非免疫性胎兒水腫綜合征診治進(jìn)展

蒙達(dá)華

（廣西壯族自治區(qū)婦幼保健院，廣西 防城巷 538001）

胎兒水腫綜合征（Hydrops fetalis）也稱(chēng)水腫胎，是指由母體、胎兒及其附屬物疾患所致胎兒全身皮膚及皮下組織水腫，組織間隙或體腔內(nèi)病理性液體聚積狀態(tài)。臨床上，超聲檢查可發(fā)現(xiàn)四肢、軀干、顏面、會(huì)陰等部位的皮膚和皮下水腫或胸腔積液、腹水、心包積液等[1]。胎兒水腫分為免疫性水腫胎及非免疫性水腫胎（non-immune hydorps fetalis,NIHF）。前者大多數(shù)繼發(fā)于母胎血型不合，母血中抗紅細(xì)胞抗體存在。非免疫性水腫胎發(fā)生率高，據(jù)統(tǒng)計(jì)占胎兒水腫的90%。發(fā)病率為1/1700～1/3000[2]。圍產(chǎn)兒預(yù)后極差，死亡率高達(dá)75%～90%[3]。目前NIHF仍是產(chǎn)前領(lǐng)域所關(guān)注的重點(diǎn)，本文就非免疫性胎兒水腫綜合征病因?qū)W、診治情況進(jìn)行描述。

1 病因

發(fā)生NIHF的病因復(fù)雜，潛在的病理生理過(guò)程復(fù)雜，大多為原發(fā)性的。NIHF為排除性診斷，目前臨床上只能發(fā)現(xiàn)60%的病因，此外還有15%～25%病因不明?？纱笾路譃樘阂蛩?、胎盤(pán)或臍帶因素以及母體因素三方面。NIHF有如下病因：

1.1 胎兒因素

1.1.1 心血管疾病

胎兒心血管疾病為NIHF的主要病因，占17%～35%[4-7]，心血管異常所致NIHF致死率高，往往胎死宮內(nèi)或早期新生兒死亡，包括心血管解剖異常及心律失常。心血管畸形包括：左心發(fā)育不良綜合征、右心發(fā)育不良綜合癥、法洛四聯(lián)癥、室間隔缺損、房間隔缺損等，解剖異常越嚴(yán)重更易引起水腫的發(fā)生。嚴(yán)重的胎兒心律失常，包括史上室上性心動(dòng)過(guò)速、房撲、房室傳導(dǎo)阻滯等均能導(dǎo)致胎兒水腫的發(fā)生[8,9]。胎兒在宮內(nèi)發(fā)生充血性心力衰竭，進(jìn)而造成全身血流動(dòng)力學(xué)改變，進(jìn)行性全身體液潴留是心血管解剖異常及心律失常導(dǎo)致NIHF共同病理生理機(jī)制。

1.1.2 染色體異常

染色體異常，特別是Turner綜合征(45,X)及Down綜合征(也稱(chēng)21三體綜合癥)也為NIHF的常見(jiàn)原因[10]。染色體異常引起的胎兒水腫，出現(xiàn)胎兒水腫孕周比較早，并且胎兒往往發(fā)生嚴(yán)重水腫，如淋巴水囊瘤、胸水、腹水等，50%胎兒為非整倍體，其中以Turner綜合癥、唐氏綜合癥、18三體、13三體及三倍體常見(jiàn)。

1.1.3 血液系統(tǒng)疾病

血液系統(tǒng)疾病也是NIHF的常見(jiàn)原因，占20%[11]。其中胎兒貧血為最常見(jiàn)原因，包括遺傳性疾病所致貧血（如血紅蛋白病、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥）及獲得性疾病所致貧血（如人類(lèi)細(xì)小病毒B19感染、宮內(nèi)出血等）。在我國(guó)南方地區(qū)尤其是兩廣地區(qū)及東南亞地區(qū)，非免疫性水腫胎最常見(jiàn)的病因?yàn)榘褪纤[胎（Hb Bart’s）又稱(chēng)重型a-地中海貧血，占NIHF的55%[12]，再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為1/4。胎兒在宮內(nèi)貧血、失血、溶血及骨髓造血功能障礙而不能生成正常紅細(xì)胞，導(dǎo)致高排出量性心力衰竭。

1.1.4 宮內(nèi)感染

直到馬跑不動(dòng)了，他們才停下來(lái)。秀容月明痛痛快快地呼吸幾口新鮮空氣，對(duì)馬刺說(shuō)：“你跟我一樣，都成叛徒了?！?/p>

宮內(nèi)細(xì)菌、病毒、寄生蟲(chóng)等病原微生物引起的感染性疾病均可引起非免疫性水腫胎發(fā)生[4.11]。目前，常見(jiàn)致胎兒水腫的病原微生物包括巨細(xì)胞病毒、人類(lèi)細(xì)小病毒B19、弓形蟲(chóng)、梅毒螺旋體、單純皰疹病毒、風(fēng)疹病毒、柯薩奇病毒等。近年來(lái)美洲國(guó)家爆發(fā)的寨卡病毒感染可導(dǎo)致胎兒一系列先天性綜合征，如小頭畸形、水腫胎或死胎的發(fā)生[13]。先天感染性疾病引起的水腫可能的機(jī)制包括紅細(xì)胞生成障礙所致的貧血、或病原體感染引起的組織臟器損傷。水腫與這些宮內(nèi)感染性疾病的預(yù)后相關(guān)。特別是人細(xì)小病毒B19感染增加妊娠不良結(jié)局發(fā)生。大約3%的感染可導(dǎo)致流產(chǎn)、胎兒嚴(yán)重貧血，胎兒水腫[14]。

1.1.5 雙胎并發(fā)癥

占NIHF中的3%～10%[4]，包括TTTS、TRAPS、TAPS等，是單絨毛膜雙胎妊娠的并發(fā)癥，也是造成NIHF的重要原因。由于胎盤(pán)存在血管交通支內(nèi)血流分配不平衡致使一胎成為泵血兒，另一個(gè)為受血兒。受血兒因高血容量和中心靜脈壓升高而出現(xiàn)水腫，嚴(yán)重病例中兩胎兒均受累。

1.1.6 先天性結(jié)構(gòu)異常

1.1.6.1 胸部結(jié)構(gòu)異常

繼發(fā)于各種疾病所致胸腔解剖結(jié)構(gòu)異常所致胎兒水腫發(fā)生率較高，在NIHF發(fā)生中占6%[4]，包括先天性肺囊腺瘤、乳糜胸、隔離肺、膈疝等，其中先天性肺囊腺瘤（CCAM）為最常見(jiàn)的原因。以上與胸腔異常相關(guān)的水腫的主要機(jī)制為胸腔占位直接壓迫靜脈或?qū)е滦厍粌?nèi)壓力增高引起靜脈回流障礙。

1.1.6.2 泌尿系統(tǒng)疾病

少見(jiàn)，發(fā)生率占2～3%[4]。包括泌尿系統(tǒng)梗阻、泌尿系統(tǒng)損傷破裂、Prune belly syndrome 等。泌尿系統(tǒng)破裂可致尿性腹水，類(lèi)似胎兒非免疫性水腫。先天性腎病綜合征可引起低蛋白血癥而導(dǎo)致胎兒水腫。

1.1.6.3 消化系統(tǒng)疾病

占0.5～4%[4]。包括胎糞性腹膜炎、膈疝、消化道梗阻或閉鎖等，可因血漿蛋白丟失導(dǎo)致膠體滲透壓降低。腹腔內(nèi)占位可致靜脈回流受阻引起水腫。肝臟疾病也可能與NIHF相關(guān)。

1.1.6.4 胸外腫瘤

該類(lèi)疾病占0.7%[4]。包括血管瘤、淋巴管瘤、畸胎瘤，肝臟腫瘤以及神經(jīng)纖維細(xì)胞瘤。腫瘤血運(yùn)豐富，導(dǎo)致胎兒高排出量性心衰。常見(jiàn)顱內(nèi)Ganlen靜脈瘤，由于大腦大靜脈的動(dòng)靜脈異常連接導(dǎo)致Galen靜脈呈瘤樣擴(kuò)張，并且“盜血”使大量動(dòng)脈血未經(jīng)正常腦組織循環(huán)直接經(jīng)動(dòng)靜脈瘺口流入腦靜脈竇，從而使心臟負(fù)荷及博出量增大，心臟輸出量為正常的3-4倍，造成充血性心力衰竭。

1.1.7 各種綜合征

占非免疫性胎兒水腫病因的3～4%[4]，如關(guān)節(jié)攣縮綜合癥、多翼狀胬肉綜合征、結(jié)節(jié)性硬化癥等

1.1.8 單基因遺傳病

部分單基因遺傳病可導(dǎo)致胎兒水腫。包括遺傳代謝性疾病及骨骼發(fā)育異常疾病。許多骨骼發(fā)育異常疾病與胎兒非免疫性水腫相關(guān)，如軟骨發(fā)育不全、軟骨發(fā)育不良、成骨不全、致死性侏儒癥、骨硬化病等，目前機(jī)制尚不明確，可能由于此類(lèi)疾病常常伴發(fā)胸廓畸形所致胸腔壓縮，阻礙靜脈回流，引起水腫。指南推薦，如胎兒結(jié)構(gòu)及染色體檢測(cè)未見(jiàn)異常，需考慮單基因遺傳病[4]。

1.2 胎盤(pán)及臍帶因素

與NIHF相關(guān)的胎盤(pán)和臍帶畸形包括胎盤(pán)絨毛膜血管瘤、絨毛膜靜脈血栓、臍帶扭轉(zhuǎn)、臍帶打結(jié)、臍帶血管黏液瘤、臍動(dòng)脈瘤等。其中胎盤(pán)絨毛膜血管瘤較常見(jiàn)，發(fā)病率約為1%，由于腫瘤內(nèi)動(dòng)靜脈短路，胎兒心臟負(fù)荷增加導(dǎo)致心衰。

1.3 母體因素

母體嚴(yán)重貧血、Graves病、糖尿病、低蛋白血癥，使用藥物（如吲哚美辛）等可以引起胎兒水腫。

2 診斷與評(píng)估

水腫胎主要通過(guò)超聲檢查來(lái)診斷，標(biāo)準(zhǔn)如下：胎兒存在等于或大于2個(gè)不同部位漿膜腔異常液體積蓄或增加及組織水腫，例如腹水、心包積液、胸腔積液、皮下水腫（皮膚厚度＞5mm）、囊性水囊瘤、羊水過(guò)多及胎盤(pán)異常增厚（大于或等于6cm或測(cè)量值高于同孕周第95個(gè)百分位）[15-17]。

超聲診斷胎兒水腫后，應(yīng)首先詳細(xì)詢(xún)問(wèn)母親病史。詢(xún)問(wèn)孕期或孕前的用藥史及接觸史，如是否暴露于甲醛、亞硝胺、重金屬等致畸理化因素中，是否有貓狗雞鴨等家禽接觸史。夫婦雙方的家族病史，特別是遺傳病史，是否存在近親婚配。還需明確夫婦雙方種族及所在地域，是否存在種族或地域易感性，如我國(guó)南方兩廣地區(qū)，為地中海貧血高發(fā)區(qū)，人群中每4人就有1人攜帶地貧基因，需排除Bart’s 水腫胎。

初次評(píng)估胎兒時(shí)，應(yīng)先進(jìn)行雙親ABO及Rh血型鑒定、抗體篩查、母體間接Coombs試驗(yàn)來(lái)篩選母血中相關(guān)抗體，以明確胎兒水腫類(lèi)型：免疫性水腫或非免疫性水腫。初步排除免疫性因素后，如來(lái)自南方地區(qū)，雙親應(yīng)行地中海貧血初篩試驗(yàn)：血細(xì)胞分析及血紅蛋白電泳。若平均紅細(xì)胞體積( mean cell volume，MCV) ＜80fl則可能為地中海貧血基因攜帶者，需進(jìn)一步行基因檢測(cè)明確。Kleihauer-Betke試驗(yàn)（為篩查母胎輸血的常用檢測(cè)手段，同時(shí)可估計(jì)胎兒失血量）、血紅蛋白電泳、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶測(cè)定、還應(yīng)進(jìn)行母親血清感染性疾病的篩查，包括TORCH（巨細(xì)胞病毒、風(fēng)疹病毒、弓形蟲(chóng)、單純皰疹病毒）、人細(xì)小病毒B19等相關(guān)病原體及抗體檢測(cè)[18]。

胎兒水腫常合并其他畸形時(shí)，應(yīng)進(jìn)行高分辨的胎兒系統(tǒng)超聲篩查及重復(fù)的生物物理學(xué)評(píng)分，來(lái)評(píng)估可能存在的結(jié)構(gòu)異常，特別是與NIHF相關(guān)密切的系統(tǒng)需逐一排查，如心血管系統(tǒng)，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行胎兒超聲心動(dòng)圖檢查[19]。12～24h胎心動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè),以排除胎兒心律失常。除了進(jìn)行結(jié)構(gòu)篩查外，還需進(jìn)行多普勒大腦中動(dòng)脈收縮峰值血流速度測(cè)定（Middle cerebral artery peak systolic velocity，MCAPSV）對(duì)高危胎兒進(jìn)行評(píng)估、監(jiān)測(cè)，預(yù)測(cè)貧血程度[20]。MCA－PSV評(píng)估胎兒貧血受多種因素影響包括孕齡、血液粘稠度、子宮收縮以及胎兒行為狀態(tài)等，MCA測(cè)量需準(zhǔn)確。如測(cè)值≥同孕周正常值的1.5MOM，高度懷疑胎兒貧血，應(yīng)行侵入性產(chǎn)前診斷。

無(wú)論胎兒是否合并結(jié)構(gòu)異常，均需行侵入性產(chǎn)前診斷[4]，如絨毛取樣術(shù)(chorionic villus sampling，CVS)和經(jīng)皮胎兒臍血取樣術(shù)(percutaneous umbilical blood sampling，PUBS或胎兒組織取樣來(lái)進(jìn)行染色體核型分析、FISH、QFPCR、基因芯片或組織病理檢查,對(duì)病因進(jìn)行鑒別。當(dāng)超聲檢查懷疑存在遺傳代謝性疾病或遺傳綜合癥相關(guān)表現(xiàn)時(shí)，應(yīng)加測(cè)相關(guān)項(xiàng)目。進(jìn)行PUBS時(shí)還可檢測(cè)胎兒血細(xì)胞計(jì)數(shù)、血細(xì)胞比容、紅細(xì)胞電泳,肝腎功能、Coombs試驗(yàn)、血?dú)夥治黾耙餘IHF的特定病毒學(xué)檢測(cè)等，以獲取更有價(jià)值的診斷依據(jù)。此外進(jìn)行穿刺后可立即進(jìn)行宮內(nèi)輸血。體腔吸液術(shù), 為診斷疾病并治療的手段。取出后需進(jìn)一步行體液常規(guī)、生化及病原學(xué)檢查，如淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、蛋白檢測(cè)、CMV或細(xì)菌培養(yǎng)等。

3 宮內(nèi)治療

3.1 宮內(nèi)輸血

適用于繼發(fā)于B19感染或母胎出血所致的胎兒貧血，可與侵入性產(chǎn)前診斷取樣后進(jìn)行，確診胎兒貧血時(shí)進(jìn)行宮內(nèi)輸血。

3.2 藥物治療

母體經(jīng)胎盤(pán)抗心律失常藥物的應(yīng)用，適用于胎兒心律失常的病例?？焖傩孕穆墒С?，如室上性心動(dòng)過(guò)速、房撲、房顫等。禁忌癥：如孕周接近足月、或存在用藥禁忌。對(duì)于心動(dòng)過(guò)速導(dǎo)致水腫可母體經(jīng)胎盤(pán)抗心律失常藥物的應(yīng)用，一線(xiàn)用藥有地高辛、氟卡尼、索他洛爾[4.21]。

母體糖皮質(zhì)激素藥物治療，適用于胎兒肺氣道畸形（CPAM）小囊泡型。

3.3 介入治療

體腔穿刺抽液術(shù),可同時(shí)與侵入性產(chǎn)前診斷進(jìn)行。如胎兒胸腔積液（支氣管隔離肺引起的大量胸腔積液）、先天性肺氣道畸形（CPAM）大囊泡型、乳糜胸等。胎兒胸腔積液可行穿刺抽液或放置胸腔羊膜腔分流管，孕周較大病例可于分娩前進(jìn)行穿刺抽液術(shù)。胸腔穿刺有助于明確診斷，所獲得積液可進(jìn)行相關(guān)常規(guī)及生化檢查，了解滲出液性質(zhì)。

經(jīng)皮射頻消融術(shù)，適用于TRAPS引起的NIHF。

并發(fā)癥

鏡像綜合征(mirror sydrome)、羊水過(guò)多、早產(chǎn)等。

5 預(yù) 后

預(yù)后主要取決于根本病因的性質(zhì)。圍生期死亡率約為40～90%，合并結(jié)構(gòu)異常時(shí)往往預(yù)后不良，如合并心臟結(jié)構(gòu)畸形則死亡率可高達(dá)100%[4]。單純?nèi)槊有匾鸬姆敲庖咝蕴核[死亡率較低；能進(jìn)行宮內(nèi)干預(yù)的病例預(yù)后較好[22-24]。

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