中藥和萬汶在預(yù)防卵巢過度刺激綜合征中的臨床應(yīng)用比較

王佩玉，趙軍招，林佳，盧亦彬，鄭九嘉，金聰聰，金武敏

（1.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 生殖醫(yī)學(xué)中心，浙江 溫州 325015；2.溫州市中醫(yī)院 中醫(yī)婦科，浙江溫州 325000）

中藥和萬汶在預(yù)防卵巢過度刺激綜合征中的臨床應(yīng)用比較

王佩玉1，趙軍招1，林佳1，盧亦彬2，鄭九嘉1，金聰聰1，金武敏1

（1.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 生殖醫(yī)學(xué)中心，浙江 溫州 325015；2.溫州市中醫(yī)院 中醫(yī)婦科，浙江溫州 325000）

目的:探討體外受精-胚胎移植周期（IVF-ET）取卵日應(yīng)用中藥或萬汶干預(yù)對(duì)預(yù)防卵巢過度刺激綜合征（OHSS）及臨床結(jié)局的影響。方法:采用前瞻性隊(duì)列研究，將74例在本中心行IVF-ET或單精子卵胞漿內(nèi)注射（ICSI-ET）的患者，在促排卵注射人絨毛膜促性腺激素（HCG）日發(fā)現(xiàn)有OHSS高風(fēng)險(xiǎn)的婦女分為3組:中藥組（24例）、萬汶組（24例）和中藥與萬汶聯(lián)合組（簡(jiǎn)稱聯(lián)合組，26例），取卵日開始中藥組予溫陽健脾中藥（五苓散合五皮飲加味）共7 d，萬汶組予萬汶針每天500 mL，共3 d，聯(lián)合組二者合用。比較這3組的實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果及臨床結(jié)局，動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)HCG注射日、取卵日、胚胎移植日的血清血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）、白介素-6（IL-6）及一氧化氮（NO）水平。結(jié)果:萬汶組的臨床妊娠率（為72.22%）高于中藥組（為52.63%）和聯(lián)合組（為58.82%），但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。3組均無重度OHSS發(fā)生，輕、中度的OHSS發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），VEGF、IL-6和NO的變化趨勢(shì)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論:取卵日運(yùn)用中藥和萬汶，均可避免重度OHSS的發(fā)生，測(cè)定VEGF、IL-6和NO的變化趨勢(shì)相同，單獨(dú)用萬汶針則臨床妊娠率有升高趨勢(shì)，聯(lián)合用藥并沒有改善臨床和實(shí)驗(yàn)室結(jié)局。

卵巢過度刺激綜合征；萬汶；中藥；血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子；白介素-6；一氧化氮

人類輔助生殖技術(shù)蓬勃發(fā)展，技術(shù)日趨成熟，但是卵巢過度刺激綜合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）仍是超促排卵過程中發(fā)生的常見的醫(yī)源性并發(fā)癥。目前其發(fā)病機(jī)制仍不明確，一般認(rèn)為，OHSS的發(fā)生可能與一些因子相關(guān)，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）及一氧化氮（nitric oxide，NO），其共同作用引起一系列的病理生理改變，血管通透性增加，體液外流，導(dǎo)致OHSS的發(fā)生。本研究通過比較OHSS高?；颊咴谌私q毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG）注射日（簡(jiǎn)稱HCG日）采用中藥（溫陽健脾中藥:五苓散合五皮飲加味）和萬汶單獨(dú)或聯(lián)合治療后，VEGF、NO和IL-6的變化趨勢(shì)，以探討這2種藥物預(yù)防OHSS的效果及實(shí)驗(yàn)室和臨床結(jié)果。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象 采用前瞻性隊(duì)列研究，對(duì)2013年9月-2014年3月在本中心行體外受精-胚胎移植周期（in vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET）或單精子卵胞漿內(nèi)注射（intracytoplasmic sperm injection，ICSI-ET）的黃體期長(zhǎng)方案或口服避孕藥（oral contraceptive，OC）后長(zhǎng)方案的患者，在HCG日，如發(fā)現(xiàn)OHSS高危因素[監(jiān)測(cè)血雌二醇（estradiol，E2）≥15 000 pmol/L，或直徑≥12 mm的卵泡≥15個(gè)，或直徑≥10 mm的卵泡≥20個(gè)]，則與患者談話，取卵日開始予藥物干預(yù)。共入選74

例患者，按照患者就診先后順序，分成3組，中藥組共24例，萬汶組共24例，中藥和萬汶聯(lián)合組（簡(jiǎn)稱聯(lián)合組）共26例。排除標(biāo)準(zhǔn):子宮肌瘤壓迫內(nèi)膜，中、重度子宮內(nèi)膜異位癥，子宮畸形或?qū)m腔粘連，中重度輸卵管積水，高泌乳素血癥等影響妊娠的疾病。

1.2 方法

1.2.1 分組干預(yù):中藥組在取卵日開始予中藥（五苓散合五皮飲加味），共用7 d。藥物組成:茯苓皮30 g，豬苓20 g，白術(shù)30 g，澤瀉10 g，桂枝6 g，大腹皮20 g，陳皮9 g，桑皮10 g，赤小豆45 g，車前子（包煎）l0 g，檳榔10 g，天仙藤10 g，厚樸10 g，生姜2片，紅棗5個(gè)，烏藥6 g，木香5 g，枳殼10 g。頭煎二煎均加水300 mL，各取汁150 mL，兩汁混合，每日一劑，早晚分服。萬汶組在取卵日開始予萬汶針每天500 mL，共3 d，聯(lián)合組聯(lián)合使用中藥7 d和萬汶3 d。本研究通過本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，分組前與患者談話充分知情同意并簽署知情同意書。

1.2.2 IVF用藥方案:3組患者均采用長(zhǎng)方案治療，包括黃體期長(zhǎng)方案和OC后長(zhǎng)方案。黃體期長(zhǎng)方案在黃體中期注射促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑（gonadotropin-releasing hormone agonist，GnRH-a）醋酸曲普瑞林（商品名:達(dá)菲林針，益普生法國(guó)生物技術(shù)公司）0.5～0.7 mg肌注降調(diào)節(jié)，或口服避孕藥14 d后注射GnRH-a 0.5～0.7 mg肌注降調(diào)節(jié)，2周后，如測(cè)定黃體生成素（lu-teinizing hormone，LH）、卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）達(dá)到降調(diào)節(jié)標(biāo)準(zhǔn)（LH＜5 IU/L，F(xiàn)SH＜5 IU/L），則開始促排卵。采用促性腺激素（gonadotropin，Gn）重組人促卵泡素或尿促卵泡素（商品名為果納芬針，瑞士默克雪蘭諾公司或麗申寶針，珠海市麗珠醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司）每天75～150 IU，當(dāng)2～3個(gè)卵泡直徑≥16 mm或至少有1個(gè)卵泡的直徑達(dá)18 mm時(shí)，停用Gn，當(dāng)天21時(shí)注射HCG（珠海市麗珠醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司）4 000～6 000 IU，此為HCG日。36～38 h后取卵，取卵當(dāng)日開始給予黃體酮每天60 mg肌內(nèi)注射及口服地屈孕酮片每天20 mg。

1.2.3 卵母細(xì)胞的采集、IVF、ICSI和胚胎移植:均按照本中心的常規(guī)[1]進(jìn)行。取卵后40～48 h根據(jù)卵裂球大小是否均勻以及含無核碎片的多少進(jìn)行胚胎質(zhì)量評(píng)分[1]。將培養(yǎng)3 d達(dá)7～10個(gè)細(xì)胞的A、B級(jí)胚胎定義為優(yōu)質(zhì)胚胎。選擇最優(yōu)質(zhì)的胚胎≤3個(gè)，轉(zhuǎn)移到移植管，置入宮腔，距離宮底的距離約2 cm。

1.2.4 妊娠的確定:胚胎移植后2周測(cè)血HCG，若HCG＞10 U/L，診斷為HCG陽性。若血HCG呈下降趨勢(shì)或移植后4周陰道超聲未見孕囊，診斷為生化妊娠。移植后4周，超聲檢查確認(rèn)孕囊存在，診斷為臨床妊娠；若宮內(nèi)未見孕囊但宮外見孕囊為異位妊娠。

1.2.5 標(biāo)本收集:于HCG日、取卵日、胚胎移植日、移植后14 d分別采集靜脈血5 mL，室溫靜置，1 h內(nèi)2 500 r/min離心20 min，取上清液，置-70 ℃冰箱保存待測(cè)。

1.2.6 觀察指標(biāo)和檢測(cè)方法:觀察基礎(chǔ)性激素水平、基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)（antral follicle count，AFC）、促排卵中Gn總量及Gn天數(shù)；HCG日、取卵日、移植日、移植后14 d血清VEGF、IL-6和NO水平；獲卵數(shù)、卵子成熟率、受精率、卵裂率、優(yōu)質(zhì)胚胎率等實(shí)驗(yàn)室結(jié)果及臨床妊娠率、OHSS發(fā)生率等臨床結(jié)果。OHSS分級(jí)參照GOLAN等[2]提出的3度6級(jí)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)。性激素的測(cè)定采用免疫化學(xué)發(fā)光分析法測(cè)定，Access全自動(dòng)化學(xué)熒光免疫分析系統(tǒng)及相關(guān)試劑均由美國(guó)貝克曼公司提供；VEGF、NO和IL-6的含量測(cè)定采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法，試劑盒為上海研輝生物科技有限公司產(chǎn)品。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。2組間計(jì)量資料均數(shù)之間的比較采用方差分析SNK-q檢驗(yàn)，方差不齊時(shí)采用Cochran近似t檢驗(yàn)，2組間計(jì)數(shù)資料的比較采用行×列表χ2檢驗(yàn)；采用重復(fù)測(cè)量方差分析法比較用藥前后VEGF、IL-6及NO的變化趨勢(shì)，進(jìn)行球?qū)ΨQ檢驗(yàn)，如數(shù)據(jù)不符合球?qū)ΨQ，則調(diào)整自由度。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 3組患者年齡、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、基礎(chǔ)FSH、基礎(chǔ)AFC、使用Gn天數(shù)、HCG日內(nèi)膜厚度、HCG日直徑≥10 mm、≥12 mm及≥14 mm的卵泡數(shù)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞ 0.05），見表1。

2.2 實(shí)驗(yàn)室結(jié)果比較 3組的獲卵數(shù)、成熟率、受精率、卵裂率、胚胎移植數(shù)差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。中藥組優(yōu)質(zhì)胚胎率顯著高于萬汶組及聯(lián)合組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見表2。

2.3 用藥后血清VEGF、NO和IL-6的變化趨勢(shì) 將3組4個(gè)時(shí)間點(diǎn)的資料進(jìn)行單因素方差分析，每組在各時(shí)間點(diǎn)的VEGF、IL-6和NO兩兩比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。對(duì)HCG日、取卵日、胚胎移植日、移植后14 d的血清VEGF、IL-6及NO進(jìn)行重復(fù)測(cè)量方差分析。排除部分未遵醫(yī)囑患者留取移植后14 d血清標(biāo)本，共有中藥組17例，萬汶組14例，聯(lián)合組15例血清標(biāo)本行重復(fù)測(cè)量方差分析。結(jié)果顯示，VEGF水平、IL-6水平及NO水平:時(shí)間和分組均無交互作用，即時(shí)間因素的作用不隨分組的不同而不同，各組的變化趨勢(shì)大致相同，即在取卵日各因子的水平達(dá)到最高，移植日和移植后14 d下降。各因子的趨勢(shì)變化見圖1。

表1 3組一般資料比較（±s）

表1 3組一般資料比較（±s）

組別n年齡（歲）E2（pmol/L）中藥組2430.25±4.6020.65±2.497.23±1.6720.00±6.1312.04±2.5021.79±7.0816.13±4.589.88±2.8012 638.25±3 985.35萬汶組2431.00±4.5621.12±2.607.65±2.1417.08±7.5411.29±2.3422.79±7.8516.38±3.8110.58±4.3512 871.71±4 376.69聯(lián)合組2629.81±4.0819.90±2.007.85±2.2917.23±7.8412.31±2.3823.31±7.3617.38±4.4510.39±3.0214 932.87±4 878.93 BMI（kg/m2）基礎(chǔ)FSH（IU/L）基礎(chǔ)AFC（個(gè)）HCG日內(nèi)膜厚度（mm）≥10 mm卵泡（個(gè)）≥12 mm卵泡（個(gè)）≥14 mm卵泡（個(gè)）

表2 3組實(shí)驗(yàn)室結(jié)果比較

表3 血清VEGF、IL-6和NO各時(shí)間點(diǎn)的水平比較（±s）

表3 血清VEGF、IL-6和NO各時(shí)間點(diǎn)的水平比較（±s）

指標(biāo)組別nHCG日取卵日胚胎移植日移植后14 d VEGF（pg/mL）中藥組17894.47±178.74968.83±135.94890.28±135.93822.67±161.43萬汶組14939.40±210.55972.54±139.10886.52±184.76791.33±201.95聯(lián)合組15859.67±133.281 007.67±169.14802.10±123.09759.04±133.42 IL-6（ng/L）中藥組17 59.22± 13.43 63.10± 12.88 59.86± 11.08 59.85± 11.07萬汶組14 64.11± 14.81 62.94± 11.80 64.13± 13.51 51.68± 11.16聯(lián)合組15 62.75± 13.41 64.07± 13.05 60.12± 13.72 51.58± 9.24 NO（μmol/L）中藥組17143.12± 21.42141.55± 30.60149.88± 26.12149.01± 23.63萬汶組14146.08± 22.50156.98± 26.52147.51± 25.82141.61± 26.44聯(lián)合組15141.25± 20.46149.58± 23.96145.41± 35.53140.12± 32.22

圖1 血清VEGF、IL-6和NO變化趨勢(shì)

2.4 OHSS發(fā)生率及臨床結(jié)局的比較 3組的臨床結(jié)局，中藥組有5例、萬汶組有6例、聯(lián)合組有9例患者經(jīng)談話后，為預(yù)防嚴(yán)重OHSS的發(fā)生，要求放棄胚胎移植，全部胚胎予冷凍保存。3組均無重度的OHSS發(fā)生，輕、中度OHSS的發(fā)生率3組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。其臨床妊娠率萬汶組有升高趨勢(shì)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。流產(chǎn)率、宮外孕發(fā)生率及生化妊娠率3組比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表4。

表4 3組OHSS發(fā)生率及臨床結(jié)果比較

3 討論

3.1 OHSS的預(yù)防 OHSS是隨著輔助生育技術(shù)的發(fā)展、促排卵藥物的使用而發(fā)生的一種醫(yī)源性并發(fā)癥。根據(jù)臨床癥狀和患者主訴可將其分為輕、中、重度。所有治療周期中，OHSS的發(fā)生率為20%，其中，中度和重度OHSS的發(fā)生率分別為3%～6%和0.1%～2.0%[3]，嚴(yán)重者可危及生命。其發(fā)病機(jī)制尚不明確，主要病理特征是全身毛細(xì)血管通透性增加，從而導(dǎo)致血管內(nèi)液體流向組織間隙，引起血液濃縮、水電解質(zhì)平衡失調(diào)。目前尚無可靠的預(yù)測(cè)指標(biāo)，缺乏特異性有效治療方法，臨床只能對(duì)癥處理，因此預(yù)防是臨床可采取的最重要措施。

OHSS的預(yù)防措施在不同階段各有不同。促排卵前需對(duì)卵巢功能進(jìn)行評(píng)估，對(duì)OHSS高危患者采用藥物或手術(shù)預(yù)處理，低劑量Gn啟動(dòng)，采用拮抗劑等方案[4]；如果促排卵進(jìn)行到一定階段后才表現(xiàn)OHSS傾向，一般采用Gn減量、 Coasting（即停止使用任何促排卵藥物），減少HCG注射劑量、用GnRH-a代替HCG誘發(fā)卵子成熟[5]；而另一些方法則從心理與經(jīng)濟(jì)上都難以接受，如放棄注射HCG或放棄周期。有些方法雖能有效預(yù)防OHSS，如改行未成熟卵體外培養(yǎng)（in vitro maturation，IVM）[6]、小卵泡穿刺減滅術(shù)[7]等，但I(xiàn)VM技術(shù)本身對(duì)卵子染色體與基因印記等遺傳信息的相關(guān)影響仍有爭(zhēng)議，而小卵泡穿刺減滅術(shù)需二次手術(shù)，患者不易接受。所以，我們期望找到一種或者多種簡(jiǎn)單、患者易于接受、預(yù)防積極有效、臨床妊娠率滿意的干預(yù)方法。

本研究比較觀察在取卵后中藥和萬汶在預(yù)防OHSS中的臨床應(yīng)用。祖國(guó)醫(yī)學(xué)按審證求因，宏觀、微觀辨證相結(jié)合的原則認(rèn)為卵巢對(duì)Gn的過激反應(yīng)，致使機(jī)體脾氣虧虛，運(yùn)化無力，體內(nèi)津液代謝失常，導(dǎo)致水濕內(nèi)停。多個(gè)卵泡同時(shí)成熟，需耗竭大量精液，精液大量流入腹腔，覺腹脹；脾陽虛衰，失于溫運(yùn)，陰寒內(nèi)生，水谷失運(yùn)，水濕不化，氣機(jī)阻滯，則胸悶、納差；中陽不振，水濕內(nèi)停，膀胱氣化失司，則尿少，中醫(yī)屬“腹脹”范疇，證型屬“水濕內(nèi)?！毙?，急則治標(biāo)，治以 溫陽行氣、健脾利水，方藥應(yīng)用五苓散合五皮散加味，而溫陽中藥具有促進(jìn)早期胚胎發(fā)育的作用，故還能使血行氣旺，助孕種子。

萬汶屬于第3代羥乙基淀粉制劑，作為血液稀釋的血漿替代品在重度OHSS的臨床預(yù)防中被廣泛使用。其具有合適大小及形狀的分子塞，有效防堵毛細(xì)血管漏，改善毛細(xì)血管滲漏綜合征，同時(shí)可抑制炎癥介質(zhì)的表達(dá)及減少白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用，改善微循環(huán)，減少內(nèi)皮激活，降低內(nèi)皮損傷，因而也被認(rèn)為對(duì)OHSS的發(fā)生有一定預(yù)防作用。YOUSSEF等[8]分別對(duì)靜脈注射白蛋白和羥乙基淀粉進(jìn)行RCT文獻(xiàn)分析，發(fā)現(xiàn)白蛋白可以降低重度OHSS的發(fā)生率，但是統(tǒng)計(jì)學(xué)差異在邊界水平，而羥乙基淀粉可以顯著降低重度OHSS的發(fā)生率，且無證據(jù)表明兩者對(duì)臨床妊娠率有影響。

3.2 OHSS與細(xì)胞因子的相關(guān)性 VEGF、NO和IL-6是目前在研究OHSS發(fā)生機(jī)制時(shí)被關(guān)注較多的因子。

VEGF在OHSS的發(fā)病機(jī)制中可能起主導(dǎo)作用[9]。在IVF促排卵過程中，VEGF的增加可能是由于卵巢顆粒細(xì)胞產(chǎn)生的VEGF mRNA表達(dá)增加，OHSS的嚴(yán)重程度與血漿中VEGF濃度相關(guān)，當(dāng)前被認(rèn)為是最可信的引發(fā)OHSS的中介物。ARTINI等[10]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，OHSS患者的血清和卵泡液的VEGF水平顯著高于非OHSS患者，并且OHSS患者的血清VEGF水平變化與OHSS生理、生化特征呈顯著正相關(guān)。然而，VEGF在OHSS的發(fā)生過程中是否占有主導(dǎo)地位，有待進(jìn)一步研究。

IL-6在OHSS發(fā)生中的作用也得到廣泛重視。有研究表明血清中的IL-6水平隨著卵泡的發(fā)育逐漸升高，取卵日卵泡液中的IL-6水平顯著高于血清中水平，提示卵巢支持顆粒細(xì)胞能夠合成IL-6[11]。并且在OHSS患者的血清、卵泡液及胸、腹水中的IL-6水平顯著升高，提示IL-6可能作為OHSS發(fā)生的標(biāo)記物[12]。NO是體內(nèi)重要的信使分子、效應(yīng)分子和免疫調(diào)節(jié)分子，過量NO可能導(dǎo)致持續(xù)性的血管擴(kuò)張及低血壓、血管內(nèi)皮損傷，甚至血栓形成，并可能促進(jìn)VEGF的合成，使毛細(xì)血管通透性增加。陳霞等[13]研究發(fā)現(xiàn)0HSS患者卵泡液及血清NO水平較對(duì)照組增高，而且卵泡液中VEGF的水平與NO的含量有關(guān)，提示兩者在OHSS發(fā)生中可能起協(xié)同作用。

3.3 結(jié)果分析 盧亦彬等[14]在本中心對(duì)促排早期（5～7 d）對(duì)有OHSS傾向的患者進(jìn)行中藥和強(qiáng)的松處理，發(fā)現(xiàn)中藥在降低HCG注射日、取卵日、移植日血清和取卵日卵泡液中VEGF的水平，預(yù)防中、重度OHSS的發(fā)生中起了良好的作用。本研究著眼于促排晚期發(fā)現(xiàn)OHSS高危的患者，觀察從取卵日開始單獨(dú)或聯(lián)合使用中藥和萬汶針對(duì)OHSS發(fā)生發(fā)展的影響。2011年，本中心報(bào)道高危OHSS患者使用萬汶后其中、重度OHSS的發(fā)生率為13.33%[15]。

從患者安全性考慮，本研究未設(shè)置空白對(duì)照組，而把OHSS高?；颊叻譃橹兴幗M、萬汶組及聯(lián)合組。這3組均無重度OHSS發(fā)生，而且中藥組和萬汶組中度OHSS的發(fā)生率與報(bào)道[14-15]的相近。結(jié)果表明，中藥組、萬汶組和聯(lián)合組均獲得較高的臨床妊娠率，分別為52.63%、72.22%和58.82%，萬汶組稍高，但是3組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。根據(jù)實(shí)驗(yàn)室觀察，中藥組的優(yōu)質(zhì)胚胎率較萬汶組明顯升高，表明萬汶組可能比中藥組有更高的臨床妊娠率，這是否跟萬汶可改善微循環(huán)，減少內(nèi)皮激活，降低內(nèi)皮損傷，也因此改善了子宮內(nèi)膜的微血管循環(huán)，提高子宮內(nèi)膜容受性有關(guān)尚需要進(jìn)一步研究。中藥的優(yōu)勢(shì)在于飲用方便，價(jià)格便宜，避免了靜脈注射的不便和疼痛。而不論從預(yù)防OHSS，降低各因子水平，還是實(shí)驗(yàn)室和臨床結(jié)果，中藥和萬汶的聯(lián)合用藥并未取得比單獨(dú)用藥更好的效果。但是，本研究例較少，存在一定的局限性，這2種藥物對(duì)于OHSS的預(yù)防作用及對(duì)臨床結(jié)局的影響尚需要更大樣本量的進(jìn)一步研究。

本研究測(cè)定應(yīng)用萬汶和中藥后，HCG注射日、取卵日、胚胎移植日及移植后14 d的VEGF、IL-6和NO水平，其變化趨勢(shì)一致，取卵日達(dá)高峰，移植日到移植后14 d呈下降趨勢(shì)。盧亦彬等[14]從促排卵早期開始使用溫陽健脾中藥后檢測(cè)VEGF水平，也發(fā)現(xiàn)取卵日是血清VEGF的高峰期。早在2002年，GMEZ等[16]發(fā)現(xiàn)注射HCG后2 h開始升高，24～28 h上升到高峰，之后開始下降。但是這3組的變化幅度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能提示單獨(dú)或聯(lián)合應(yīng)用中藥和萬汶針，其對(duì)細(xì)胞因子的作用效果類似，也 間接說明可能對(duì)預(yù)防OHSS的作用相似。但是本研究未設(shè)置對(duì)照組，未能提示用藥后是否確切降低了細(xì)胞因子的水平。

3.4 結(jié)論 由于OHSS發(fā)生發(fā)展的機(jī)制復(fù)雜而不明確，預(yù)防和治療的方法也非常有限。本研究意義在于探討應(yīng)用中藥單獨(dú)或聯(lián)合萬汶預(yù)防OHSS并發(fā)癥的療效，結(jié)果提示，這2種藥物均可以預(yù)防重度OHSS，并獲得良好的臨床結(jié)局。但本研究樣本量較少，未設(shè)置對(duì)照組，未能很好提示這2種藥物是否可以更有效地降低OHSS相關(guān)因子，需要更進(jìn)一步的研究證明。

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（本文編輯：趙翠翠）

Comparison of the effect of traditional Chinese medicine and Voluven on preventing ovarian hyper-stimu-

lation syndrome during in vitro fertilization and embryo transfer

WANG Peiyu1, ZHAO Junzhao1, LIN Jia1,

LU Yibin2, ZHENG Jiujia1, JIN Congcong1, JIN Wumin1. 1.Reproductive Medical Center, the First Aff liated Hospital of Wenzhou Medical University, Wenzhou, 325015; 2.Department of Traditional Chinese Medicine Gynecology, Wenzhou Hospital of Traditional Chinese Medicine, Wenzhou, 325000

Objective：To compare the effect and clinical outcome of traditional Chinese medicine and Voluven on preventing ovarian hyper-stimulation syndrome during in vitro fertilization or intracytoplasmic sperm injection and embryo transfer (IVF/ICSI-ET).Methods：Prospective randomized case-control study was conducted. 74 women with high risk of OHSS on human chorionic gonadotropin (HCG) injection day were divided into 3 groups, 24 in traditional Chinese medicine group (Group A), 24 in Voluven group (Group B) and 26 in the combined group (Group C). In Group A, traditional Chinese medicine was used for 7 days since ovum pick up (OPU) day, in Group B, 500 mL Voluven vein injection were used for three days, and in Group C, traditional Chinese medicine and Voluven were both used. We compared their laboratory and clinical outcomes, vascular endothelial growth factor (VEGF), interleukin-6 (IL-6) and Nitric oxide (NO) in both serum and follicular f uid on HCG injection day, OPU day, and ET day.Results：The pregnant rate of Group A (72.22%) was higher than that of Group B (52.63%) and Group (58.82%), but without statistic differences. No patients developed severe OHSS. There were no statistically differences in the moderate and mild OHSS rate and the result of VEGF, IL-6 and NO in all three groups.Conclusion：Both traditional Chinese medicine and Voluven have inf uence on the concentration of VEGF, IL-6 and NO and can avoid severe OHSS. The use of Voluven seems to produce a higher pregnant rate. Combined method can not improve the clinical and laboratory result.

ovarian hyperstimulation syndrome; Voluven; traditional Chinese medicine; vascular endothelial growth factor; interleukin-6; nitric oxide

R711.6

A

10.3969/j.issn.2095-9400.2017.02.005

2016-05-30

浙江省中醫(yī)藥科學(xué)研究基金項(xiàng)目（2012ZB105）。

王佩玉（1983-），女，浙江永康人，主治醫(yī)師，碩士。

趙軍招，主任醫(yī)師，Email:z.joyce08@163.com。