呈紫褐色并失去光澤，移植腎由飽脹變?nèi)彳?，體積縮小；腎動(dòng)脈搏動(dòng)有力，而腎靜脈塌陷，腎臟搏動(dòng)消失，泌尿停止；少數(shù)可出現(xiàn)寒戰(zhàn)、高熱、高血壓、無(wú)尿、精神差等危重癥的表現(xiàn)。

病理表現(xiàn)：HAR的靶細(xì)胞是內(nèi)皮細(xì)胞。供者特異性抗體與受者腎臟內(nèi)皮細(xì)胞表面抗原結(jié)合激活補(bǔ)體系統(tǒng)，破壞移植腎血管壁，造成內(nèi)皮細(xì)胞損傷，血小板聚集，纖維素沉著和微血栓形成，使動(dòng)脈、小動(dòng)脈和腎小球發(fā)生纖維素樣壞死。

發(fā)生于手術(shù)臺(tái)上的HAR根據(jù)其典型的臨床表現(xiàn)診斷較易，在除外吻合口狹窄、血栓形成、血管扭曲等外科因素后，有時(shí)需要與腎動(dòng)脈痙攣造成的腎缺血和色澤改變相鑒別，后者經(jīng)熱敷、普魯卡因（奴夫卡因）封閉等處理后多能好轉(zhuǎn)，實(shí)在難以確診時(shí)可行移植腎活檢。

“生命之根”能不能留?。俊@是不是當(dāng)今時(shí)代，比屈原的《天問(wèn)》更其迫切更帶根本的“諸心之問(wèn)”或“指天之問(wèn)”？

移植腎排斥反應(yīng)的危險(xiǎn)因素是多方面的，HLA在排斥反應(yīng)的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中起著重要作用，但并非所有HLA不匹配者均會(huì)發(fā)生排斥反應(yīng)。常規(guī)定期進(jìn)行移植腎穿刺活檢仍然是診斷和鑒別診斷的重要方法。近年來(lái)，國(guó)外的免疫組織學(xué)與分子生物學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，移植排斥反應(yīng)在一定時(shí)限內(nèi)存在可逆性，這對(duì)進(jìn)一步探索腎移植后排斥反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制，提高移植物的長(zhǎng)期存活具有重要意義。在今后的臨床診療過(guò)程中需結(jié)合臨床實(shí)際，探索更加適合的診療規(guī)范。

2.2 預(yù)防：HAR關(guān)鍵在于預(yù)防。移植前常規(guī)進(jìn)行交叉配型、補(bǔ)體依賴(lài)淋巴細(xì)胞毒性試驗(yàn)（complement-dependent cytotoxicity，CDC）和群體反應(yīng)抗體（panel reactive antibody，PRA）檢測(cè)可有效地降低HAR的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，雖不能完全杜絕，但對(duì)指導(dǎo)抗排斥反應(yīng)治療及長(zhǎng)遠(yuǎn)的抗體清除非常必要［3-4］。

推薦1：供受者ABO血型符合輸血原則。ABO血型不符者需經(jīng)特殊處理 （參見(jiàn) 《ABO血型不相容腎移植臨床診療指南 （2016版）》，1A）。

4.2.2 預(yù)防已知AMR主要由針對(duì)供者抗原的特異性抗體所介導(dǎo)，因此，有效預(yù)防和抑制供者特異性抗體的產(chǎn)生是減少AMR的關(guān)鍵。術(shù)前重視供受者HLA配型：按交叉反應(yīng)或氨基酸殘基配型策略選擇可接受性錯(cuò)配抗原和 （或）錯(cuò)配抗原較少的供體，可有效預(yù)防供者特異性HLA抗體的產(chǎn)生。脫敏預(yù)防：腎移植受者常處于高免疫狀態(tài)，血清中DSA陽(yáng)性，對(duì)其中補(bǔ)體依賴(lài)微量淋巴細(xì)胞毒交叉配型（complement-dependent cytotoxic crossmatch，XM-CDC）陽(yáng)性受者進(jìn)行脫敏治療。靜脈滴注人源性CD20單克隆抗體，抑制體內(nèi)B淋巴細(xì)胞的活性；靜脈注射免疫球蛋白 （intravenous immunoglobulin，IVIG）或進(jìn)行免疫吸附與血漿置換治療，清除體內(nèi)產(chǎn)生的供者特異性抗體，減輕抗體排斥反應(yīng)對(duì)移植物的損害［17］。IVIG的作用有：① 中和DSA；② 抗獨(dú)特型抗體活性；③ 通過(guò)結(jié)合C3b與C4b抑制補(bǔ)體活性；④ 通過(guò)結(jié)合免疫球蛋白G受體 （Fc γ receptor）抑制巨噬細(xì)胞與中性粒細(xì)胞活化；⑤ 抑制CD19表達(dá)，促進(jìn)B細(xì)胞凋亡。

推薦3：CDC可檢測(cè)出受者體內(nèi)預(yù)存的供體特異性抗體 （donor-specific antibodies，DSA），不使用CDC＞10%的供者，可使絕大多數(shù)受者避免發(fā)生 HAR（1B）。

林 濤 四川大學(xué)華西醫(yī)院

推薦5：對(duì)于二次以上移植的高致敏受者，建議在移植前行血漿置換或免疫吸附以清除抗人類(lèi)白細(xì)胞抗原 （human leukocyte antigen， HLA） 抗體，大 劑量免疫球蛋白有助于降低抗體水平（1B）。

推薦6：清除B細(xì)胞的方案，目前臨床上大多使用利妥昔單抗或包括利妥昔單抗的方案［4］（1C）。

2.3 治療：迄今為止HAR尚無(wú)有效治療方法，確診后應(yīng)盡早切除移植腎，防止其危及患者生命。

本部分主要對(duì)R&D投入與產(chǎn)出所選用的變量作穩(wěn)健性檢驗(yàn)，以支撐研究結(jié)果的可靠性和穩(wěn)健性?？紤]到企業(yè)R&D投入有較強(qiáng)的可逆性，管理層能夠比較容易地操縱當(dāng)期的R&D研發(fā)投入，造成研究結(jié)果的失衡。因此，筆者嘗試采用企業(yè)技術(shù)人員數(shù)量作為替代指標(biāo)來(lái)進(jìn)一步分析。因?yàn)榧夹g(shù)人員數(shù)量是企業(yè)R&D研發(fā)投入與科技專(zhuān)利產(chǎn)出的另一重要因素，且核心技術(shù)人員的離職容易造成核心技術(shù)的泄露，所以技術(shù)人員的聘任是比較穩(wěn)定，是不易操控的R&D研發(fā)投入產(chǎn)出指標(biāo)。為此，本文手工搜集了2010—2014年財(cái)務(wù)報(bào)告中的技術(shù)人員數(shù)量，數(shù)據(jù)來(lái)源于巨潮網(wǎng)，并構(gòu)建如下模型進(jìn)行考察:

3 加速性排斥反應(yīng)

AAR多發(fā)生在移植術(shù)后2～5天，是介于HAR和AR之間的一種排斥反應(yīng)。排斥反應(yīng)程度劇烈，病程進(jìn)展快，嚴(yán)重時(shí)可致移植腎破裂出血，移植腎功能常迅速喪失。病因與HAR類(lèi)似，多由體內(nèi)預(yù)存或新產(chǎn)生的抗體所致［5］。

推薦9：糖皮質(zhì)激素沖擊療法作為一線治療方案。輕中度CMR（Banff分級(jí)為臨界性變化、ⅠA或ⅠB級(jí)）如對(duì)激素沖擊療法有效，靜脈滴注后，可口服激素維持 （2B）。

病理表現(xiàn)： 組織病理學(xué)主要呈血管性排斥反應(yīng)，以小血管炎癥和纖維素樣壞死為特征。表現(xiàn)為血管壁內(nèi)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，血管內(nèi)有纖維蛋白和血小板沉積，管腔內(nèi)不同程度的血栓形成，小動(dòng)脈中層纖維蛋白樣壞死，腎實(shí)質(zhì)不均勻梗死、出血。間質(zhì)可有水腫以及不同數(shù)量的淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)。免疫熒光檢查動(dòng)脈壁和毛細(xì)血管壁有TGM、IgG及C3和纖維黏連蛋白沉積，因?yàn)橛畜w液性因素的參與，腎小管周毛細(xì)血管基底膜C4d沉積，且多提示預(yù)后不良。

輔助檢查：彩色多普勒超聲是首選的輔助檢查手段，可提示移植腎血流灌注明顯不足，RI升高（一般＞0.8），并可排除血管栓塞和急性腎后性梗阻等外科因素。但由于超聲檢查對(duì)機(jī)器的分辨率和操作者的熟練程度及經(jīng)驗(yàn)依賴(lài)性較強(qiáng)，很難做到標(biāo)準(zhǔn)化；并且RI本身也相對(duì)缺乏特異性，如急性腎小管壞死、AAR和腎后性梗阻都可造成RI值的升高，故彩超檢查并不建議作為確診依據(jù)，最終確診需行移植腎穿刺活檢。

同位素腎圖 （emission computed tomography，ECT）檢查：可見(jiàn)移植腎血供差，K/A比值明顯降低，排泄緩慢。

3.2 預(yù)防：與HAR的預(yù)防相同。

3.3 治療：AAR治療困難，因其發(fā)生在術(shù)后常規(guī)預(yù)防性激素沖擊過(guò)程中或沖擊后的，表明其對(duì)激素不敏感，以往曾被稱(chēng)為“難治性或耐激素性排斥反應(yīng)”，一旦明確診斷應(yīng)盡早應(yīng)用抗胸腺細(xì)胞球蛋白（antithymocyteglobulin，ATG）或抗T細(xì)胞CD3鼠單抗 （mouse monoclonal antibody against human，CD3 antigen，OKT3）治療，可聯(lián)合應(yīng)用X線照射移植腎或應(yīng)用血漿置換和免疫吸附治療。應(yīng)用抗體治療期間，需密切觀察相關(guān)的不良反應(yīng)，如細(xì)胞因子釋放綜合征、過(guò)敏反應(yīng)、嚴(yán)重骨髓抑制等，可在首次應(yīng)用前給予小劑量激素和抗組胺類(lèi)藥物，以減少不良反應(yīng)發(fā)生。同時(shí)應(yīng)警惕沖擊治療后發(fā)生嚴(yán)重感染，如巨細(xì)胞病毒 （cytomegalovirus，CMV）和真菌感染。盡管經(jīng)過(guò)抗體沖擊治療，仍有部分病例不能逆轉(zhuǎn)或挽救，需要綜合評(píng)估繼續(xù)沖擊需要承擔(dān)的致命感染風(fēng)險(xiǎn)，以決定是否停用免疫抑制劑，或切除移植腎。即使排斥反應(yīng)得到控制，遠(yuǎn)期預(yù)后仍然不佳。

推薦7：對(duì)于在術(shù)后早期正在進(jìn)行激素沖擊過(guò)程中發(fā)生的AAR，已表明對(duì)激素抵抗或不敏感，可不必進(jìn)行甲潑尼龍 （methylprednisolone，MP）沖擊治療，可直接進(jìn)行抗體如ATG、抗人T細(xì)胞免疫球蛋白（anti-human T lymphocyte immunoglobulin，ALG）沖擊治療?？贵w治療可以使部分耐糖皮質(zhì)激素的AAR逆轉(zhuǎn)，根據(jù)排斥反應(yīng)的程度，使用療程為5～7天（1C）。

推薦8：DSA陽(yáng)性者應(yīng)盡早檢測(cè)PRA。應(yīng)盡早使用血漿置換，以清除循環(huán)中的抗體、免疫復(fù)合物，或行持續(xù)性腎臟替代治療 （continuous renal replacement therapy，CRRT）清除炎性因子，減輕對(duì)移植腎的損害 （2A）。

（1）中國(guó)大部分城市大氣降塵中重金屬元素As、Hg、Cd、Cr、Cu、Ni、Pb 和 Zn 的平均值均高于中國(guó)土壤背景值，存在一定程度的污染。Cd在工業(yè)區(qū)和非工業(yè)區(qū)中的污染級(jí)別最高，污染程度最強(qiáng)。非工業(yè)區(qū)中的Cd是土壤背景值33倍，主要來(lái)自燃煤和車(chē)輛尾氣；工業(yè)區(qū)中的Cd超標(biāo)高達(dá)200多倍，主要來(lái)自冶煉企業(yè)的排放。Cr和Ni的含量在非工業(yè)區(qū)和工業(yè)區(qū)中差別不大。

4 急性排斥反應(yīng)

AR是最常見(jiàn)的排斥反應(yīng)類(lèi)型，由于各種新型免疫抑制劑的不斷推出，AR的發(fā)生率進(jìn)一步下降。合理的個(gè)體化免疫抑制方案可預(yù)防AR的發(fā)生，及時(shí)診斷和恰當(dāng)治療仍然是現(xiàn)階段的重要課題。

眾所周知，漢語(yǔ)言文學(xué)主要包含漢語(yǔ)言學(xué)與文學(xué)兩部分，在我國(guó)作為語(yǔ)言基礎(chǔ)研究學(xué)科，其內(nèi)容包含民族、世界與中國(guó)等文學(xué)內(nèi)容，有很強(qiáng)的包容性。學(xué)習(xí)漢語(yǔ)言時(shí)，加強(qiáng)學(xué)習(xí)其意境是十分重要的。意境來(lái)自生活而又超越生活，以此深入了解作者內(nèi)心世界。因此高中學(xué)生提高對(duì)語(yǔ)言意境的分析能力，以此深入了解作者內(nèi)心世界，養(yǎng)成更好的文學(xué)素養(yǎng)。

AR多數(shù)發(fā)生在移植后的前3個(gè)月內(nèi)。各種原因?qū)е碌拿庖咭种苿﹦┝坎蛔闶茿R的常見(jiàn)原因，如免疫抑制劑突然減量或撤除，頻繁嘔吐、腹瀉，短期內(nèi)體重明顯增加等，早期發(fā)生的AR多數(shù)與鈣神經(jīng)蛋白抑制劑 （calcineurin inhibitor，CNI）類(lèi)等免疫抑制劑未達(dá)到目標(biāo)濃度有關(guān)；此外，CMV感染等也會(huì)誘發(fā)AR。

典型的AR在臨床上為局部表現(xiàn)加上全身反應(yīng)。局部表現(xiàn)為移植腎的腫脹、疼痛，或伴發(fā)血尿，全身反應(yīng)為無(wú)特殊原因的尿量減少和體質(zhì)量增加，突發(fā)的不可解釋的血壓升高，發(fā)熱 （以低熱為主）、乏力、關(guān)節(jié)疼痛等。查體可發(fā)現(xiàn)移植腎腫大、質(zhì)地變硬，可有壓痛。移植后遠(yuǎn)期 （如5年、10年以上）受者也會(huì)發(fā)生AR，癥狀多不典型，如不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)和處理可導(dǎo)致移植腎嚴(yán)重?fù)p害甚或失功［6］。

針對(duì)腎移植術(shù)后早期發(fā)生的AR，如何鑒別CMR和AMR對(duì)于指導(dǎo)治療方案具有非常重要的意義，移植腎穿刺活檢是目前確診AR的金標(biāo)準(zhǔn)。移植腎穿刺病理診斷分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)采用的是國(guó)際統(tǒng)一的Banff標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)該標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)將AR分為CMR和AMR兩大類(lèi) （參見(jiàn) 《中國(guó)腎移植病理學(xué)診斷指南》，待發(fā)表）。

4.1 急性細(xì)胞性排斥反應(yīng)：CMR的本質(zhì)就是在異抗原刺激下T細(xì)胞的活化、白細(xì)胞介素-2（interleukin，IL-2）的產(chǎn)生和致敏T細(xì)胞大量的克隆增殖。T細(xì)胞介導(dǎo)的排斥反應(yīng)（T cellular mediated rejection， TCMR）是早期移植腎失功的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，可增加AMR發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并影響受者預(yù)后［7］。

4.1.1 診斷：CMR可分為間質(zhì)性和血管性?xún)煞N，一般應(yīng)用光鏡和免疫熒光染色 （C4d等）加以診斷和鑒別。Banff病理學(xué)分級(jí)中將細(xì)胞介導(dǎo)的排斥反應(yīng)按輕重程度分為3級(jí)。（具體參見(jiàn) 《中國(guó)腎移植病理學(xué)診斷指南》）。

4.1.2 治療：如果出現(xiàn)明顯的重度AR并伴有腎實(shí)質(zhì)梗死以及動(dòng)脈或小動(dòng)脈的血栓栓塞，受累的多數(shù)移植腎將在1年內(nèi)喪失功能。在大多數(shù)臨床中心，糖皮質(zhì)激素沖擊療法仍是CMR的一線治療方案；對(duì)激素難治性CMR，應(yīng)盡早給予ATG治療［8-9］。

3.1 診 斷：臨床表現(xiàn)主要為術(shù)后移植腎功能恢復(fù)過(guò)程中突然出現(xiàn)少尿或無(wú)尿，體溫上升，血壓升高，移植腎腫脹、疼痛，并出現(xiàn)明顯的血尿，原已下降的血清肌酐 （serum creantinine， Scr）水平又迅速升高，病情嚴(yán)重，進(jìn)展迅速。

選取2017年1月～12月在我院骨科就診的骨科患者110例作為研究對(duì)象，將其隨機(jī)分為對(duì)照組與研究組，各55例。其中，男52例，女58例，年齡20～79歲，平均年齡（46.10±7.52）歲，肢體骨折56例，肋骨骨折34例，脊椎骨折8例，骨盆骨折5例，其他骨折7例。兩組患者的一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）[1] 。研究對(duì)象無(wú)精神方面疾病，語(yǔ)言表達(dá)能力正常。研究對(duì)象及其家屬在研究前均已知情并同意參與調(diào)查。

推薦10：激素難治性CMR應(yīng)盡早給予ATG治療 （2C）。

165 Effect of antiosteoporotic active fraction from Er-Xian Decoction on retinoic acid-induced bone loss in rats

推薦11：重度CMR（Banff分級(jí)≥ⅡA級(jí)）常需要ATG治療 （2C）。

推薦12：ATG治療后給予抗生素，以預(yù)防感染發(fā)生 （2C）。

推薦13：根據(jù)血藥濃度優(yōu)化口服免疫抑制劑治療方案 （2B）。

4）定期排出剩余污泥。系統(tǒng)內(nèi)剩余污泥的累積，不但助長(zhǎng)了放線菌的生長(zhǎng)和積聚，產(chǎn)生較多泡沫和浮渣，還降低了好氧池內(nèi)活性污泥的泥齡和濃度，使產(chǎn)水水質(zhì)變差。每個(gè)季度需進(jìn)行一次污泥排出作業(yè)，但不要全部排空，保留一部分泥種。通過(guò)控制系統(tǒng)內(nèi)活性污泥的濃度，可減少產(chǎn)水底物、改善產(chǎn)水水質(zhì)。

4.2 抗體介導(dǎo)的排斥反應(yīng)：隨著對(duì)TCMR的有效控制，以及對(duì)AMR發(fā)病機(jī)制及移植腎病理學(xué)特征研究的深入，AMR已成為排斥反應(yīng)預(yù)防和診治的核心內(nèi)容。AMR是導(dǎo)致移植腎急性或慢性失功的重要原因，顯著降低移植腎的近期和長(zhǎng)期存活率［10］。相對(duì)于CMR，腎移植術(shù)后AMR一般是由于受體體內(nèi)抗供體HLA和 （或） 非HLA抗體而導(dǎo)致的［11］。AMR的臨床表現(xiàn)與 CMR類(lèi)似，且常常對(duì)糖皮質(zhì)激素沖擊治療效果差，因而診治困難，導(dǎo)致移植腎失功率增加［12］，嚴(yán)重威脅受者及其移植腎的遠(yuǎn)期存活率。因此，應(yīng)高度重視腎移植術(shù)后AMR的診治。

4.2.1 診斷：AMR的診斷可基于DSA陽(yáng)性與活檢組織病理學(xué)檢查結(jié)果，其重要標(biāo)志是腎小管周?chē)?xì)血管 （peritubular capillary，PTC）補(bǔ)體成分C4d的廣泛沉積；C4d被覆在腎小管周?chē)?xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和基底膜的膠原上，是體液性排斥反應(yīng)有關(guān)的補(bǔ)體激活的標(biāo)志之一。因此，移植術(shù)后早期反應(yīng)性抗體及DSA監(jiān)測(cè)，聯(lián)合活檢組織C4d沉積，有助于及時(shí)確診急性體液排斥［13］。然而，僅憑C4d染色的診斷標(biāo)準(zhǔn)可能會(huì)漏診部分AMR［14］。C4d陰性的受者如果有較多的PTC浸潤(rùn)，可結(jié)合其他提示AMR的分子生物學(xué)指標(biāo)（C1q、C3d）診斷排斥反應(yīng)。此外，系統(tǒng)生物學(xué)（轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)）、血尿細(xì)胞因子檢測(cè)和影像學(xué)技術(shù)在AMR的診斷中已顯示出了非常寬廣的應(yīng)用前景［15］。現(xiàn)代影像學(xué)技術(shù)作為一項(xiàng)無(wú)創(chuàng)性的檢查手段能夠評(píng)估腎移植術(shù)后AR發(fā)生時(shí)腎內(nèi)的氧合情況，目前血氧水平依賴(lài)功能磁共振成像 （blood-oxygen-level-dependent MRI， BOLD-MRI）已成為功能磁共振成像中的主流方法，而超聲造影技術(shù)的診斷價(jià)值也在臨床研究中為臨床醫(yī)師提供了新的診斷思路和方法。研究表明，分子分型有助于識(shí)別移植腎失功風(fēng)險(xiǎn)高的受者，可納入AMR的診斷標(biāo)準(zhǔn)［16］；此外，微小核糖核酸 （micro ribonucleic acid， miRNA）亦對(duì)AMR診斷有一定價(jià)值［17］。

推薦14：AMR的診斷標(biāo)準(zhǔn)。① C4d陽(yáng)性AMR診斷標(biāo)準(zhǔn) （1A）：移植腎功能減退；血清學(xué)發(fā)現(xiàn)DSA抗體陽(yáng)性；腎小管周?chē)?xì)血管可見(jiàn)C4d沉積；明顯的組織損傷形態(tài)學(xué)特征，如腎小管周?chē)?xì)血管炎、腎小球腎炎、動(dòng)脈纖維素樣壞死。② C4d陰性AMR診斷標(biāo)準(zhǔn) （Banff 2011專(zhuān)家建議）［18］（1A）：移植腎功能減退；血清學(xué)發(fā)現(xiàn)DSA抗體陽(yáng)性；腎小管周?chē)?xì)血管未見(jiàn)C4d 沉積；內(nèi)皮細(xì)胞活化（W/F、PECAM、SELE mRNA水平增高）和 （或）可見(jiàn)腎小管和（或）毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞CD31+Ki67+；明顯的組織損傷形態(tài)學(xué)特征，如腎小管周?chē)?xì)血管炎、腎小球腎炎、動(dòng)脈纖維素樣壞死。

推薦2：交叉配型陰性有助于減少HAR的發(fā)生 （1A）。

推薦15：避免對(duì)不經(jīng)處理的高致敏受者進(jìn)行腎移植（1B）。推薦16：移植術(shù)前盡量避免或減少輸血（1B）。推薦17：對(duì)高致敏受者進(jìn)行腎移植時(shí)，應(yīng)盡量避免PRA陽(yáng)性的錯(cuò)配位點(diǎn) （1B）。

CR是移植器官或組織功能逐漸而緩慢惡化的一種排斥反應(yīng)，至少發(fā)生于移植術(shù)后3個(gè)月之后，持續(xù)6個(gè)月以上，并且有特征性組織學(xué)和影像學(xué)變化。大多數(shù)CR的病因都是多重性的，同時(shí)包括了免疫性和非免疫性的腎臟損傷機(jī)制。免疫性危險(xiǎn)因素包括：AR、組織相容性差、既往致敏史、免疫抑制劑劑量不足。非免疫性危險(xiǎn)因素：缺血損傷和移植物功能延遲恢復(fù)、老年和擴(kuò)大標(biāo)準(zhǔn)的尸體供者、供者和受者腎臟大小不匹配、CNI腎毒性、高血壓、高脂血癥、吸煙及CMV感染等。

推薦19：直接或間接抑制DSA生成，如應(yīng)用抗B細(xì)胞抗體 （如利妥昔單抗）、抗?jié){細(xì)胞活性制劑 （蛋白酶抑制劑，如硼替佐米，2B）。

推薦20：靜脈輸注免疫球蛋白 （2B）。

從表2可以看出，存在亞健康狀況的學(xué)生中肺器官能量阻滯與能量不足的現(xiàn)象普遍存在.能量不足的人中男生10人，女生16人，占亞健康總?cè)藬?shù)的52%;能量阻滯的人中男生2人，女生11人，占亞健康總?cè)藬?shù)的22%；能量不足者要多于能量阻滯者.肺器官能量不均衡則講話有氣無(wú)力,容易感冒,易產(chǎn)生肺氣不足、短氣咳嗽等現(xiàn)象.

4.2.3 治療腎移植AMR受者對(duì)單純激素沖擊療法或單純抗胸腺細(xì)胞免疫球蛋白治療效果不佳，這與 AMR臨床表現(xiàn)的非特異性和受者的個(gè)體差異有關(guān)。雖然目前并無(wú)統(tǒng)一的治療方案［9］，但基于不同AMR受者的臨床病理特點(diǎn)，采取相應(yīng)的個(gè)體化免疫治療方案，減輕或延緩其對(duì)移植腎功能的損害，對(duì)提高AR救治成功率有重要的現(xiàn)實(shí)意義［19-21］。

推薦21：清除受者體內(nèi)已有的抗體，包括血漿置換和免疫吸附等 （1B）。

推薦22：阻斷或延遲抗體介導(dǎo)的初級(jí)和次級(jí)組織損傷作用，包括IVIG等 （2B）。

推薦23：抑制或清除體內(nèi)抗體的繼續(xù)產(chǎn)生，如應(yīng)用抗B細(xì)胞藥物 （CD20單克隆抗體，如利妥昔單抗）；抗?jié){細(xì)胞活性制劑 （蛋白酶抑制劑，如硼替佐米，2B）。

推薦24：調(diào)整或優(yōu)化免疫抑制劑治療方案（2B）。

5 慢性排斥反應(yīng)

隨著新型免疫抑制劑的不斷問(wèn)世，移植腎近期存活率得到穩(wěn)步提高，但其遠(yuǎn)期存活率卻不盡人意，近半數(shù)的移植腎功能在10年內(nèi)逐漸喪失［22］。盡管原因是多方面的，但影響移植腎長(zhǎng)期存活的主要障礙為CR，如何維持長(zhǎng)期良好的移植腎功能和受者生活質(zhì)量是目前器官移植領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。

推薦18：清除DSA抗體 （血漿置換、免疫吸附，1B）。

5.1 診斷：目前對(duì)移植腎CR臨床及病理特點(diǎn)認(rèn)識(shí)不足，且有相當(dāng)數(shù)量的腎移植受者盡管存在與 CR相似的病理學(xué)變化，但其腎功能檢查結(jié)果正常。因此，必須確定嚴(yán)格的CR臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)［23］。

黃岡市貧困地區(qū)26家農(nóng)村基層醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)基本藥物使用情況調(diào)查 ……………………………………… 王文杰等（2）：156

推薦25：移植腎CR的診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)包括以下4個(gè)方面（1A）：① 移植腎的組織學(xué)變化符合Banff標(biāo)準(zhǔn)中的CR組織學(xué)表現(xiàn)，其腎血管、腎小球和腎小管-間質(zhì)變化的性質(zhì)和程度的診斷參見(jiàn) 《中國(guó)腎移植病理學(xué)診斷指南》。② 移植腎功能進(jìn)行性減退：應(yīng)當(dāng)至少連續(xù)10次檢測(cè)Scr水平，或以3個(gè)月為期限動(dòng)態(tài)觀察Scr的變化，并以Scr的倒數(shù)評(píng)價(jià)移植腎功能的減退。③ 發(fā)生時(shí)間應(yīng)在腎移植術(shù)后3個(gè)月以上。④ 排除其他原因造成的移植腎功能異常。

5.2 預(yù)防：移植腎CR的高危因素包括既往AR、HLA非匹配移植、受者年齡＜14歲、供者-受者年齡差異大 （如年輕受者-老年供者）及高血壓等其他因素［24］。重視這些高危因素將有利于CR的預(yù)防。此外，由于CR病因復(fù)雜、機(jī)制不明確以及臨床上治療較為棘手，建立腎移植受者免疫狀態(tài)的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)、識(shí)別與評(píng)價(jià)指標(biāo)體系，將有助于CR的發(fā)現(xiàn)；而清除或滅活DSA、抑制移植后DSA生成可有效預(yù)防CR發(fā)生［25］。

推薦26：腎移植后定期進(jìn)行DSA監(jiān)測(cè)［26］（1B）。

5.3 治療：CR治療的目標(biāo)是盡可能防止腎功能進(jìn)行性惡化。在移植腎穿刺活檢病理組織學(xué)結(jié)果的基礎(chǔ)上，結(jié)合臨床表現(xiàn)，積極尋找引起CR的原因，制定有效治療方案，部分病例的病情可能會(huì)得到緩解和穩(wěn)定，甚至好轉(zhuǎn)。

推薦27：血壓、血糖、血脂的管理（2B）。

推薦28：調(diào)整或優(yōu)化免疫抑制劑治療方案（2B）。推薦29：抗凝抗栓治療 （2B）。

6 總結(jié)與展望

對(duì)于延遲發(fā)生的HAR應(yīng)需與其他原因造成的術(shù)后早期無(wú)尿的情況相鑒別，例如腎動(dòng)脈、腎靜脈血栓形成等血管性并發(fā)癥、輸尿管急性梗阻、移植腎功能延遲恢復(fù) （delayed graft function，DGF）等。輔助檢查首選彩色多普勒超聲，可提示移植腎有無(wú)血栓和供血情況，以及有無(wú)尿路梗阻。DGF最常見(jiàn)的原因是急性腎小管壞死，在多普勒超聲上雖有時(shí)可見(jiàn)血流阻力指數(shù)（resistance index，RI）升高，但腎臟可見(jiàn)血流灌注，且臨床上無(wú)HAR的全身和局部表現(xiàn)。

利益聲明：本指南的發(fā)布不存在與任何公司、機(jī)構(gòu)或個(gè)人之間的利益沖突

審稿會(huì)：2016年5月20日上海

審稿專(zhuān)家（按姓氏漢語(yǔ)拼音字母排序）：

敖建華 解放軍總醫(yī)院

分割類(lèi)屬數(shù)k等于影像固有類(lèi)屬數(shù)K，由于具有不同類(lèi)屬性的鄰域像素仍存在連接關(guān)系，則Wjj′≠ 0，HK ≠0；但當(dāng)k=K時(shí)，不同類(lèi)別像素間相似度較小，Wjj′中元素取值小，則HK中各元素取值極小[18].當(dāng)擾動(dòng)項(xiàng)較小時(shí)，LK為近似塊對(duì)角陣，其對(duì)角塊矩陣個(gè)數(shù)即為類(lèi)別數(shù)k[24].而對(duì)于由LK誘導(dǎo)的特征矩陣UK，由于αjj′i取值很小，則rj′jxj′+αjj′近似為常數(shù)向量，u·j近似為分段常量，進(jìn)而類(lèi)屬同一目標(biāo)類(lèi)的像素特征點(diǎn)相互接近，表現(xiàn)極強(qiáng)的聚集性.

蔡 明 解放軍第309醫(yī)院

陳莉萍 解放軍第309醫(yī)院器官移植研究所

豐貴文 鄭州大學(xué)附屬第一醫(yī)院

黃赤兵 第三軍醫(yī)大學(xué)附屬新橋醫(yī)院

對(duì)待相似的事例，王瑞明認(rèn)為“馬端臨并未因此喪失其‘遺民’身份，因?yàn)槌鋈紊介L(zhǎng)或教授，并未違背其生活的理想，與儒家傳統(tǒng)‘有教無(wú)類(lèi)’相吻合，何況其教育的對(duì)象多屬漢族子弟，而且大多屬‘南人’；隨著蒙古人的漢化程度日深，理學(xué)的理論與實(shí)踐日益普及，民族矛盾有所緩和，馬端臨的逆反心理亦有所緩和?！盵16](P30)戴表元亦然。

推薦4：PRA測(cè)定有助于發(fā)現(xiàn)高致敏的受者，以利于采取相應(yīng)的干預(yù)措施，減少或預(yù)防HAR的發(fā)生，需要向患者說(shuō)明的是PRA陰性并不能排除HAR的可能性，甚至在親屬器官移植受者中也不例外 （1B）。

劉 龍 沈陽(yáng)軍區(qū)總醫(yī)院

國(guó)家民委民族理論政策研究基地在滇西科技師范學(xué)院揭牌 11月14日，“國(guó)家民委民族理論政策研究基地”揭牌儀式在滇西科技師范學(xué)院舉行,國(guó)家民委政策研究室副巡視員黃東輝出席。揭牌儀式上，黃東輝希望滇西科技師范學(xué)院發(fā)揚(yáng)地處西南邊疆的地緣優(yōu)勢(shì)，致力于做更多能為政府治理民族地區(qū)獻(xiàn)言獻(xiàn)策的民族研究。

彭龍開(kāi) 湘雅大學(xué)附屬第二醫(yī)院

石炳毅 解放軍第309醫(yī)院

孫煦勇 解放軍第303醫(yī)院

（4）加快發(fā)展新型接續(xù)產(chǎn)業(yè)是改善人民生活水平、提高生產(chǎn)力的客觀需要。市場(chǎng)需求是新型接續(xù)產(chǎn)業(yè)發(fā)展的方向，加快發(fā)展新型接續(xù)產(chǎn)業(yè)，將對(duì)滿足人民群眾日益增長(zhǎng)的物質(zhì)文化需求帶來(lái)明顯的促進(jìn)作用，并顯著提高生產(chǎn)力。

譚建明 福州軍區(qū)總醫(yī)院

王祥慧 上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院

薛武軍 西安交通大學(xué)附屬第一醫(yī)院

張小東 首都醫(yī)科大學(xué)附屬朝陽(yáng)醫(yī)院

趙 明 南方大學(xué)附屬珠江醫(yī)院

周江橋 武漢大學(xué)人民醫(yī)院

執(zhí)筆作者：石炳毅 解放軍第309醫(yī)院器官移植研究所陳莉萍 解放軍第309醫(yī)院器官移植研究所