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    骨骼肌衛(wèi)星細(xì)胞的研究進(jìn)展①

    2017-04-01 03:07:47仝昕煒
    當(dāng)代體育科技 2017年4期
    關(guān)鍵詞:肌細(xì)胞肌纖維骨骼肌

    仝昕煒

    (揚(yáng)州大學(xué)體育學(xué)院 江蘇揚(yáng)州 225100)

    骨骼肌衛(wèi)星細(xì)胞的研究進(jìn)展①

    仝昕煒

    (揚(yáng)州大學(xué)體育學(xué)院 江蘇揚(yáng)州 225100)

    骨骼肌是由多核肌纖維組成的終末分化細(xì)胞,成體肌纖維失去有絲分裂的能力,因此骨骼肌損傷多為不可逆的病變。肌衛(wèi)星細(xì)胞是一類存在于肌細(xì)胞基底膜與肌膜之間的成體干細(xì)胞,作為肌源性干細(xì)胞在肌肉組織損傷損傷后,能夠在激活后發(fā)揮良好的增殖、分化能力,在骨骼肌損傷的修復(fù)和再生過程中發(fā)揮重要作用。該文對(duì)骨骼肌衛(wèi)星細(xì)胞自我更新的分子調(diào)節(jié)機(jī)制及其可能的信號(hào)傳導(dǎo)通路進(jìn)行探討。

    肌衛(wèi)星細(xì)胞自我更新 骨骼肌再生 Wnt信號(hào)通路 Notch信號(hào)通路

    1 肌衛(wèi)星細(xì)胞概述

    1.1 肌衛(wèi)星細(xì)胞的發(fā)現(xiàn)

    肌衛(wèi)星細(xì)胞是在1961年由Mauro發(fā)現(xiàn),肌衛(wèi)星細(xì)胞(Skeletalsatellite cell,SSC)是一類分布于肌細(xì)胞基底膜與肌膜之間的成體干細(xì)胞,其位置與排列類似肌細(xì)胞的衛(wèi)星,故稱衛(wèi)星細(xì)胞[1]。肌衛(wèi)星細(xì)胞是成年個(gè)體肌肉組織內(nèi)留存的未分化的肌前體細(xì)胞(Muscle progenitor cell,MPC),位于肌纖維基底膜和基膜之間,具有增殖、分化等自我更新的潛能[2]。在成年機(jī)體的骨骼肌中,肌衛(wèi)星細(xì)胞含量較少,大約占比1%~4%。

    1.2 肌衛(wèi)星細(xì)胞的形態(tài)結(jié)構(gòu)

    在靜息狀態(tài)下,SSC細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞器也較少,核質(zhì)比率較高;其細(xì)胞核比肌管細(xì)胞核小,其異染色質(zhì)含量比肌細(xì)胞核高。伴隨年齡增長,SSC的豐度逐漸減少,SSC肌源性分化和自我更新的潛能仍保留,但更新能力隨之降低[3]。

    1.3 肌衛(wèi)星細(xì)胞的特異性標(biāo)記與鑒定

    骨骼肌特異性標(biāo)記蛋白的表達(dá)可作為SSC的鑒定指標(biāo),認(rèn)識(shí)分子標(biāo)志是對(duì)各階段肌細(xì)胞進(jìn)行鑒定的依據(jù)。高度糖基化I型跨膜蛋白(CD34)在造血干細(xì)胞、肌源細(xì)胞和SSC上均有表達(dá),在分化程度越低的細(xì)胞中表達(dá)率越高;M鈣調(diào)蛋白是肌衛(wèi)星細(xì)胞增殖與融合的標(biāo)志;Pax3是肌源細(xì)胞的標(biāo)志物, Pax7在靜息和活化的衛(wèi)星細(xì)胞核內(nèi)均有表達(dá)。

    配對(duì)盒轉(zhuǎn)錄因子(Paired box gene 7,Pax7)屬于Pax基因家族的第7組,是在進(jìn)化上高度保守的發(fā)育調(diào)控基因,具有強(qiáng)有力的生肌性誘導(dǎo)能力,能夠使干細(xì)胞定向轉(zhuǎn)變?yōu)樯⌒约?xì)胞,在骨骼肌發(fā)育和再生中起著至關(guān)重要的作用[4]。成肌蛋白(Myo blast determination protein,MyoD)屬于肌原性堿性螺旋環(huán)的轉(zhuǎn)錄因子,在肌肉發(fā)育和再生中的細(xì)胞分化和自我更新密切相關(guān)[5]。通過觀察Pax7在肌細(xì)胞中表達(dá)含量的變化,可以識(shí)別衛(wèi)星細(xì)胞所處時(shí)期。其變化規(guī)律為:衛(wèi)星細(xì)胞在靜息狀態(tài)下Pax7 表達(dá)陽性、MyoD表達(dá)陰性;衛(wèi)星細(xì)胞增殖時(shí),Pax7和MyoD表達(dá)均為陽性;在分化和融合階段,Pax7表達(dá)陰性、MyoD陽性[2]。

    1.4 肌衛(wèi)星細(xì)胞的自我更新

    衛(wèi)星細(xì)胞自我更新的過程包括,當(dāng)肌纖維受損時(shí),靜默狀態(tài)的衛(wèi)星細(xì)胞被激活進(jìn)入有絲分裂循環(huán);活化的衛(wèi)星細(xì)胞向受損部位遷移,同時(shí)進(jìn)行自我復(fù)制和增殖;隨后衛(wèi)星細(xì)胞分化,彼此融合形成肌管細(xì)胞,使肌纖維再生。肌衛(wèi)星細(xì)胞在激活后有3種去向:一是肌衛(wèi)星細(xì)胞之間相互融合,融合成為新的肌纖維細(xì)胞;二是與受損肌纖維末端融合,為肌細(xì)胞提供新的細(xì)胞核,實(shí)現(xiàn)肌細(xì)胞修復(fù)再生;三是返回成為靜息的肌衛(wèi)星細(xì)胞;這3種模式在衛(wèi)星細(xì)胞自我更新的過程中交替進(jìn)行。[6]

    2 細(xì)胞因子對(duì)肌衛(wèi)星細(xì)胞自我更新的影響

    2.1 白血病抑制因子

    圖1 Notch、Wnt通路與SSC

    白血病抑制因子(LIF)與IL-6與具有相同的受體,在肌肉再生中發(fā)揮協(xié)同作用。在LIF基因突變的大鼠骨骼肌中,肌肉損傷的修復(fù)再生能力明顯下降;LIF基因恢復(fù)后,骨骼肌再生能力顯著增強(qiáng),骨骼肌衛(wèi)星細(xì)胞能夠正常進(jìn)行自我更新,并形成新的肌纖維組織[7]。

    2.2 轉(zhuǎn)化生長因子

    轉(zhuǎn)化生長因子β是重要的細(xì)胞因子,在調(diào)節(jié)細(xì)胞生長的過程中發(fā)揮重要作用。轉(zhuǎn)化生長因子β家族成員在肌肉增殖和分化中發(fā)揮負(fù)調(diào)節(jié)作用。轉(zhuǎn)化生長因子β家族中的新成員GDF-8受到廣泛關(guān)注,GDF-8是一種細(xì)胞外的糖蛋白,又稱為生長抑制素,在骨骼肌特異性生長發(fā)育中充當(dāng)抑制因子的角色。它對(duì)骨骼肌生長發(fā)育的負(fù)調(diào)節(jié)作用尤為突出,GDF-8基因的缺失能夠使肌細(xì)胞快速增殖,肌肉生長發(fā)育顯著增強(qiáng)[8]。

    2.3 血小板衍生生長因子

    血小板衍生生長因子由PDGF-AB、PDGF-AA和PDGFBB3個(gè)成員組成。血小板衍生生長因子以特定形式調(diào)節(jié)哺乳動(dòng)物骨骼肌衛(wèi)星細(xì)胞的增殖,其中PDGF-AB和PDGF-BB能通過PDGF-BB受體促進(jìn)C2C12衛(wèi)星細(xì)胞增殖,因此PDGF-BB的調(diào)控作用最強(qiáng)。

    3 肌衛(wèi)星細(xì)胞自我更新的信號(hào)通路

    3.1 Notch信號(hào)通路

    Notch信號(hào)通路在衛(wèi)星細(xì)胞的相互作用、維持肌肉組織內(nèi)穩(wěn)態(tài)以及肌細(xì)胞再生中起著重要的作用。在哺乳動(dòng)物中, Notch受體有4種(Notch1-4),其配體包括Dll 1、3、4,jag1和jag2。當(dāng)Notch受體與其配體結(jié)合后,Notch的細(xì)胞內(nèi)區(qū)域(Notch intracellular domain,NICD)發(fā)生溶蛋白性裂解,隨后NICD遷移至細(xì)胞核,并與轉(zhuǎn)錄因子(CRT/DRE binding factor 1,CBF1)結(jié)合形成復(fù)合物,激活Notch通路靶基因的轉(zhuǎn)錄。

    Notch信號(hào)通路能夠影響骨骼肌衛(wèi)星細(xì)胞的特異性及其細(xì)胞的命運(yùn)。衛(wèi)星細(xì)胞增殖并轉(zhuǎn)化為肌源性細(xì)胞系,此過程主要是Notch信號(hào)通路發(fā)揮調(diào)節(jié)作用;而衛(wèi)星細(xì)胞分化是由Wnt信號(hào)通路調(diào)控,兩者之間是通過GSK-3β進(jìn)行“對(duì)話”。Notch通路激活時(shí),GSK-3β處于激活狀態(tài)并被磷酸化,β-eatenin脫離破壞復(fù)合體并被泛素化,進(jìn)而被蛋白酶體降解。研究結(jié)果表明,β-catenin在成體大鼠的成肌細(xì)胞中表達(dá),會(huì)增加呈現(xiàn)Pax7 陽性和MyoD陰性的衛(wèi)星細(xì)胞的比例,從而降低進(jìn)入分化途徑的衛(wèi)星細(xì)胞的比例。Notch信號(hào)通路通過β-catenin陰性表達(dá)抑制靶基因的轉(zhuǎn)錄和衛(wèi)星細(xì)胞的自我更新。因此,Notch信號(hào)通路是防止肌原干細(xì)胞和祖細(xì)胞過早分化的主要信號(hào)途徑。(如圖1)

    3.2 Wnt/β-catenin信號(hào)通路

    在Wnt信號(hào)通路中, Wnt蛋白屬于分泌信號(hào)分子大家族的成員。Wnt信號(hào)通路可分為典型的Wnt信號(hào)通路和非典型的Wnt信號(hào)通路,Wnt信號(hào)通路在細(xì)胞分化過程中起重要調(diào)節(jié)作用。βcatenin是鈣粘著蛋白復(fù)合物的亞型,在Wnt信號(hào)通路充當(dāng)?shù)诙攀拱l(fā)揮重要作用,β連環(huán)蛋白(β-catenin)是Wnt/β-catenin 信號(hào)通路的核心成分,它的激活決定著下游相關(guān)目的基因的調(diào)控。經(jīng)典Wnt通路通過誘導(dǎo)β-catenin轉(zhuǎn)運(yùn)并最終激活靶基因的信號(hào)通路,調(diào)控肌源性前體細(xì)胞(衛(wèi)星細(xì)胞)的分化。

    當(dāng)Wnt蛋白存在時(shí),抑制GSK-3β磷酸化,β-catenin無法被蛋白酶降解,從而得以維持并在胞質(zhì)內(nèi)累積,進(jìn)入核內(nèi)與細(xì)胞因子(TCF)和淋巴細(xì)胞增強(qiáng)子(LEF) 瞬時(shí)性締合,TCF發(fā)生磷酸化并解除抑制,啟動(dòng)經(jīng)典Wnt信號(hào)通路靶基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá),調(diào)控細(xì)肌胞分化、凋亡等過程。當(dāng)Wnt蛋白缺乏時(shí),胞質(zhì)內(nèi)的GSK-3β磷酸化,β-eatenin脫離破壞復(fù)合體并被泛素化,進(jìn)而被蛋白酶體降解,在TCF轉(zhuǎn)錄輔助因子的作用下,競爭性抑制Wnt靶基因的表達(dá)[9]。

    4 結(jié)語

    骨骼肌衛(wèi)星細(xì)胞作為肌源性干細(xì)胞,在肌肉修復(fù)再生方面發(fā)揮重要的作用。衛(wèi)星細(xì)胞的自我更新與多種信號(hào)傳導(dǎo)通路的激活有關(guān),但關(guān)于骨骼肌衛(wèi)星細(xì)胞增殖、分化的自我更新機(jī)制仍存在爭議,仍需要研究進(jìn)一步證實(shí)。

    [1]李方華.骨骼肌衛(wèi)星細(xì)胞的研究進(jìn)展[J].中國畜牧獸醫(yī),2010,37(10):25-28.

    [2]熊慧,浦亞斌,馬月輝,等.骨骼肌衛(wèi)星細(xì)胞自我更新的分子調(diào)節(jié)[J].生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)雜志,2014(5):1168-1171.

    [3]王靜.骨骼肌衛(wèi)星細(xì)胞的特性及其增殖與分化的調(diào)控[J].細(xì)胞生物學(xué)雜志,2007(29):497-502.

    [4]Y Xu,Y Zhou,N Wang,et al.Integrating haplotypes and single genetic variability effects of the Pax7 gene on growth traits in two cattle breeds[J].Genome,2013,56(1):9-15.

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    [6]楊偉鈞,王修啟,王松波,等.骨骼肌衛(wèi)星細(xì)胞自我更新的研究進(jìn)展[J].中國畜牧獸醫(yī),2010,37(8):101-106.

    [7]陳靜靜.骨骼肌衛(wèi)星細(xì)胞的培養(yǎng)及其在骨骼肌組織工程研究中的應(yīng)用[J].中國生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)報(bào),2011,30(6):955-960.

    [8]謝永濤,藍(lán)嵐.骨骼肌衛(wèi)星細(xì)胞生長因子與運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練的關(guān)系[J].中國組織工程研究與臨床康復(fù),2011(37):7009-7012.

    [9]楊映娟.Wnt/β-catenin信號(hào)通路對(duì)豬肌衛(wèi)星細(xì)胞增殖分化影響的初步研究[D].西北農(nóng)林科技大學(xué),2008.

    Q813

    A

    2095-2813(2017)02(a)-0022-02

    10.16655/j.cnki.2095-2813.2017.04.022

    仝昕煒(1992,6—),女,漢,江蘇徐州人,碩士研究生在讀,研究方向:運(yùn)動(dòng)人體科學(xué)。

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