急性單純皰疹病毒性腦炎及腦膜炎患者臨床特征及預(yù)后分析

李 瑾，董利昭，陳一冰，范國(guó)峰，錢(qián) 健，徐 鵬，沙杜鵑，王 軍，張 均

·臨床診療提示·

急性單純皰疹病毒性腦炎及腦膜炎患者臨床特征及預(yù)后分析

李 瑾，董利昭，陳一冰，范國(guó)峰*，錢(qián) 健，徐 鵬，沙杜鵑，王 軍，張 均

目的 了解成年人急性單純皰疹病毒(HSV)性腦炎及腦膜炎的臨床表現(xiàn)、腦脊液(CSF)及神經(jīng)影像學(xué)檢查表現(xiàn)，探討患者臨床不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素。方法 選取2009—2015年于南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院急診科治療的HSV性腦炎或腦膜炎患者80例為研究對(duì)象，其中腦炎20例，腦膜炎60例。記錄患者性別、年齡、臨床表現(xiàn)；經(jīng)腰椎穿刺留取CSF，檢測(cè)白細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞分?jǐn)?shù)、粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、蛋白、葡萄糖水平；記錄神經(jīng)影像學(xué)及腦電圖(EEG)檢查結(jié)果；出院時(shí)采用Glasgow預(yù)后評(píng)分評(píng)價(jià)患者臨床預(yù)后。結(jié)果 7例患者顱腦CT有異常改變，其中2例單側(cè)顳葉或顳額區(qū)異常密度影，1例左側(cè)島葉皮質(zhì)亞急性梗死，1例左側(cè)顳骨內(nèi)側(cè)高密度影，3例為非特異性改變。14例患者顱腦MRI有異常改變，其中5例單側(cè)顳葉或顳額葉區(qū)異常，1例雙側(cè)顳額葉區(qū)異常，1例左側(cè)島葉皮質(zhì)點(diǎn)狀出血和亞急性梗死，1例雙側(cè)額葉皮質(zhì)彌散性高密度影，6例為非特異性改變。9例患者EEG有異常改變，其中3例額葉區(qū)或顳葉區(qū)波形異常，6例為非特異性改變。10例患者出現(xiàn)不良臨床預(yù)后，其中2例為植物狀態(tài)，7例為嚴(yán)重功能缺損，1例為中度功能缺損。HSV性腦炎與腦膜炎患者年齡、頭痛、意識(shí)狀態(tài)改變、癲癇、局灶性神經(jīng)缺損、頸強(qiáng)直、CT異常、MRI異常、EEG異常比例，以及住院時(shí)間、不良臨床預(yù)后發(fā)生率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。多因素Logistic回歸分析顯示，合并疾病〔β=2.701，SE=0.804，OR=14.895，95%CI(3.081，72.013)〕、HSV性腦炎〔β=3.766，SE=0.750，OR=43.207，95%CI(9.934，187.917)〕是患者發(fā)生不良臨床預(yù)后的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。結(jié)論 HSV性腦炎和腦膜炎的臨床癥狀、神經(jīng)影像學(xué)檢查、EEG及臨床預(yù)后存在明顯差異，合并疾病和HSV性腦炎患者是不良臨床預(yù)后的危險(xiǎn)因素。

腦炎，單純皰疹；腦膜炎，病毒性；癥狀和體征；預(yù)后；危險(xiǎn)因素

李瑾，董利昭，陳一冰，等.急性單純皰疹病毒性腦炎及腦膜炎患者臨床特征及預(yù)后分析[J].中國(guó)全科醫(yī)學(xué)，2017，20(8)：992-996.[www.chinagp.net]

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全球范圍內(nèi)，嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)感染有較高的發(fā)病率，其中病毒是最常見(jiàn)的病原體，已知有超過(guò)100多種病毒能夠引起CNS感染[1]。美國(guó)流行病學(xué)研究表明，13.8%的病毒性腦炎住院患者病原體為單純皰疹病毒(HSV)，占腦炎住院死亡患者的21.8%[2]。HSV感染CNS可有多種表現(xiàn)，包括自限性無(wú)菌性腦膜炎到可引起永久性殘疾和死亡的腦炎，復(fù)發(fā)性良性淋巴細(xì)胞腦膜炎或Mollaret綜合征也與HSV感染有關(guān)[3]。聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)檢測(cè)腦脊液(CSF)中HSV，是目前臨床診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，具有較高的靈敏度和特異度[4]。臨床研究證實(shí)，靜脈注射阿昔洛韋能有效治療HSV性腦炎和新生兒HSV感染[5]，但HSV性腦膜炎抗病毒治療效果仍不確定。本研究回顧性分析成年人急性HSV感染CNS引起腦炎或腦膜炎患者的臨床表現(xiàn)、CSF特點(diǎn)、神經(jīng)影像學(xué)及腦電圖(EEG)檢查結(jié)果，并探討其不良臨床預(yù)后的影響因素，為指導(dǎo)HSV性CNS感染的診斷和治療提供參考。

1 對(duì)象與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)年齡≥18歲；(2)具有CNS感染癥狀，如發(fā)熱、頭痛、頸強(qiáng)直、意識(shí)狀態(tài)改變、局灶性神經(jīng)癥狀或癲癇發(fā)作；(3)腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)采用國(guó)際共同聲明定義：精神狀態(tài)改變(意識(shí)水平改變或下降、昏睡、人格改變)持續(xù)>24 h，并至少有下列3項(xiàng)表現(xiàn)：發(fā)病前72 h或發(fā)病后體溫≥38 ℃，全面或部分癲癇發(fā)作，新發(fā)局灶性神經(jīng)缺損，CSF白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥5個(gè)/mm3，EEG異常[6]；(4)腦膜炎診斷標(biāo)準(zhǔn):患者存在腦膜刺激癥狀或體征(頭痛、頸強(qiáng)直、惡心或嘔吐、腦膜刺激征陽(yáng)性)，并排除腦炎；(5)HSV性腦炎或腦膜炎：滿足上述診斷要點(diǎn)，同時(shí)CSF HSV PCR檢測(cè)陽(yáng)性。腦炎合并腦膜炎表現(xiàn)患者按照腦炎管理。

1.2 研究對(duì)象 選取2009—2015年于南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院急診科治療的HSV性腦炎或腦膜炎患者80例為研究對(duì)象，其中男30例，女50例；年齡22～81歲，平均年齡40.8歲；腦炎20例，腦膜炎60例。

1.3 方法

1.3.1 一般資料 記錄患者性別、年齡、臨床表現(xiàn)、合并疾病，臨床表現(xiàn)包括發(fā)熱、頭痛、意識(shí)狀態(tài)改變、癲癇、局灶性神經(jīng)缺損、惡心、畏光、頸強(qiáng)直，合并疾病指冠心病、糖尿病、腦血管病、器官功能不全等慢性疾病。

1.3.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 患者于入院1～2 d內(nèi)經(jīng)腰椎穿刺留取CSF，檢測(cè)白細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞分?jǐn)?shù)、粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、蛋白、葡萄糖水平。

1.3.3 神經(jīng)影像學(xué)檢查 顱腦CT掃描采用GE 64排螺旋CT(管電壓為120 kV，管電流為75 mA，矩陣512×512，螺距0.75，層厚5 mm)。顱腦MRI掃描采用Siemens Magnetom Trio Tim 3.0進(jìn)行，T1WI：脈沖重復(fù)間隔時(shí)間(TR)2 300 ms，回波時(shí)間(TE)14 ms，層厚5 mm，層間距1.5 mm，采集矩陣320×256；T2WI：TR 4 200 ms，TE 98 ms，層厚5 mm，層間距1.5 mm，采集矩陣384×316；T2及快速液體衰減反轉(zhuǎn)回復(fù)序列：TR 8 000 ms，TE 97 ms，層厚5 mm，層間距1.5 mm，采集矩陣640×640；彌散加權(quán)成像(DWI)：TR 4 100 ms，TE 91 ms，層厚5 mm，層間距1.5 mm，擴(kuò)散敏感因子b值分別取0、1 000 s/mm2。

1.3.4 EEG檢查 發(fā)病1周內(nèi)，采用上海諾成公司腦電圖儀行EEG檢查，于安靜狀態(tài)下進(jìn)行單、雙極描記EEG。

1.3.5 治療 疑似患者早期經(jīng)驗(yàn)性給予阿昔洛韋10 mg/kg靜脈滴注，3次/d，確診HSV感染后，持續(xù)給予阿昔洛韋10 mg/kg靜脈滴注，3次/d，2～3周，直至復(fù)查CSF HSV PCR結(jié)果陰性。治療期間監(jiān)測(cè)生命體征、意識(shí)、瞳孔改變，給予營(yíng)養(yǎng)支持、維持水電解質(zhì)平衡、控制癲癇發(fā)作等對(duì)癥治療。

1.3.6 預(yù)后評(píng)價(jià) 出院時(shí)采用Glasgow預(yù)后評(píng)分評(píng)價(jià)患者臨床預(yù)后，死亡計(jì)1分；植物狀態(tài)計(jì)2分；嚴(yán)重功能缺損，不能獨(dú)立生活，有指令動(dòng)作計(jì)3分；中度功能缺損，能獨(dú)立生活，但不能工作或?qū)W習(xí)計(jì)4分；輕度功能缺損或完全康復(fù)，能夠工作或?qū)W習(xí)計(jì)5分[7]。不良臨床預(yù)后指Glasgow預(yù)后評(píng)分為1～4分。

2 結(jié)果

2.1 神經(jīng)影像學(xué)檢查 多數(shù)患者接受神經(jīng)影像學(xué)檢查，其中接受顱腦CT檢查70例(87.5%)，顱腦MRI檢查69例(86.3%)。7例顱腦CT有異常改變，其中6例為HSV性腦炎患者(2例單側(cè)顳葉或顳額區(qū)異常密度影，1例左側(cè)島葉皮質(zhì)亞急性梗死，3例為非特異性改變)，1例為HSV性腦膜炎患者(左側(cè)顳骨內(nèi)側(cè)高密度影)。14例顱腦MRI有異常改變，其中13例為HSV性腦炎患者(5例單側(cè)顳葉或顳額葉區(qū)異常，1例雙側(cè)顳額葉區(qū)異常，1例左側(cè)島葉皮質(zhì)點(diǎn)狀出血和亞急性梗死，6例為非特異性改變)，1例為HSV性腦炎(T2及快速液體衰減反轉(zhuǎn)回復(fù)序列雙側(cè)額葉皮質(zhì)彌散性高密度影)。

2.2 EEG檢查 16例(20.0%)患者接受EEG檢查，9例有EEG異常改變，均為HSV性腦炎患者，其中3例額葉區(qū)或顳葉區(qū)波形異常，6例非特異性改變。

2.3 不良臨床預(yù)后 10例患者出現(xiàn)不良臨床預(yù)后，均為HSV性腦炎患者，其中2例為植物狀態(tài)，7例為嚴(yán)重功能缺損，1例為中度功能缺損。

2.4 HSV性腦炎與腦膜炎患者臨床特征比較 HSV性腦炎與腦膜炎患者性別、發(fā)熱、惡心、畏光比例及CSF白細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞分?jǐn)?shù)、粒細(xì)胞分?jǐn)?shù)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、蛋白、葡萄糖水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。HSV性腦炎與腦膜炎患者年齡、頭痛、意識(shí)狀態(tài)改變、癲癇、局灶性神經(jīng)缺損、頸強(qiáng)直、CT異常、MRI異常、EEG異常比例，以及住院時(shí)間、不良臨床預(yù)后發(fā)生率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見(jiàn)表1)。

2.5 不良臨床預(yù)后的影響因素 以患者性別、年齡、臨床表現(xiàn)、合并疾病、HSV感染、開(kāi)始抗病毒治療時(shí)間為自變量，不良臨床預(yù)后為因變量行Logistic回歸分析，變量賦值見(jiàn)表2。單因素Logistic回歸分析顯示，年齡>60歲、合并疾病、HSV性腦炎、抗病毒治療時(shí)間≥48 h與患者發(fā)生不良臨床預(yù)后有關(guān)(P<0.05，見(jiàn)表3)；多因素Logistic回歸分析顯示，合并疾病〔β=2.701，SE=0.804，OR=14.895，95%CI(3.081，72.013)〕、HSV性腦炎〔β=3.766，SE=0.750，OR=43.207，95%CI(9.934，187.917)〕是患者發(fā)生不良臨床預(yù)后的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。

表2 HSV性腦炎或腦膜炎患者發(fā)生不良臨床預(yù)后影響因素的Logistic回歸分析變量賦值

表1 HSV性腦炎與腦膜炎患者臨床特征比較

注：HSV=單純皰疹病毒，CSF=腦脊液，EEG=腦電圖；a表示資料不完整，b為χ2值，-為Fisher確切概率法

表3 HSV性腦炎或腦膜炎患者發(fā)生不良臨床預(yù)后影響因素的單因素Logistic回歸分析

3 討論

全球范圍內(nèi)，病毒性腦炎年發(fā)病率達(dá)(3.5～7.4)/10萬(wàn)[8]。CNS感染病原體包括病毒(如HIV、狂犬病病毒、日本腦炎病毒、HSV、水痘帶狀皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒、登革熱病毒和切昆貢亞病毒)、細(xì)菌(如肺結(jié)核、細(xì)菌性腦膜炎)、真菌(如隱球菌)和寄生蟲(chóng)(如瘧原蟲(chóng)、腦囊尾蚴、血吸蟲(chóng)和土壤傳播的寄生蟲(chóng))等[1]。文獻(xiàn)報(bào)道，病毒是CNS感染性疾病的主要病原體[9]，其次為細(xì)菌，其他病原體較為少見(jiàn)。美國(guó)的調(diào)查顯示，由病毒引起的CNS感染人數(shù)超過(guò)細(xì)菌、真菌和寄生蟲(chóng)感染的總和，且多發(fā)于兒童及青少年[10]。CNS病毒感染臨床表現(xiàn)多種多樣，以急性無(wú)菌性腦膜炎和腦炎最為常見(jiàn)。急性腦炎患者中，71%的患者遺留永久后遺癥，7.4%的患者死亡[11]，也是世界各國(guó)兒童CNS感染和死亡的主要原因之一[12-13]。

由于疫苗的推廣及對(duì)傳染媒介的干預(yù)，使得地域性、季節(jié)性、流行性乙腦、森林腦炎以及多種傳染病發(fā)病率明顯下降，而由HSV、腸道病毒、呼吸道病毒等引起的CNS感染成為常見(jiàn)病、多發(fā)病。美國(guó)流行病學(xué)研究表明，13.8%的病毒性腦炎住院患者病原體為HSV[2]。因此，本研究對(duì)入住本院的成年人急性HSV性CNS感染患者進(jìn)行回顧性分析，總結(jié)其臨床表現(xiàn)、CSF、神經(jīng)影像學(xué)及EEG檢查結(jié)果，分析不良臨床預(yù)后的危險(xiǎn)因素，以減少臨床誤診、漏診，提高診斷準(zhǔn)確性和治療及時(shí)性。

HSV性腦炎或腦膜炎患者皮膚表現(xiàn)相對(duì)少見(jiàn)，既往報(bào)道僅4%～7%的患者合并皮膚表現(xiàn)[14-16]。本組1例患者合并生殖道HSV感染病灶。因此，無(wú)論是否有皮膚黏膜表現(xiàn)，CFS HSV檢測(cè)應(yīng)作為腦炎或腦膜炎患者的常規(guī)檢查。神經(jīng)影像學(xué)檢查不作為疑似CNS感染患者的常規(guī)檢查，除非有下列情形：年齡大于60歲、免疫抑制狀態(tài)、CNS病史、1周內(nèi)有癲癇發(fā)作、有神經(jīng)缺損癥狀[17]。本組多數(shù)患者在沒(méi)有上述適應(yīng)證的情況下接受顱腦CT或MRI檢查，部分患者有相對(duì)特異性的異常改變，尤其是HSV性腦炎患者的顱腦MRI檢查。HSV性腦炎影像學(xué)表現(xiàn)常侵犯顳葉、額葉、基底核及島葉，尤其一側(cè)顳葉、島葉和眶額區(qū)為重[18]。

HSV性腦炎抗病毒治療有明確的指南建議方案[19]，但對(duì)HSV性腦膜炎的抗病毒治療仍存在爭(zhēng)議。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究表明，伐昔洛韋治療對(duì)HSV性腦膜炎復(fù)發(fā)無(wú)獲益[20]。本組HSV性腦膜炎患者接受了抗病毒治療，出院時(shí)均未出現(xiàn)神經(jīng)功能缺損和明顯并發(fā)癥，與國(guó)外報(bào)道結(jié)果[21]相似。既往研究提示，免疫功能不全的HSV性腦膜炎患者抗病毒治療可能有益，能夠降低感染后并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[22]。但臨床需評(píng)估抗病毒治療的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)和獲益，如靜脈用阿昔洛韋可能引起急性腎損害?？诜ノ袈屙f可作為替代選擇，其有較高的CSF濃度，并已用于HSV性腦炎的治療。

了解HSV性腦炎或腦膜炎的不良臨床預(yù)后及預(yù)測(cè)因素，有助于制定合理的治療方案。本研究采用多因素Logistic回歸分析顯示，合并疾病、HSV性腦炎是患者不良臨床預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。一項(xiàng)對(duì)438例腦膜腦炎患者的回顧性分析顯示，年齡、Glasgow昏迷評(píng)分和開(kāi)始抗病毒治療時(shí)間是臨床預(yù)后的預(yù)測(cè)因素，但該研究未進(jìn)一步分析合并疾病的影響[23]。SINGH等[24]臨床研究提示，HSV性腦炎患者不良臨床預(yù)后的危險(xiǎn)因素有高齡、昏迷、MRI表現(xiàn)彌散受限、阿昔洛韋治療延遲，但癲癇、局灶性神經(jīng)缺損、EEG異常、神經(jīng)影像學(xué)檢查異常的部位和范圍與預(yù)后無(wú)關(guān)。初始阿昔洛韋治療延遲與1年內(nèi)不良臨床預(yù)后相關(guān)，治療延遲時(shí)間越長(zhǎng)，神經(jīng)后遺癥越嚴(yán)重。治療延遲的主要原因是等待CSF結(jié)果時(shí)未考慮HSV性腦炎，阿昔洛韋治療延遲易被糾正，臨床對(duì)疑似HSV性腦炎患者，在等待CSF PCR結(jié)果時(shí)，應(yīng)早期經(jīng)驗(yàn)性開(kāi)始阿昔洛韋治療[25]。

綜上所述，HSV性腦炎或腦膜炎的臨床癥狀、神經(jīng)影像學(xué)檢查、EEG及臨床預(yù)后存在明顯差異，合并疾病和HSV性腦炎是不良臨床預(yù)后的危險(xiǎn)因素。結(jié)合HSV性感染前驅(qū)癥狀病史、典型CNS感染的臨床表現(xiàn)、無(wú)菌性CSF改變，臨床診斷并不困難，但仍應(yīng)積極行常見(jiàn)CNS感染病毒檢測(cè)，結(jié)合典型顱腦MRI改變，明確HSV病原體，及時(shí)給予抗病毒治療，可提高治愈率，降低病死率及致殘率。

作者貢獻(xiàn)：李瑾負(fù)責(zé)撰寫(xiě)論文；李瑾、董利昭、陳一冰進(jìn)行數(shù)據(jù)收集；范國(guó)峰進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；錢(qián)健進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；徐鵬進(jìn)行數(shù)據(jù)整理；沙杜鵑進(jìn)行論文的修訂；王軍負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；張均進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析。

本文無(wú)利益沖突。

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(本文編輯：吳立波)

Clinical Features and Prognosis of Acute Herpes Simplex Viral Encephalitis and Meningitis Patients

LIJin，DONGLi-zhao，CHENYi-bing，F(xiàn)ANGuo-feng*，QIANJian，XUPeng，SHADu-juan，WANGJun，ZHANGJun

DepartmentofEmergency，NanjingDrumTowerHospital，theAffiliatedHospitalofNanjingUniversityMedicalSchool，Nanjing210008，China

*Correspondingauthor：FANGuo-feng，Attendingphysician；E-mail：fanguofeng98@163.com

Objective To present the clinical manifestations，cerebrospinal fluid (CSF) characteristics，imaging studies and to investigate the risk factors for adverse clinical outcomes among adults with herpes simplex virus (HSV) encephalitis or meningitis.Methods The subjects enrolled in this study were 80 patients with HSV encephalitis (n=20) or meningitis(n=60) treated in Department of Emergency，Nanjing Drum Tower Hospital，the Affiliated Hospital of Nanjing University Medical School from 2009 to 2015.We recorded the data of the patients，such as gender，age，clinical manifestations，neural imaging and EEG examination results.The measurement of white blood cell count，lymphocyte percentage，granulocyte percentage，red blood cell count，protein and glucose levels in CSF collected through lumbar puncture was performed in the patients.Glasgow Outcome Scale was used to evaluate the clinical prognosis at discharge.Results Seven patients had abnormal change of cranial CT，among them，2 had abnormal density shadow in the unilateral temporal lobe or temporal frontal area，1 had subacute infarction on the left insular cortex，1 had high-density shadow on the inside of left temporal bone，and 3 had nonspecific changes.Fourteen cases of cranial MRI had abnormal changes，including 5 cases in unilateral temporal lobe or temporal frontal zone，1 case in bilateral temporal frontal zones，1 case with dotted hemorrhage and subacute infarction in the left insular cortex，1 case with diffuse high-density shadows on bilateral frontal cortexes，6 cases with nonspecific changes.Nine patients had abnormal EEG changes，of whom，3 had unusual waveforms in frontal or temporal lobe areas，and 6 had nonspecific changes.Ten cases had adverse clinical outcomes，including 2 of vegetative state，7 of severe impairments and 1 of moderate function defect.Significant differences were observed between HSV encephalitis and meningitis patients in terms of age，proportions of patients with headache，changes in state of consciousness，seizures and focal neurologic deficits，neck stiffness，abnormal CT，MRI，and EEG，as well as the length of stay，and the incidence of adverse clinical outcome (P<0.05).Multivariate Logistic regression revealed that the risk factors for adverse clinical outcomes were comorbidity〔β=2.701，SE=0.804，OR=14.895，95%CI(3.081，72.013)〕 and HSV encephalitis〔β=3.766，SE=0.750，OR=43.207，95%CI(9.934，187.917)〕(P<0.05).Conclusion HSV encephalitis and meningitis have differences in clinical presentations，imaging and EEG manifestations and clinical outcomes.Adverse clinical outcome are observed more frequently in those patients with comorbidities and an HSV encephalitis presentation.

Encephalitis，herpes simplex；Meningitis，viral；Signs and symptoms；Prognosis；Risk factors

江蘇省醫(yī)學(xué)會(huì)急性感染性疾病研究項(xiàng)目(2015JZKY01)

R 512.35

A

10.3969/j.issn.1007-9572.2017.08.021

2016-08-26；

2016-12-20)

210008江蘇省南京市，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院急診科

*通信作者：范國(guó)峰，主治醫(yī)師；E-mail：fanguofeng98@163.com