耳聾易感基因患兒人工耳蝸植入術(shù)后聽(tīng)覺(jué)言語(yǔ)能力評(píng)估

戴溪 馬靜 林墾 高映勤 陳泉東 張鐵松

人工耳蝸植入（cochlear implantation，CI）是解決重度或極重度感音神經(jīng)性耳聾的方法。絕大部分耳聾是由遺傳因素造成的，在耳聾人群中70%的遺傳性耳聾患者除耳聾外不伴有其他癥狀，稱為非綜合征型耳聾（non-syndromic hearing loss，NSHL）[1]。NSHL是臨床常見(jiàn)的遺傳性疾病，隨著基因診斷技術(shù)的普及，許多先天性聽(tīng)力障礙兒童通過(guò)該技術(shù)檢測(cè)出致聾基因[2]，通過(guò)人工耳蝸植入NSHL患兒聽(tīng)力水平可顯著提高。全國(guó)性聾病分子流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示：中國(guó)聾病人群的常見(jiàn)且致病基因比較明確的主要遺傳性基因是GJB2基因、SLC26A4基因和線粒體12S rRNA突變。隨著臨床技術(shù)的不斷進(jìn)步，植入術(shù)后的康復(fù)效果研究也在同步發(fā)展。國(guó)內(nèi)研究者曾就人工耳蝸植入術(shù)后康復(fù)效果進(jìn)行過(guò)一系列研究[3]，發(fā)現(xiàn)聽(tīng)覺(jué)言語(yǔ)康復(fù)訓(xùn)練、耳聾基因等是造成人工耳蝸術(shù)后康復(fù)差異的重要因素。本文對(duì)192例重度和極重度感音神經(jīng)性耳聾患兒人工耳蝸植入后的聽(tīng)覺(jué)言語(yǔ)康復(fù)效果進(jìn)行隨訪評(píng)估，比較不同基因改變致聾患兒的術(shù)后療效，探討CI術(shù)后療效與不同耳聾基因病因的相關(guān)性，為通過(guò)聾病基因診斷來(lái)預(yù)測(cè)CI的效果提供依據(jù)。

1　資料與方法

1.1研究對(duì)象

評(píng)估對(duì)象為2014年1月～2015年5月間在我院接受人工耳蝸植入手術(shù)的重度、極重度感音神經(jīng)性耳聾患兒192例，其中男112例，女80例；植入手術(shù)時(shí)年齡2歲～10歲，其中＜3歲患兒54例，3～6歲(含3歲)94例，6～10歲(含6歲)44例，平均植入年齡4.6±1.4歲，以3～6歲聾兒為多。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示組間性別、年齡、術(shù)前殘余聽(tīng)力等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；192例患兒中，母親孕期病毒感染者6例（風(fēng)疹病毒感染3例、麻疹病毒感染3例），藥物中毒3例，大前庭導(dǎo)水管綜合征16例，有家族耳聾病史29例（父母或同胞為聾啞人），不明原因的先天性聾138例，所有患兒未發(fā)現(xiàn)其他部位明顯畸形。均為語(yǔ)前聾患者，5歲以上兒童均有助聽(tīng)器佩戴史，患兒配戴助聽(tīng)器3～6個(gè)月無(wú)效或者效果不理想，入選條件[4]：①術(shù)前聽(tīng)力檢查提示雙耳重度、極重度感音神經(jīng)性耳聾；②術(shù)前患兒均采外周靜脈血進(jìn)行基因檢測(cè)診斷；所有參與跟蹤隨訪的患兒家屬簽署知情同意書(shū)；③無(wú)手術(shù)禁忌證；④對(duì)人工耳蝸植入有正確的認(rèn)識(shí)和適當(dāng)?shù)钠谕?；⑤具備?tīng)覺(jué)言語(yǔ)康復(fù)教育的條件。

1.2術(shù)前診斷及聽(tīng)力學(xué)檢查

192例患兒術(shù)前均進(jìn)行相關(guān)聽(tīng)力學(xué)檢查。其中82例為重度感音神經(jīng)性聾，雙側(cè)ABR反應(yīng)閾＞95 dB nHL，110例為極重度感音神經(jīng)性聾，雙側(cè)ABR反應(yīng)閾＞100 dB nHL；40 Hz聽(tīng)覺(jué)事件相關(guān)電位1 kHz以下反應(yīng)閾值＞90 dB nHL；聽(tīng)性穩(wěn)態(tài)反應(yīng)2 kHz及以上頻率閾值＞90 dB nHL；耳聲發(fā)射雙耳均未引出。5歲以上患兒行為測(cè)聽(tīng)裸耳平均閾值＞80 dB HL；助聽(tīng)聽(tīng)閾2 kHz以上頻率＞50 dB HL。

1.3患兒耳聾基因檢測(cè)結(jié)果

192例耳聾患兒中GJB2基因突變患兒50例、SLC26A4基因突變患兒32例、線粒體12S rRNA基因突變患兒2例、未發(fā)現(xiàn)GJB2、SLC26A4及線粒體基因突變患兒108例，與國(guó)內(nèi)聾病患兒耳聾易感基因遺傳學(xué)基本一致[5]。其中GBJ2基因突變率以235 delC和109G最高，SLC26A4基因突變以IVS7-2A＞G為主。

1.4研究方法 將患者分成GJB2基因突變組、SLC26A4基因突變組、線粒體12S rRNA基因突變組、未檢出耳聾基因突變對(duì)照組，所有患者在我院行單側(cè)面隱窩入路人工耳蝸植入術(shù)，手術(shù)順利，術(shù)中檢測(cè)正常，術(shù)后未見(jiàn)特殊并發(fā)癥。術(shù)后一周行耳蝸位X攝片，均顯示電極植入位置良好，手術(shù)后1月開(kāi)機(jī)調(diào)試，使用聲場(chǎng)揚(yáng)聲器得到的助聽(tīng)聽(tīng)閾3FA(即0.5、1、2 kHz平均聽(tīng)閾）為39.6±7.4 dB HL，4FA（即0.5、1、2、4 kHz平均聽(tīng)閾）為38.5±7.5 dB HL。開(kāi)機(jī)后轉(zhuǎn)入昆明市聾兒康復(fù)中心進(jìn)行系統(tǒng)的聽(tīng)力及言語(yǔ)訓(xùn)練，語(yǔ)訓(xùn)時(shí)間長(zhǎng)短不等，定期門診復(fù)診調(diào)機(jī)。

1.5康復(fù)效果評(píng)估方法

在術(shù)前和術(shù)后進(jìn)行康復(fù)訓(xùn)練的第3、6、9、12個(gè)月時(shí)段，采用國(guó)內(nèi)應(yīng)用廣泛且可操作性強(qiáng)的三種問(wèn)卷對(duì)患兒進(jìn)行聽(tīng)覺(jué)言語(yǔ)能力評(píng)估。通過(guò)采訪密切接觸行CI兒童的家長(zhǎng)、康復(fù)專業(yè)人員等，獲得兒童在自然環(huán)境中的聽(tīng)覺(jué)言語(yǔ)康復(fù)效果信息。

1.5.1聽(tīng)覺(jué)意義整合量表（Meaningful Auditory IntegrationScale，MAIS） Zheng等[6]2009年將MAIS測(cè)試進(jìn)行了漢語(yǔ)的改編。此量表用于評(píng)估2歲以上患兒在實(shí)際交流環(huán)境中對(duì)聲音的自發(fā)性反應(yīng)。共10個(gè)問(wèn)題，問(wèn)題1～2對(duì)耳蝸裝置的接納程度；問(wèn)題3～6對(duì)聲音的察知；問(wèn)題7～10了解聲音的意義。每一個(gè)問(wèn)題得分為0～4分，5個(gè)級(jí)別，10個(gè)問(wèn)題滿分為40分，主要評(píng)價(jià)患兒的發(fā)聲情況、對(duì)聲音的覺(jué)察能力和對(duì)聲音的理解能力等。

1.5.2聽(tīng)覺(jué)行為分級(jí)(Categories of Auditory Performance，CAP)[7]反映受試者日常生活環(huán)境中的聽(tīng)覺(jué)水平；是評(píng)估聽(tīng)覺(jué)感知的分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)；反映了患兒在日常生活環(huán)境中的聽(tīng)覺(jué)水平，根據(jù)受試者對(duì)外界聲音的行為反應(yīng)程度分為0～7分，由家長(zhǎng)或老師根據(jù)患兒對(duì)所有外界聲音的行為反應(yīng)程度對(duì)其進(jìn)行直觀的分級(jí)評(píng)價(jià)[8]。

1.5.3言語(yǔ)可懂度分級(jí)(Speech Intelligibility Rating，SIR)[9]SIR用于評(píng)估語(yǔ)前聾患兒的言語(yǔ)產(chǎn)生能力，根據(jù)患兒自發(fā)言語(yǔ)可以被傾聽(tīng)者理解的程度將患兒言語(yǔ)可懂度分為1～5分。用于評(píng)估受試者的言語(yǔ)產(chǎn)生能力，已廣泛用于聽(tīng)覺(jué)干預(yù)后康復(fù)效果的評(píng)估[8]。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 17.0多元回歸分析各基因突變類型與康復(fù)效果的相關(guān)性，自變量為不同基因突變類型，因變量為CI患兒MAIS、CAP、SIR術(shù)后1年的問(wèn)卷評(píng)估得分。分析三種不同基因突變類型對(duì)兒童聽(tīng)覺(jué)言語(yǔ)康復(fù)效果的影響。各組和對(duì)照組間相同月份間相互比較、組內(nèi)術(shù)后月份與術(shù)前單獨(dú)比較均采用單因素方差分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1聽(tīng)覺(jué)言語(yǔ)能力發(fā)展效果進(jìn)行評(píng)估比較

術(shù)后不同康復(fù)階段語(yǔ)言能力康復(fù)效果評(píng)估與結(jié)果分析，分別在術(shù)前和術(shù)后開(kāi)機(jī)后3、6、9、12個(gè)月時(shí)對(duì)各組患兒進(jìn)行評(píng)估。術(shù)后不同康復(fù)階段聽(tīng)覺(jué)能力康復(fù)效果評(píng)估結(jié)果，四組聽(tīng)患兒不同時(shí)間MAIS問(wèn)卷評(píng)估結(jié)果得分由表1可見(jiàn)。四組聽(tīng)患兒不同時(shí)間CAP問(wèn)卷評(píng)估結(jié)果得分由表2可見(jiàn)。四組聽(tīng)患兒不同時(shí)間SIR問(wèn)卷評(píng)估結(jié)果得分結(jié)果由表3可見(jiàn)。

術(shù)前MAIS、CAP、SIR分級(jí)得分結(jié)果方差為齊性，采用參數(shù)檢驗(yàn)方法，ANOVA方差分析顯示四組得分率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），不同耳聾基因因素與MAIS、CAP、SIR分級(jí)得分的相關(guān)性，比較4組術(shù)后3、6、9、12個(gè)月不同階段效果結(jié)果顯示：各組均具有非常好的聽(tīng)覺(jué)言語(yǔ)康復(fù)效果。

①M(fèi)AIS得分隨患兒康復(fù)時(shí)間的延長(zhǎng)得分呈階梯式增長(zhǎng)，組間樣本t檢驗(yàn)比較發(fā)現(xiàn)，GJB2基因突變組的患兒與對(duì)照組術(shù)后康復(fù)12月得分增長(zhǎng)量，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.034＜0.05)，但SLC26A4組、線粒體12S rRNA組與對(duì)照組術(shù)后康復(fù)12月得分增長(zhǎng)量，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.47和0.54，P＞0.05)，說(shuō)明在MAIS項(xiàng)目評(píng)估GJB2基因突變組中優(yōu)于對(duì)照組，其他各組患兒人工耳蝸植入術(shù)后聽(tīng)覺(jué)康復(fù)效果基本一致。②CAP和SIR分級(jí)得分，CAP和SIR等級(jí)各組術(shù)后康復(fù)12月得分增長(zhǎng)量相似，統(tǒng)計(jì)學(xué)分析分別顯示三組基因突變組與對(duì)照組之間差異無(wú)顯著性（三組均P＞0.05）。③四組患兒術(shù)后MAIS、CAP、SIR得分較術(shù)前均明顯改善（四組均P＜0.05），各組患兒聽(tīng)覺(jué)言語(yǔ)能力得分隨開(kāi)機(jī)時(shí)間的增加而增加。

表1　不同階段聽(tīng)覺(jué)意義整合量表（MAIS）評(píng)估結(jié)果得分均值(分）

表2　不同階段聽(tīng)覺(jué)行為分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（CAP）評(píng)估結(jié)果得分均值(分）

表3　不同階段言語(yǔ)可懂度分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（SIR）評(píng)估結(jié)果得分均值(分）

3　討論

本研究對(duì)192例患兒進(jìn)行了為期1年的縱向跟蹤評(píng)估，不同階段的評(píng)估結(jié)果顯示了此類患者聽(tīng)覺(jué)言語(yǔ)識(shí)別能力的發(fā)展規(guī)律和趨勢(shì)，術(shù)后患兒整體聽(tīng)覺(jué)言語(yǔ)能力有提高，其中GJB2基因突變組各項(xiàng)隨訪結(jié)果顯示出了較好的長(zhǎng)期聽(tīng)覺(jué)性能，最有可能因?yàn)橹虏⌒缘挠绊慓JB2突變是局限于耳蝸，通常不伴隨著宏觀內(nèi)耳畸形，受益于完整的聽(tīng)覺(jué)通路，GJB2突變患者的顳骨病理切片顯示外毛細(xì)胞退化，血管紋發(fā)育不全，但對(duì)螺旋神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元的完整性的影響微乎其微，導(dǎo)致耳蝸植入后的快速恢復(fù)聽(tīng)力。而對(duì)照組相關(guān)性耳聾者的毛細(xì)胞數(shù)量相對(duì)較少[10]，理論上推斷GJB2組術(shù)后可以獲得較好的聽(tīng)覺(jué)康復(fù)效果，盡管統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示GJB2組與對(duì)照組之間除MAIS得分外差異無(wú)顯著性，對(duì)言語(yǔ)的再認(rèn)知能力相同，前者并無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)。國(guó)內(nèi)學(xué)者均為GJB2基因突變的患者在術(shù)后可以取得良好的康復(fù)效果[11]，這與目前國(guó)際上認(rèn)可的觀點(diǎn)一致[12]。

本研究中，SLC26A4組隨訪結(jié)果統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示各項(xiàng)評(píng)估結(jié)果未顯現(xiàn)出明顯優(yōu)勢(shì)，SLC26A4基因突變導(dǎo)致內(nèi)淋巴的系統(tǒng)異常，導(dǎo)致前庭導(dǎo)水管擴(kuò)張（見(jiàn)Pendred綜合征）。雖然也是神經(jīng)完整性，在術(shù)后的結(jié)果似乎并沒(méi)有發(fā)揮重要作用，隨著術(shù)后年數(shù)的增加SLC26A4組是否能逐漸體現(xiàn)出優(yōu)勢(shì)將在后續(xù)隨訪中得到驗(yàn)證。首先，本研究中線粒體12S rRNA基因突變組與對(duì)照組也沒(méi)有顯著差異，可能由于病例樣本量少，不能顯示兩組數(shù)據(jù)的差異，對(duì)照組在不明病因的情況下更有可能退化螺旋神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元，其康復(fù)效果較差，后繼研究需要進(jìn)一步積累和擴(kuò)大樣本量，橫向與縱向隨訪相結(jié)合。其次，本研究隨訪時(shí)間僅為1年，從理論上講，在不同的耳聾基因突變導(dǎo)致不同的病態(tài)可能對(duì)CI的結(jié)果產(chǎn)生影響。再次，本研究采用了國(guó)內(nèi)應(yīng)用廣泛且可操作性強(qiáng)的MAIS、SIR、CAP等評(píng)估方法，相對(duì)國(guó)外研究方法主觀性較強(qiáng)，也可能造成組間差異無(wú)法顯現(xiàn)。最后，術(shù)后康復(fù)訓(xùn)練、家長(zhǎng)的關(guān)注程度、患兒是否存在注意力不集中等學(xué)習(xí)問(wèn)題，這些因素也可導(dǎo)致隨訪結(jié)果存在偏差。另一方面，也有一些研究表明耳聾因素可能不是一個(gè)可靠的預(yù)測(cè)CI的結(jié)果，CI對(duì)重度、極重度感音神經(jīng)性語(yǔ)前聾患兒的言語(yǔ)康復(fù)療效已無(wú)爭(zhēng)議[13]。CI植入術(shù)后患兒雖然能夠聽(tīng)到了聲音，但需要各類積極配合配套的康復(fù)訓(xùn)練，越早盡快的接受康復(fù)訓(xùn)練，能使患兒聽(tīng)懂聲音，學(xué)會(huì)與人交流，使其融入有聲社會(huì)[14]。

參考文獻(xiàn)：

[1]Hilgert N，Smith RJ，Van Camp G.Function and expression pattern of nonsyndromic deafness genes[J].Curr Mol Med，2009，9(5)：546-564.

[2]高儒真，陳曉巍，歷東東，等.新生兒聾病基因篩查及咨詢的臨床意義[J].中國(guó)聽(tīng)力語(yǔ)言康復(fù)科學(xué)雜志，2015(3)：166-171.

[3]Yuan H，Zhang H，Liang W，et al.The study of external factors affecting auditory ability of infants and toddlers after cochlear implantation[J]. Lin Chung Er Bi Yan Hou Tou Jing Wai Ke Za Zhi，2015，29(19)：1671-1676.

[4]中國(guó)人工耳蝸植入指南修訂大會(huì)暨第十屆亞太人工耳蝸植入大籌備會(huì)在三亞隆重召開(kāi)[J].中華耳科學(xué)雜志，2012(04).

[5]Ma Y，Xiao Y，Bai X，et al.GJB2，SLC26A4，and mitochondrial DNA12S rRNA hot-spots in 156 subjects with non-syndromic hearing loss in Tengzhou，China[J].Acta Otolaryngol，2016，136(8)：800-805.

[6]Zheng Y，Soli SD，Wang K，et al.A normative study of early prelingual auditory development[J].Audiol Neurootol，2009，14(4)：214-222.

[7]Nikolopoulos TP，Archbold SM，Gregory S.Young deaf children with hearing aids or cochlear implants：early assessment package for monitoring progress[J].Int J Pediatr Otorhinolaryngol，2005，69(2)：175-186.

[8]張斯斯，林有輝，張榕，等.語(yǔ)前聾患者人工耳蝸植入術(shù)后聽(tīng)覺(jué)言語(yǔ)康復(fù)相關(guān)影響因素的研究[J].中國(guó)聽(tīng)力語(yǔ)言康復(fù)科學(xué)雜志，2013(5)：335-338.

[9]O'Neill C，Archbold SM，O'Donoghue GM，et al.Indirect costs，cost-utility variations and the funding of paediatric cochlear implantation[J].Int J Pediatr Otorhinolaryngol，200 1，58(1)：53-57.

[10]Zhu Y，Chen J，Liang C.et al.Connexin26[GJB2] deficiency reduces active cochlear amplification leading to late-onset hearing loss[J].Neuroscience，2015，284：719-729.

[11]陳杰，楊燁，史陸森，等.GJB2相關(guān)聾兒人工耳蝸植入后聽(tīng)覺(jué)康復(fù)效果評(píng)估[J].中國(guó)耳鼻咽喉顱底外科雜志，2015，10(5)：393-395.

[12]Kong Y，Liang S，Ren C，et al.The research of rehabilitation effect of cochlear implantation for deaf children with gene mutation[J].Lin Chung Er Bi Yan Hou Tou Jing Wai Ke Za Zhi，2015，29(13)：1172-1174.

[13]Bond M，Mealing S，Anderson R，et al.The effectiveness and cost-effectiveness of cochlear implants for severe to profound deafness in children and adults：a systematic review and economic model[J].Health Technol Assess，2009，13(44)：1-330.

[14]劉青，周慧芳，張靜，等.語(yǔ)前聾患兒人工耳蝸植入術(shù)后康復(fù)效果分析[J]. 臨床耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2011(13)：582-584.