外側(cè)韁核生理功能的研究進展

王 穎，付立波,周 強

(長春師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，吉林長春 130032)

外側(cè)韁核生理功能的研究進展

王 穎，付立波,周 強

(長春師范大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院，吉林長春 130032)

韁核是背側(cè)間腦傳導(dǎo)系統(tǒng)的中心環(huán)節(jié)，整合接受信息并投射到下游的腦干。韁核分為外側(cè)韁核和內(nèi)側(cè)韁核，韁核具有多樣的生理功能，其參與機體獎賞行為、呼吸、睡眠、生物節(jié)律等功能的調(diào)節(jié)，特別是近年來對痛覺調(diào)節(jié)的研究更為深入，韁核的大部分生物學(xué)功能與外側(cè)韁核有關(guān)。本文以外側(cè)韁核的主要功能為中心進行闡述，主要包括治療抑郁癥的新靶標、參與獎賞系統(tǒng)和藥物成癮等，對近年來學(xué)者的相關(guān)實驗研究及臨床應(yīng)用進行綜述，為臨床上治療與外側(cè)韁核有關(guān)的疾病提供理論依據(jù)。

外側(cè)韁核；抑郁癥；鎮(zhèn)痛；睡眠調(diào)節(jié)

1 外側(cè)韁核的解剖結(jié)構(gòu)和纖維聯(lián)系

韁核(habenular nucleus，Hb)與丘腦髓紋和松果體都位于第三腦室頂部的上丘腦，是聯(lián)系邊緣前腦與中腦、后腦的重要神經(jīng)樞紐。Hb結(jié)構(gòu)界限清晰，根據(jù)細胞形態(tài)和功能的不同，可以分為內(nèi)側(cè)韁核(MHb)和外側(cè)韁核(LHb)。通過原位雜交和免疫組化技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，LHb亞核中主要分布的是谷氨酸能神經(jīng)元，而MHb中主要表達多種神經(jīng)遞質(zhì)，如膽堿類、P物質(zhì)等[1]。LHb的位置比較特殊，主要接收來自邊緣神經(jīng)系統(tǒng)和基底神經(jīng)節(jié)的谷氨酸能的信號輸入[2-5]。MHb包括5個亞核，由均一的小細胞排列緊密而成，染色深，具有不同的傳入和傳出神經(jīng)纖維，自發(fā)放電活動以Bursr模式為主；LHb包括10個亞核，體積略大于內(nèi)側(cè)韁核，細胞排列松散、染色淺[6]，自發(fā)放電活動多為Tonic模式[7]，根據(jù)組成外側(cè)韁核的亞核團在解剖學(xué)上的位置，可以將其分成兩部分：外側(cè)部分(LHbL)和內(nèi)側(cè)部分(LHbM)[8]。其中LHbM主要接受基底前腦的投射，而LHbL主要接受基底神經(jīng)節(jié)的投射。內(nèi)、外側(cè)韁核之間的纖維聯(lián)系是非對稱性的，即只有從MHb到達LHb的神經(jīng)纖維，沒有從LHb發(fā)出到達MHb的神經(jīng)纖維[6]。來自大腦皮層的信息最終通過這些平行的環(huán)路匯聚在韁核，這些信息經(jīng)過整合后通過后屈束投射到下游的腦干[9]。

2 外側(cè)韁核生理功能

2.1 外側(cè)韁核成為治療抑郁癥的新靶標

由于現(xiàn)代社會競爭壓力大，加之環(huán)境因素和不良的生活習(xí)慣，導(dǎo)致精神類疾病患者數(shù)量持續(xù)升高，抑郁癥則是其中之一。抑郁癥患者會出現(xiàn)持續(xù)性的心情低落、思維遲緩等臨床表現(xiàn)，嚴重影響正常的生活，更為嚴重的患者在長期壓力的狀態(tài)下可能選擇自殺。近些年來，專家將韁核定位為研究和治療抑郁癥的新標靶。

LHb神經(jīng)元可以被應(yīng)激、失望、消極等厭惡型條件刺激激活，神經(jīng)影像學(xué)表明，抑郁癥大鼠的韁核代謝呈過度興奮狀態(tài)，并且神經(jīng)元突觸的傳遞效率加快，動作電位輸出速度增強[2,10-11]。有實驗證明，通過使韁核病變或者利用藥物減弱抑郁癥模型大鼠的LHb活動頻率，可以明顯減弱大鼠抑郁樣行為[12-13]，2008年，在美國田納西州已經(jīng)有通過高頻刺激外側(cè)韁核治療抑郁癥的成功病例[14]。

由于LHb可能會對多巴胺神經(jīng)元起到抑制作用，多巴胺神經(jīng)元活動受到抑制，則可能出現(xiàn)基底神經(jīng)核的血流量和代謝減少的狀況，主要表現(xiàn)在重度抑郁癥患者。另外，治療抑郁癥的藥物主要作用于5-羥色胺系統(tǒng)，而LHb直接參與5-羥色胺系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，因此臨床上將LHb定為治療重度抑郁的靶點，已經(jīng)初見成效。同時，5-羥色胺系統(tǒng)功能失常，可能導(dǎo)致晝夜節(jié)律異常和睡眠障礙等，而韁核對這兩個重要的生理功能起到作用，可能會加重抑郁癥患者的病情[15-16]。

2.2 外側(cè)韁核參與獎賞系統(tǒng)和藥物成癮

常見的成癮藥物主要是作用于多巴胺系統(tǒng)的神經(jīng)中樞興奮劑類，如可卡因、冰毒(甲基苯丙胺)、搖頭丸(MDMA)、海洛因等，這類藥物可以使機體產(chǎn)生興奮狀態(tài)，長期攝入會改變腦內(nèi)的生理狀態(tài)，使神經(jīng)可塑性機制產(chǎn)生病理變化，最終導(dǎo)致成癮，降低了成癮者對自然獎賞的需求。濫用這類藥物會對機體的中樞神經(jīng)系統(tǒng)造成不可逆的傷害，其中韁核是最薄弱的一個環(huán)節(jié)，形態(tài)學(xué)上觀察最顯著的是LHb以及其傳出投射后屈束發(fā)生退化，最新研究發(fā)現(xiàn)，可卡因的暴露可以引起LHb突觸強化[17]。

LHb與藥物成癮的機制是建立在獎賞系統(tǒng)的基礎(chǔ)上的，LHb參與獎賞調(diào)控的多巴胺機制，電刺激大鼠LHb，可以記錄到多巴胺神經(jīng)元的放電被抑制，而電刺激臨近其他核團則無明顯變化；電損毀大鼠LHb的傳出纖維后束后再刺激LHb不會出現(xiàn)抑制效果，而損毀韁核的傳入神經(jīng)纖維后刺激LHb結(jié)果不受影響[18]，說明LHb是通過傳出纖維后屈束抑制多巴胺神經(jīng)元的。實驗證明，機體內(nèi)主要存在下丘腦和韁核這兩個負責(zé)完成獎賞活動的中心，如果缺少一個，就會引起另一方的代償作用，因此韁核可以不依賴多巴胺系統(tǒng)獨立進行獎賞活動。如果電毀髓LHb，則可以降低自身腦電刺激的獎賞閾值[19]。

2.3 外側(cè)韁核對晝夜節(jié)律和睡眠的調(diào)節(jié)

晝夜節(jié)律是一切生物的生理和行為的基本特征，貫穿于整個生命活動的始終。而下丘腦視交叉上核被公認為哺乳動物體內(nèi)的晝夜節(jié)律主起搏器[20]，通過神經(jīng)解剖學(xué)可以發(fā)現(xiàn)，韁核與下丘腦視交叉上核存在著直接纖維聯(lián)系。電生理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，LHb和MHb與上丘腦視交叉上核均存在功能性聯(lián)系，刺激視交叉上核可以引起LHb和MHb神經(jīng)元活動的變化[21]。離體條件下，韁核的神經(jīng)元可以進行自發(fā)的晝夜節(jié)律放電[22]。特別是LHb神經(jīng)元已經(jīng)被證明，其可以呈現(xiàn)出與下丘腦視交叉上核類似的晝高夜低的節(jié)律性放電。因此，LHb的節(jié)律性變化可能受控于視交叉上核，同時還有可能協(xié)同視交叉上核的節(jié)律性活動的產(chǎn)生并維持其節(jié)律強度。

機體睡眠—覺醒具有明顯的晝夜節(jié)律特征，而且在形態(tài)學(xué)上，韁核與許多參與睡眠調(diào)節(jié)的核團存在密切的聯(lián)系。韁核位于松果體柄前部兩側(cè)，二者共同構(gòu)成上丘腦。松果體主要合成分泌褪黑激素，這種神經(jīng)內(nèi)分泌激素主要通過調(diào)節(jié)晝夜節(jié)律而影響睡眠質(zhì)量。在LHb中發(fā)現(xiàn)大量的褪黑激素受體，說明LHb是松果體發(fā)揮睡眠調(diào)節(jié)作用的重要靶區(qū)，同時松果體也接受來自LHb的纖維投射。有實驗表明，完全損毀LHb可以明顯增加大鼠的覺醒時間，而快速動眼睡眠時間顯著減少[23]。LHb內(nèi)近50%的神經(jīng)元屬于光反應(yīng)細胞，大部分會在光照時出現(xiàn)放電增強的現(xiàn)象[24]，提示LHb參與睡眠的調(diào)節(jié)作用。

2.4 外側(cè)韁核對痛覺的調(diào)節(jié)作用

在傷害性刺激的開始階段，LHb作為痛覺的中轉(zhuǎn)和調(diào)制部位，接受與痛覺相關(guān)的信息，使其興奮性改變，開放鈣離子通道，造成細胞內(nèi)鈣離子濃度的增加，促進了許多與鎮(zhèn)痛相關(guān)的神經(jīng)肽的合成與釋放[25]。免疫組化實驗顯示，外側(cè)韁核內(nèi)存在大量的神經(jīng)遞質(zhì)，發(fā)揮信息傳遞的功能；同時韁核內(nèi)也包含多種神經(jīng)遞質(zhì)的受體，接收其他腦區(qū)的信息傳入[7]。而電生理顯示，對傷害性刺激，LHb表現(xiàn)出高頻放電，再次證明LHb在痛覺調(diào)節(jié)中具有重要作用[26]。在LHb內(nèi)注射褪黑激素后，痛抑制神經(jīng)元興奮且痛興奮神經(jīng)元被抑制，行為上表現(xiàn)出痛閾升高，呈現(xiàn)鎮(zhèn)痛作用[26]。在以往的研究中，我們實驗室發(fā)現(xiàn)，在外側(cè)韁核注射催產(chǎn)素同樣具有鎮(zhèn)痛作用，作用的最佳時間為10分鐘左右，且存在劑量依賴性[27]。

研究表明，LHb內(nèi)有高密度阿片類受體存在，電刺激大鼠LHb可以產(chǎn)生的鎮(zhèn)痛作用[28]，LHb內(nèi)注射嗎啡，對福爾馬林實驗引起的緊張性疼痛具有抑制作用，同時在注入嗎啡10分鐘左右鎮(zhèn)痛效果最佳[29]，而在韁核內(nèi)注射阿片類受體拮抗劑納洛酮，則可以降低其鎮(zhèn)痛效果[28]。因此，LHb的鎮(zhèn)痛作用是否由于其中的阿片類受體介導(dǎo)的，還需要進一步研究。

3 展望

外側(cè)韁核作為一個重要的中樞核團，參與一系列的生命過程，特別是與精神類疾病相關(guān)的生命活動。目前，外側(cè)韁核已經(jīng)成為治療抑郁癥疾病的新靶點，同時對臨床上減輕藥物成癮、戒毒和慢性痛的鎮(zhèn)痛等具有關(guān)鍵意義。進一步研究外側(cè)韁核的生理功能，可以為神經(jīng)系統(tǒng)類疾病的治療提供可靠的理論依據(jù)。

[1]Aizawa H,Kobayashi M,Tanaka S,et al.Molecular characterization of the subnuclei in rat habenula[J].J Comp Neurol,2012,520(18):4051-4066.

[2]楊宏波,張繼川.外側(cè)韁核在抑郁癥中的作用研究進展[J].中國老年學(xué)雜志,2016,36(5):1246-1249.

[3]Lecca S,Meye F J,MameliM.The lateral habenula in addiction and depression:an anatomical，synaptic and behavioral overview[J].Eur J Neurosci,2014,39(7):1170-1178.

[4]Shabel S J,Proulx C D,Trias A,et al.Input to the lateral habenula from the basal ganglia is excitatory，aversive,and suppressed by serotonin[J].Neuron,2012,74(3):475-481.

[5]Kim U,Lee T.Topography of descending projections from anterior insular and medial prefrontal regions to the lateral habenula of the epithalamus in the rat[J].Eur J Neurosci,2012,35(8):1253-1269.

[6]付立波,王學(xué)斌,劉鳳蓮.腺苷對大鼠韁核神經(jīng)元自發(fā)放電活動及c-fos蛋白表達的影響[J].中國免疫學(xué)雜志,2010,26(2):141-145.

[7]Stamatakis A M,Van Swieten M,Basiri M L,et al.Lateral hypothalamic area glutamatergic neurons and their projections to the lateral habenula regulate feeding and reward[J].J Neurosci,2016,36(2):302-311.

[8]Brown P L,Shepard P D.Functional evidence for a direct excitatory projection from the lateral habenula to the ventral tegmental area in the rat[J].J Neurophysiol,2016,116(3):1161-1174.

[9]崔一卉,胡海嵐.外側(cè)韁核:抑郁癥的異度空間[J].生命科學(xué),2015,27(3):289-293.

[10]Li B,Piriz J,Mirrione M,et al.Synaptic potentiation onto habenula neurons in the learned helplessness model of depression[J].Nature,2011,470(7335):535-539.

[11]Li K,Zhou T,Liao L,et al.βCaMKII in lateral habenula mediates core symptoms of depression[J].Science，2013,341(6149):1016-1020.

[12]Winter C,Vollmayr B,Djodari-Irani A,et al.Pharmacological inhibition of the lateral habenula improves depressive-like behavior in an animal model of treatment resistant depression[J].Behav Brain Res,2011,216(1)：463-465.

[13]楊利敏,姚海濤,張曉波,等.韁核損毀降低外源性抑郁癥大鼠室旁核促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素的表達[J].中國老年學(xué)雜志,2012,32(23):5201-5203.

[14]王紹.韁核-治療難治性抑郁癥的新靶標[J].生理科學(xué)進展,2011,42(6):407-412.

[15]楊澍均,張茵,張富強.韁核在中樞獎賞調(diào)控的機制及其在精神疾病中的作用研究進展[J].中國藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志，2014,28(3):443-448.

[16]張富強.韁核:一個不再被忽視的中樞核團[J].中國藥物濫用防治雜志,2015,21(5):249-258.

[17]Maroteaux M，Mameli M.Cocaine evokes projection-specific synaptic plasticity of lateral habenula neurons[J].J Neurosci,2012,32(36):12641-12646.

[18]王紹.韁核與獎賞和穩(wěn)態(tài)[J].生理科學(xué)進展,2008,39(4):292-296.

[19]Morissette M C,Boye S M.Electrolytic lesions of the habenula attenuate brain stimulation reward[J].Behav Brain Res,2008,187(1):17-26.

[20]Guilding C,Piggins H D.Challenging the omnipotence of the suprachiasmatic timekeeper:are circadian oscillators present throughout the mammalian brain？[J].Eur J Neurosci,2007,25(11):3195-3216.

[21]孟德欣.韁核在視交叉上核-松果體晝夜節(jié)律控制系統(tǒng)中的作用研究[D].長春：吉林大學(xué),2009.

[22]Zhao H,Rusak B.Circadian firing-rate rhythms and light responses of rat habenular nucleus neurons in vivo and in vitro[J].Neuroscience,2005,132(2):519-528.

[23]付立波.韁核參與腺苷對睡眠活動中的影響和可能機制[D].長春：吉林大學(xué),2006.

[24]童武松,盧亦成.大鼠液壓顱腦損傷后腦突質(zhì)膜腺苷A1受體的變化[J].中華實驗外科雜志,2000,17(1):96.

[25]姚瑞,曹君利.外側(cè)韁核功能及相關(guān)機制研究進展[J].中國藥理學(xué)通報,2015,31(11):1502-1505.

[26]林劍萍,夏映紅,趙華.褪黑色素對韁核痛神經(jīng)元單位放電的影響及可能機制[J].中國應(yīng)用生理學(xué)雜志,2006,22(3):322-325.

[27]Gao Q,Li D,Liu W,et al.The participation of oxytocin in the abirritation of lateral habenular nucleus on normal adult rats[J].Brain Res,2015,1602:106-110.

[28]Li J,Li Y,Zhang B,et al.Why depression and pain often coexist and mutually reinforce:Role of the lateral habenula[J].Exp Neurol,2016,284:106-113.

[29]Namboodiri V M K,Rodriguez-Romaguera J,Stuber G D.The habenula[J].Curr Biol,2016,26(19):873-877.

Progresses in the Physiological Functions of the Lateral Habenula Nucleus

WANG Ying, FU Li-bo，ZHOU Qiang

(College of Life Sciences, Changchun Normal University, Changchun Jilin 130032,China)

The habenula nucleus is a central part of the dorsal diencephalon conduction system, receive and integrate information,and project on the downstream of the brain stem. Habenula nucleus was divided into lateral habenula nucleus and medial habenula nucleus, habenula nucleus has a variety of physiological functions,such as participat in the body’s reward behavior, breathing, sleep, regulation of biological rhythms and so on. The problem of regulating algesthesia has been widely concerned over the recent years, and most of the biological functions are connected with the lateral habenula nucleus. In this paper, the main function of the lateral habenula nucleus was discussed, including the new treatment target of depression, participated in the reward system, drug addiction and so on, the related experimental research of scholars in recent years. The clinical application was summarized for the clinical treatment of diseases associated with the lateral habenula nucleus.

lateral habenula nucleus; depression; analgesia; sleep regulation

2017-03-02

長春師范大學(xué)研究生教育創(chuàng)新項目“甘丙肽參與外側(cè)韁核的鎮(zhèn)痛作用”(cscxy2015008)。

王 穎(1991- )，女，碩士研究生，從事生理學(xué)研究。

付立波(1965- )，男，教授，博士，碩士生導(dǎo)師，從事痛覺生理學(xué)研究。

Q426

A

2095-7602(2017)08-0069-04