維藥新藥治療慢性胃炎的臨床研究指導(dǎo)原則（草案）

阿不都外力?阿不都克里木+斯拉甫?艾白+王平山+玉蘇甫?買提努爾+莫合買提?烏斯曼+阿里甫?恩提+古哈爾?麥合木特+吐爾洪?阿西木+張宏+白連省+李金鳳+李治建+阿布都吉力力?阿布都艾尼+李攻戍+劉炳林+裴小靜+周貝

摘要：本研究針對慢性胃炎維醫(yī)診療方案進行多中心臨床病例回顧性調(diào)查，收集人口學(xué)、診斷學(xué)、治療學(xué)、療效評價、護理學(xué)資料等信息，進行整理分析，確定其維醫(yī)證候要素的診斷指標(biāo)，建立以維醫(yī)主癥和次癥為證候要素的辨證分型標(biāo)準，結(jié)合慢性胃炎的內(nèi)鏡檢查和胃黏膜活組織學(xué)檢查指標(biāo)，建立該病的療效評價標(biāo)準。在此基礎(chǔ)上，按照國家新藥審評的技術(shù)要求，研究制訂維藥新藥治療慢性胃炎的臨床研究指導(dǎo)原則（草案）。

關(guān)鍵詞：慢性胃炎；維醫(yī)藥；臨床研究指導(dǎo)原則

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2017.04.001

中圖分類號：R291.5；R259.733 文獻標(biāo)識碼：A 文章編號：1005-5304（2017）04-0001-04

Clinical Research Guidelines for Treatment of Chronic Gastritis with New Uyghur Medicine （Draft） Abuduwaili Abudukelimu1， Silafu Aibai2， WANG Ping-shan3， Yusufu Maitinuer1， Muhamaiti Wusiman3， Alifu Enti1， Guhaer Maihemute1， Tuerhong Aximu1， ZHANG Hong3， BAI Lian-sheng3， LI Jin-feng3， LI Zhi-jian2， Abudujilili Abuduaini2， LI Gong-shu4， LIU Bing-lin4， PEI Xiao-jing4， ZHOU Bei4 （1. Xinjiang Uyghur Medicine Hospital， Urumqi 830049， China； 2. Institute of Xinjiang Traditional Uyghur Medicine， Urumqi 830049， China； 3. Xinjiang Uyghur Autonomous Region Food and Drug Administration， Urumqi 830002， China； 4. Center for Drug Evaluation， CFDA， Beijing 100045， China）

Abstract： In this study， retrospective multi-center study on medical records of Uyghur Medicine diagnosis and treatment program of chronic gastritis was done and demographic， diagnostic， therapeutic， efficacy evaluation and nursing data and other information were collated and analyzed. Diagnostic criteria were set to determine the elements of the symptoms of Uygur Medicine. Uygur Medicine syndrome differentiation standard was established with primary symptoms and secondary symptoms of Uygur Medicine as syndrome feature. Combined with endoscopy and gastric biopsy examination indicators of chronic gastritis， the efficacy evaluation of the disease was established. On this basis， in accordance with the technical requirements of the national medicine review， the study developed clinical research guidelines for the treatment of chronic gastritis with new Uyghur Medicine （draft）.

Key words： chronic gastritis； Uyghur Medicine； clinical research guidelines

慢性胃炎分為萎縮性和非萎縮性，按照病變部位分為胃竇為主胃炎、胃體為主胃炎和全胃炎。多數(shù)慢性胃炎患者無任何癥狀[1]，有癥狀者主要為消化不良，且為非特異性；有無消化不良癥狀及其嚴重程度與慢性胃炎的內(nèi)鏡所見和胃黏膜的病理組織學(xué)分級無明顯相關(guān)性[2]。部分慢性胃炎患者可出現(xiàn)上腹痛、飽脹隱痛、燒灼痛等，疼痛無明顯節(jié)律性。亦見食欲不振、噯氣、反酸、惡心等消化不良癥狀。有胃黏膜糜爛者可出現(xiàn)少量上消化道出血，長期少量出血可引起缺鐵性貧血。少數(shù)患者可伴有乏力及體質(zhì)量減輕等全身癥狀。有消化不良癥狀的慢性胃炎與功能性消化不良患者在臨床表現(xiàn)和精神心理狀態(tài)上無明顯差異[3]。

維醫(yī)認為慢性胃炎是由飲食、環(huán)境、精神因素及寒熱失調(diào)等，使機體合力體和胃脘氣質(zhì)失調(diào)，繼而“庫外提”發(fā)生變化，引起胃脘部長期發(fā)生炎腫為主要特征的慢性整體損傷型疾病。維醫(yī)謂之“胃痛”“胃弱”“胃衰”“消化不良”。本病按“密雜吉”分為熱性和寒性，按“合力體”分為異常膽液質(zhì)型、異常黏液質(zhì)型、異常黑膽質(zhì)型。

1 試驗設(shè)計

新藥臨床試驗要遵循隨機、對照、盲法的臨床試驗原則。不同藥物有不同的藥理作用特點、不同的研究基礎(chǔ)和背景，同時研究過程中又有不同的研究階段、分期。在慢性胃炎的臨床試驗研究中，應(yīng)關(guān)注藥物臨床試驗?zāi)康呐c定位、疾病診斷標(biāo)準、納入人群、試驗設(shè)計與研究方法、給藥方案、療程及療效觀察時點、療效觀察指標(biāo)、安全性研究與評價以及統(tǒng)計學(xué)要求等問題。endprint

2 臨床定位

慢性胃炎的治療目的是緩解癥狀、改善胃黏膜組織學(xué)變化和防治并發(fā)癥，臨床試驗的有效性主要體現(xiàn)在對胃黏膜改善上，因此，盡可能針對病因進行臨床定位。臨床定位應(yīng)考慮：①黏膜改善情況，如黏膜充血、黏膜水腫、黏膜增生、黏膜下出血、黏膜糜爛、腺體萎縮等胃鏡下病變的改善情況；②癥狀改善情況，如腹痛、腹脹、反酸減輕情況；③對幽門螺桿菌（Hp）感染的有效性；④相關(guān)證候癥狀的改善情況、脈象、舌象等；⑤睡眠障礙或有明顯精神因素者以及常規(guī)治療無效和療效差者，可考慮精神和心理狀況。

3 診斷標(biāo)準

3.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準

參照《中國慢性胃炎共識意見》[4-5]。慢性胃炎的確診主要依賴內(nèi)鏡檢查和胃黏膜活組織學(xué)檢查，尤其是后者的診斷價值更大。

3.1.1 內(nèi)鏡部分

1）慢性胃炎的內(nèi)鏡診斷系指內(nèi)鏡下肉眼或特殊成像方法所見的黏膜炎性變化，需與病理檢查結(jié)果結(jié)合作出最終判斷。慢性萎縮性胃炎的診斷包括內(nèi)鏡診斷和病理診斷，而內(nèi)鏡下判斷的萎縮與病理診斷的符合率較低，確診應(yīng)以病理診斷為依據(jù)。

2）內(nèi)鏡下將慢性胃炎分為慢性非萎縮性胃炎（舊稱“慢性淺表性胃炎”）和慢性萎縮性胃炎兩大基本類型。如同時存在平坦或隆起糜爛、出血、粗大黏膜皺襞或膽汁反流等征象，則可診斷為慢性非萎縮性胃炎或慢性萎縮性胃炎伴糜爛、膽汁反流等。由于多數(shù)慢性胃炎的基礎(chǔ)病變均為炎癥反應(yīng)（充血滲出）或萎縮，因此，將慢性胃炎分為慢性非萎縮性胃炎和慢性萎縮性胃炎是合理的，亦有利于與病理診斷的統(tǒng)一。

3）慢性非萎縮性胃炎內(nèi)鏡下可見黏膜紅斑、黏膜出血點或斑塊、黏膜粗糙伴或不伴水腫、充血滲出等基本表現(xiàn)。其中糜爛性胃炎分為2種類型，即平坦型和隆起型。前者表現(xiàn)為胃黏膜有單個或多個糜爛灶，其大小從針尖樣到直徑數(shù)厘米不等；后者可見單個或多個疣狀、膨大皺襞狀或丘疹樣隆起，直徑5～10 mm，頂端可見黏膜缺損或臍樣凹陷，中央有糜爛。

4）慢性萎縮性胃炎內(nèi)鏡下可見黏膜紅白相間，以白相為主，皺襞變平甚至消失，部分黏膜血管顯露；可伴有黏膜顆粒或結(jié)節(jié)狀等表現(xiàn)。

5）根據(jù)病變分布，內(nèi)鏡下慢性胃炎可分為胃竇炎、胃體炎、全胃炎胃竇為主或全胃炎胃體為主。內(nèi)鏡下較難作出慢性胃炎各種病變的輕、中、重度分級，主要是由于現(xiàn)有內(nèi)鏡分類存在主觀因素或過于繁瑣等缺點，合理而實用的分級有待進一步研究和完善。

6）放大內(nèi)鏡結(jié)合染色對內(nèi)鏡下胃炎病理分類有一定幫助。放大胃鏡結(jié)合染色能清楚顯示胃黏膜的微小結(jié)構(gòu)，對胃炎的診斷和鑒別診斷以及早期發(fā)現(xiàn)上皮內(nèi)瘤變和腸化生具有參考價值。目前亞甲藍染色結(jié)合放大內(nèi)鏡對腸化生和上皮內(nèi)瘤變?nèi)员３至溯^高的準確率。蘇木素、靛胭脂染色亦顯示了對上皮內(nèi)瘤變的診斷作用。

7）內(nèi)鏡電子染色技術(shù)結(jié)合放大內(nèi)鏡對慢性胃炎的診斷和鑒別診斷有一定價值。共聚焦激光顯微內(nèi)鏡可實時觀察胃黏膜的細微結(jié)構(gòu)，對于慢性胃炎以及腸化生和上皮內(nèi)瘤變與組織學(xué)活檢的診斷一致率較高。

8）電子染色結(jié)合放大內(nèi)鏡對慢性胃炎及胃癌前病變具有較高的敏感性和特異性，但其具體表現(xiàn)特征和分型尚無完全統(tǒng)一的標(biāo)準。共聚焦激光顯微內(nèi)鏡等光學(xué)活檢技術(shù)對胃黏膜的觀察可達到細胞水平，能實時辨認胃小凹、上皮細胞、杯狀細胞等細微結(jié)構(gòu)變化，對慢性胃炎的診斷和組織學(xué)變化分級（慢性炎癥、活動性、萎縮和腸化生）具有一定的參考價值。同時，光學(xué)活檢可選擇性對可疑部位進行靶向活檢，有助于提高活檢取材的準確性。

9）活檢應(yīng)根據(jù)病變情況和需要，取2塊或更多。內(nèi)鏡醫(yī)師應(yīng)向病理醫(yī)師提供取材部位、內(nèi)鏡所見和簡要病史等資料。有條件時，活檢可在色素或電子染色放大內(nèi)鏡引導(dǎo)下進行?；顧z重點部位應(yīng)位于胃竇、胃角、胃體小彎側(cè)及可疑病灶處。

3.1.2 病理組織學(xué)

1）各種病因所致的胃黏膜炎癥稱為胃炎。以急性炎性細胞（中性粒細胞）浸潤為主時稱為急性胃炎，以慢性炎性細胞（單個核細胞，主要是淋巴細胞、漿細胞）浸潤為主時稱為慢性胃炎。當(dāng)胃黏膜在慢性炎性細胞浸潤的同時見到急性炎性細胞浸潤時稱為慢性活動性胃炎或慢性胃炎伴活動。胃腸道黏膜是人體免疫系統(tǒng)的主要組成部分，存在著生理性免疫細胞（主要為淋巴細胞、組織細胞、樹突細胞、漿細胞），常規(guī)鏡檢時，免疫細胞與慢性炎性細胞在病理組織學(xué)上目前難以區(qū)分。

2）為準確判斷并達到高度的可重復(fù)性，胃黏膜活檢標(biāo)本的基本要求為：活檢取材塊數(shù)和部位由內(nèi)鏡醫(yī)師根據(jù)需要決定；活檢組織取出后盡快固定，包埋應(yīng)注意方向性。

3）慢性胃炎觀察內(nèi)容包括5項組織學(xué)變化和4個分級。5項組織學(xué)變化包括Hp感染、慢性炎癥（單個核細胞浸潤）、活動性（中性粒細胞浸潤）、萎縮（固有腺體減少）、腸化生（腸上皮化生）。4級為：0提示無，+提示輕度，++提示中度，+++提示重度。

3.2 維醫(yī)證候診斷標(biāo)準

參照國家科技支撐計劃《維醫(yī)藥治療慢性前列腺炎等5種優(yōu)勢病種特色療法臨床療效評價研究》（2010BAI27B03）課題相關(guān)資料及《中國醫(yī)學(xué)百科全書·維吾爾醫(yī)學(xué)》[6]和維吾爾醫(yī)文獻[7-12]綜合制訂。

3.2.1 異常膽液質(zhì)型 主癥：上腹痛，上腹脹，反酸。次癥：干嘔，消瘦，食少，晨起時口味苦，皮膚干熱，面部發(fā)黃，眼球發(fā)黃，尿少，尿顏色淺黃，睡眠少，情緒差，乏累。舌象：舌象尖，舌苔黃。脈象：脈細快。

3.2.2 異常黏液質(zhì)型 主癥：上腹痛，上腹脹，反酸。次癥：食少，噯氣，干嘔，晨起口味較黏，皮膚濕寒，面部淡，眼黯淡無光，尿較多色白，睡眠多，情緒差，乏累。舌象：舌象較大，舌苔白厚。脈象：脈粗慢淺。

3.2.3 異常黑膽質(zhì)型 主癥：上腹痛，上腹脹，反酸。次癥：食少，消瘦，頭痛，晨起時口味苦澀，皮膚干寒，面部發(fā)黑，眼白發(fā)藍，尿較少色白，睡眠少，乏累，憂郁。舌象：舌干，舌苔黑。脈象：脈細慢沉。endprint

4 納入標(biāo)準

①符合西醫(yī)診斷標(biāo)準；②符合維醫(yī)證候診斷標(biāo)準；③根據(jù)各期臨床試驗?zāi)康募氨静√攸c，確定受試者年齡范圍；④簽署知情同意書。

5 排除標(biāo)準

①合并消化性潰瘍、胃黏膜有重度異型增生，或病理診斷疑有惡變者。②合并心、腦、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病，精神病患者。③妊娠或準備妊娠婦女，哺乳期婦女。④過敏體質(zhì)和對多種藥物過敏者。

6 終止或退出標(biāo)準

根據(jù)慢性胃炎的臨床特點，制定嚴格的終止和退出標(biāo)準及緊急情況處理措施。在研究中出現(xiàn)病情加重或并發(fā)癥的，應(yīng)立即停止試驗，進行相應(yīng)的治療，以保證受試者的安全。試驗中出現(xiàn)嚴重不良事件的，應(yīng)及時終止試驗，并按相關(guān)管理規(guī)定上報。

7 對照藥選擇

對照藥必須是公認安全有效的法定藥物。在選擇維醫(yī)藥對照時，應(yīng)考慮受試藥物與對照藥在功能與主治上的可比性。在選擇化學(xué)藥或中藥作為對照時，在適應(yīng)病種上應(yīng)具有可比性。在雙盲試驗中，陽性對照藥與受試藥物在形、味等方面差異較大時，可采取雙模擬方法進行雙盲設(shè)計。

8 療程與觀察時點設(shè)計

建議用于控制癥狀的藥物臨床試驗療程不超過1個月，其他需要根據(jù)臨床研究目的和公認標(biāo)準制定。根據(jù)臨床試驗?zāi)康?、藥物處方特點和主要療效指標(biāo)的變化特點，設(shè)定合理的療程和觀察時點。

9 合并用藥

試驗期間禁止用其他治療慢性胃炎的藥品。試驗屬于維醫(yī)證候為基礎(chǔ)的維醫(yī)新藥，按照維醫(yī)辨證論治理論，考慮使用調(diào)理劑或成熟劑和清除劑等。

合并疾病所必須繼續(xù)服用的藥物或其他治療，必須在研究病歷中記錄藥名（或其他療法名）、用量、使用次數(shù)和時間等，注意對療程的各個極端用量變化的記錄，以便總結(jié)時加以分析和報告。

10 觀察指標(biāo)

10.1 安全性觀測指標(biāo)

包括一般狀況、生命體征（體溫、呼吸、心率、血壓），血、尿、便常規(guī)，肝、腎功能和心電圖等安全性指標(biāo)。每個試驗均應(yīng)根據(jù)試驗藥物作用特點、臨床前毒理試驗結(jié)果、可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)、檢測指標(biāo)異常、嚴重程度及其處理措施，確定安全性觀測指標(biāo)，以便客觀評價其安全性。試驗過程中應(yīng)加強對受試者的保護，若出現(xiàn)不良事件和實驗室指標(biāo)的異常，應(yīng)及時觀察患者伴隨癥狀，并及時復(fù)查、跟蹤，分析原因，合理報告不良反應(yīng)。應(yīng)根據(jù)試驗?zāi)康牡牟煌?，設(shè)計觀測的時點[13]。

10.2 療效性觀測指標(biāo)

10.2.1 主要療效指標(biāo) ①內(nèi)鏡檢查和胃黏膜活組織學(xué)檢查指標(biāo)。②Hp檢查，采用侵入性試驗?zāi)蛩孛冈囼灒℉PUT）。

10.2.2 次要療效指標(biāo) ①慢性萎縮性胃炎的癥狀和體征[4]。②維醫(yī)證候癥狀轉(zhuǎn)化率[11-12]。

11 療效評價

11.1 綜合療效

臨床痊愈：臨床癥狀消失，胃鏡復(fù)查黏膜正常，治療后總積分為0；顯效：臨床癥狀大部消失，胃鏡檢查胃黏膜水腫明顯減輕、無明顯充血，治療后比治療前總積分降低≥2/3；有效：臨床癥狀基本消失，胃鏡復(fù)查黏膜水腫減輕、輕度充血，治療后比治療前總積分降低≥1/3但<2/3；無效：臨床癥狀，胃鏡復(fù)查無改善，治療后比治療前總積分降低<1/3[13]。

11.2 主癥療效

臨床痊愈：胃鏡復(fù)查黏膜病變恢復(fù)正常；顯效：胃鏡復(fù)查黏膜病變程度恢復(fù)至少2級；有效：胃鏡復(fù)查黏膜病變程度恢復(fù)至少1級；無效：胃鏡復(fù)查黏膜病變改善未達到以上標(biāo)準，甚至加重者。

11.3 次癥療效

臨床控制：療程結(jié)束后，癥狀消失，積分為0；顯效：治療后比治療前總積分降低≥2/3；有效：治療后比治療前積分降低≥1/3但<2/3；無效：達不到上述標(biāo)準者。

11.4 維醫(yī)證候療效

臨床痊愈：維醫(yī)臨床癥狀、體征消失或基本消失，維醫(yī)證候癥狀轉(zhuǎn)化率≥95%；顯效：維醫(yī)臨床癥狀、體征明顯改善，維醫(yī)證候癥狀轉(zhuǎn)化率≥70%但<95%；有效：維醫(yī)臨床癥狀、體征均有好轉(zhuǎn)，維醫(yī)證候癥狀轉(zhuǎn)化率≥30%但<70；無效：維醫(yī)臨床癥狀、體征均無明顯改善，甚或加重，維醫(yī)證候癥狀轉(zhuǎn)化率<30%。

12 安全性分析

采用χ2檢驗或Fisher精確概率法計算不良事件發(fā)生率，并描述所發(fā)生的不良事件；列表顯示試驗檢驗結(jié)果在試驗前后正?；虍惓５淖兓闆r，以及研究結(jié)束時實驗室檢查結(jié)果異常且有臨床意義者清單。

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