基于真實世界的3609例骨關節(jié)炎患者的中藥處方模式分析＊

周 巧，劉 健，忻 凌，宋 倩，郭錦晨，黃 旦

（1.安徽中醫(yī)藥大學 合肥 230038；2.安徽中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院 合肥 230031）

骨關節(jié)炎（Osteoarthritis，OA）是一種嚴重危害中老年人身心健康的慢性進行性關節(jié)疾病，老年人好發(fā)。其確切的發(fā)病機制和病因仍不清楚[1]。隨著年齡的增加，OA的患病率逐漸升高，有關數(shù)據(jù)報道，60歲以上年齡段中骨關節(jié)炎發(fā)病率達78.5%，70歲以上的則占90%[2]。該病有一定的致殘率，在美國，OA是導致50歲以上男性工作能力喪失的第二位原因。國內研究，據(jù)X線普查發(fā)現(xiàn)，15-24歲發(fā)病率為10%，55歲以上則高達88%，且該病的最終致殘率為53%[3]。

目前OA治療方法較多。中醫(yī)藥在其治療方面歷史悠久。最近，使用具有免疫抑制的天然中草藥正受到越來越多的關注。中醫(yī)藥可以通過多層次、多靶點和多渠道預防和治療骨關節(jié)炎，與西醫(yī)采用在特定過程阻止單個癥狀的方法不同。中醫(yī)學運用整體觀，能增強患者的免疫系統(tǒng)，提高機體的免疫力。同時，中藥在減少藥物的副作用，逆轉耐藥性和改善對患者的生活質量和生存率中有一定的優(yōu)勢。因此，中藥治療骨關節(jié)炎的這些獨特的優(yōu)勢逐漸的被國內外學者關注[4,5]。程園園等[6]研究發(fā)現(xiàn)健脾化濕通絡中藥復方新風膠囊可以誘導調節(jié)性T細胞免疫耐受，上調白介素4表達，下調白介素17、重組轉化生長因子β1表達，抑制異常免疫炎性反應，來改善OA模型大鼠關節(jié)軟骨評分、心肺功能。新風膠囊[7]還可上調氧自由基清除劑超氧化物歧化酶（SOD）、白介素-10（IL-10）水平，下調丙二醛（MDA）、白介素-1β（IL-1β）等水平，降低異常免疫炎癥反應和氧化應激損傷。

中藥處方是臨床醫(yī)生在中醫(yī)理論指導下，通過藥物合理的配伍組合治療某種疾病，揚長避短，調其偏性，制其毒性，增強或改變其原有的作用，消除或緩解其對人體的不利影響，使藥物的特性更加符合病情的需要。根據(jù)中醫(yī)理論,草藥之間存在的藥理學和藥效學關系被視為中醫(yī)藥治療的兼容性。中醫(yī)藥的兼容性有特定的規(guī)則和模式。

關聯(lián)規(guī)則挖掘首先由Agrawal[8]等人提出,用來處理事務型數(shù)據(jù)庫,后來又推廣到關系型數(shù)據(jù)庫,現(xiàn)己成為數(shù)據(jù)挖掘領域中一個非常重要的研究課題[9]。最常用的是支持度和置信度。Apriori算法是關聯(lián)規(guī)則挖掘的經(jīng)典方法，其原理是基于頻繁集理論的一種遞推。

1 資料和方法

1.1 臨床資料

所有骨關節(jié)炎住院患者來自于安徽省中醫(yī)院風濕科，從2012年6月至2016年6月，收集其病歷資料。

1.1 .1診斷標準

所選的病例診斷依據(jù)均參考2003年中華醫(yī)學會風濕病學分會骨關節(jié)病診斷及治療指南[10]。

1.1.2 納入標準

①年齡在38歲-70歲之間；②符合上述西醫(yī)診斷標準。

1.1.3 排除標準

①合并有循環(huán)系統(tǒng)、造血系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等嚴重疾病的患者；②孕婦或哺乳期女性的患者；③精神病患者或不能配合治療的患者。

1.2 方法

1.2.1 觀察指標

免疫學指標：免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白M（IgM）、免疫球蛋白G（IgG）、補體C3、補體C4；炎癥指標：血沉（ESR）、超敏-C反應蛋白（hs-CRP）；代謝指標：超氧化物歧化酶（SOD）。這些患者均有治療前后的免疫炎癥及代謝指標。

1.2.2 數(shù)據(jù)預處理

1.2.2 .1 數(shù)值定義

用藥后超氧化物歧化酶（SOD）上升取值定為1，不變或下降定為0；（注：治療指標變化有利于減輕疾病時取值為1，反之，不利于疾病發(fā)展取值為0。治療中藥“有”取值定為1，“無”取值定為0。包括補充缺失數(shù)據(jù)，剔除錯誤數(shù)據(jù)。

1.2.2 .2 資料規(guī)范化處理

（1）中藥名的規(guī)范根據(jù)全國高等中醫(yī)藥院?！笆晃濉币?guī)劃教材《中藥學》[11]確定中藥正名，保證中藥名稱的統(tǒng)一，防止異名同藥。

（2）藥物歸類的規(guī)范本研究之藥物統(tǒng)一按照黃兆勝主編《中藥學》的分類方法和類型進行歸類，共分為21大類。

1.2.3 統(tǒng)計分析

通過關聯(lián)規(guī)則對數(shù)據(jù)進行分析和挖掘，可以更好、更大程度的利用龐大的醫(yī)療數(shù)據(jù)，并且對數(shù)據(jù)之間進行相關性分析，為臨床診療提供更有說服力的參考依據(jù)，符合循證醫(yī)學體系的要求[12]。為了分析和挖掘中藥方劑治療骨關節(jié)炎的處方規(guī)律，本研究將我院風濕科2012年6月至2016年06月骨關節(jié)炎住院患者的完整處方用藥記錄進行Apriori算法關聯(lián)規(guī)則分析，最小支持度設定為0.2，表明所研究單藥均在研究處方中出現(xiàn)20%以上。最小置信度設定為0.7，表明所研究關聯(lián)藥對A→B間，使用A后連帶使用B的最小概率控制在70%以上。

計算軟件Microsoft ACCESS用作存儲工具，然后使用SPSS Clementine數(shù)據(jù)挖掘系統(tǒng)作為平臺來分析處方模式的頻率和關聯(lián)規(guī)則。對數(shù)據(jù)庫進行初步統(tǒng)計分析，以根據(jù)中草藥的藥物類型和性、味、歸經(jīng)和功效進行分類。然后基于分類計算出現(xiàn)和使用的頻率。以及使用關聯(lián)規(guī)則挖掘中藥的不同功效之間的關聯(lián)。

2 結果

2.1 中草藥之間的五性和五味關聯(lián)

3 609 張?zhí)幏街?32位中草藥之間的五性和五味關聯(lián)是基于中醫(yī)理論的五性和五味的進行分類(圖1和圖2)。草藥為溫的(122個，36.75%)或寒性(123個,37.05%)是出現(xiàn)頻率最頻繁的,而處方中平性草藥(3 606次，99.92%)，溫性草藥(3 593次，99.56%),寒性草藥(3 318次，91.94%)是排名前三的草藥使用的頻率。

圖1 藥性使用頻率

圖2 藥味使用頻率

表1 歸經(jīng)使用頻率

圖3 使用頻率前22的中藥

2.2 使用頻次分析

根據(jù)五味(圖2)，味甘(3 608 次，99.97%)或味苦(3 606次，99.92%)為使用最多和出現(xiàn)頻率最高的前兩味草藥。3 609個處方中332味草藥的歸經(jīng)關聯(lián)分析顯示規(guī)定的兩大最常見的草藥為歸脾、肝兩經(jīng)（見表1）。歸脾經(jīng)的草藥使用較頻繁，使用頻率為35.24%，處方出現(xiàn)頻率為99.97%。

2.3 聚類分析

單個草藥的使用研究中3 609個處方中332味草藥，總共出現(xiàn)264 047次。出現(xiàn)頻率最高的22味草藥如下（圖3）。根據(jù)上述頻數(shù)統(tǒng)計結果，選取使用用藥頻率前22種藥物進行系統(tǒng)聚類分析，聚類情況及結果如下（圖4）：

活血化瘀藥包括：丹參、紅花、桃仁、雞血藤、牛膝

補虛藥包括：甘草、山藥、杜仲、白術、黃芪

利水滲濕藥包括：茯苓、薏苡仁、澤瀉

清熱藥包括：蒲公英、白花蛇舌草

祛風濕包括：威靈仙、豨薟草、獨活

理氣藥：陳皮

消食藥：麥芽

解表藥：桂枝

化濕藥：厚樸

2.4 根據(jù)功效分類

出現(xiàn)頻率最高的五位為活血化瘀藥、補虛藥、利水滲濕藥、清熱藥和祛風濕（表3）。

2.5 兩藥功效之間的關聯(lián)規(guī)則

應用關聯(lián)規(guī)則挖掘兩藥功效之間的關聯(lián)規(guī)則，驗證中醫(yī)配伍模式，最小支持度和置信度分別為0.2與0.7。置信度最高的三對藥為：補虛藥和利水滲濕藥（98.62%），補虛藥和理氣藥 (98.57%)、補虛藥和清熱藥(98.54%)。見表4。

2.6 對藥之間的關聯(lián)規(guī)則

兩個藥物配伍在于增效和減毒。進一步檢驗處方的配伍模式，我們有針對性的將活血化瘀藥、補虛藥、利水滲濕藥、清熱藥和祛風濕使用于骨關節(jié)炎的預防和治療。設置最低支持度為0.2和最小的置信度為0.7。最高的三個藥對為：紅花配伍桃仁（98.90%），蒲公英配伍白花蛇舌草（97.88%），茯苓配伍澤瀉（92.63%）。（見表5）

2.7 中藥與免疫炎癥及代謝指標關聯(lián)分析

設定最小置信度為70%，最小支持度為20%。經(jīng)Apriori模塊分析得出獨活與陳皮關聯(lián)于超氧化物歧化酶（SOD）指標上升（置信度77.40%，支持度28.79%），麥芽與丹參關聯(lián)于超敏C反應蛋白（hs-CRP）、血沉（ESR）、補體C3、補體C4、免疫球蛋白A(IgA、免疫球蛋白G（IgG）指標下降；麥芽與茯苓關聯(lián)于免疫球蛋白M（IgM）指標下降（置信度74.37%，支持度30.67%）。（見表6）

圖4 聚類樹狀圖及結果分析

表3 使用頻率前9位的中藥功效

表4 功效二項關聯(lián)分析

3 討論

從中醫(yī)學認為，骨關節(jié)炎屬于中醫(yī)“痹證”的范疇。因人體正氣不足,風寒濕熱燥等外邪侵襲人體，閉阻經(jīng)絡，氣血運行不暢所致的以關節(jié)、肌肉、筋骨疼痛、重著、腫脹、酸楚、麻木、關節(jié)屈伸不利，甚至關節(jié)僵硬、變形，或累及臟腑為特征的一類病證的總稱。

表5 藥物二項關聯(lián)分析

表6 中藥與免疫炎癥及代謝指標的關聯(lián)分析

332味中藥根據(jù)藥性進行分類，寒性和溫性為使用頻率最高的兩位，中醫(yī)理論認為，寒熱并用，寒熱藥之間互為佐使而有協(xié)同作用。根據(jù)五味進行分類，甘味和苦味為使用頻率最高的兩位。中醫(yī)理論認為，甘味能緩、能補、能和，補養(yǎng)緩和，臨床上主要用于虛證及拘攣疼痛證?？嗄茉锬転a，具有瀉下、瀉火、降逆、燥濕的作用，臨床上主要用于治療各種濕熱證和寒濕證。然而，具有健脾作用的甘味藥使用頻率大于苦味的清熱藥。

骨關節(jié)炎的發(fā)病與脾有密切關系。益氣健脾、健脾和胃和健脾化濕藥物，以及歸脾經(jīng)的藥物為骨關節(jié)炎治療的關鍵。脾胃為后天之本，為氣血生化之源；脾胃虛弱，濕濁內生：脾居于中焦，主運化，是一身水液代謝的樞紐。脾運失司，飲食水谷不能轉化為水谷精微，反而聚為水飲，此時若感受外邪，外邪引動內濕，可致痹證發(fā)作；脾胃虛弱，痰瘀互結：脾氣虧虛，則氣血生化乏源，脈絡不充，加之氣虛推動無力，血行緩慢，日久成瘀；或因脾虛運化失司，水濕內停，聚而為痰，痰可礙血，瘀可化水，日久痰濁瘀血互結，致使脈絡瘀阻。綜上可見，脾虛貫穿著骨關節(jié)炎的發(fā)病過程的始末[13]。治療上應標本兼治，扶正祛邪。332味中藥根據(jù)歸經(jīng)進行分類，其中歸脾經(jīng)的草藥使用頻率為35.24%，處方出現(xiàn)頻率為99.97%。

扶助正氣是一種治療疾病和防止進一步進展有效的方法。補虛中藥的使用是補充氣和血的重要來源，補氣和補血達到五臟功能的協(xié)調。針對本病脾虛為主，中氣不足，氣血虧虛,筋脈失養(yǎng)之特點，善用補益脾胃、益氣養(yǎng)血法，常用藥為甘草、山藥、白術、黃芪。同時不忘祛邪中藥的應用。痰濕瘀血既是機體在病邪作用下的病理產(chǎn)物，又是機體致病的原因，祛邪則以活血化瘀、健脾化濕、清熱解毒為主，常用藥有薏苡仁、茯苓、陳皮祛除痰濕，桃仁、紅花活血祛瘀；牛膝、丹參破瘀通絡，活血止痛，蒲公英、白花蛇舌草清熱解毒。關聯(lián)規(guī)則挖掘的結果表明，中藥的配伍也注重扶正祛邪的功能。如對藥桃仁和紅花的使用達到活血通經(jīng)，化瘀之痛之效，蒲公英和白花蛇舌草的使用達到清解火熱毒邪之功，茯苓和澤瀉的使用達到了健脾和燥濕利水的作用。

中藥與免疫炎癥及代謝指標之間關聯(lián)分析結果顯示，麥芽、丹參、茯苓與炎癥指標如超敏C反應蛋白、血沉、補體C3、補體C4、免疫球蛋白（A、G、M）關聯(lián)度最高，獨活和陳皮與超氧化物歧化酶關聯(lián)度最高。麥芽甘平，歸脾胃肝，有消食健胃之功，丹參功善活血祛瘀，性微寒而緩，茯苓味甘而淡，甘則能補，淡則能滲，藥性平和，既可祛邪，又可扶正。獨活辛散溫燥，氣香溫通，功善祛風濕，止痹痛。陳皮則有健脾和中之功。配伍之中，可見扶正與祛邪并舉，可以降低骨關節(jié)炎患者體內的免疫炎癥指標如ESR、hs-CRP、補體C3、補體C4水平，以及上調SOD的水平，進而（可能）減輕患者炎癥反應，緩解關節(jié)癥狀，減輕關節(jié)疼痛。實驗研究發(fā)現(xiàn)，丹參提取液可提高小鼠腹腔巨噬細胞的廓清能力和吞噬速度，提高小鼠機體免疫能力[14]。

根據(jù)系統(tǒng)聚類結果，聚一類的為桃仁、紅花，其中桃仁破血行瘀，善入血分，且質潤多脂，潤腸通便；紅花活血通經(jīng)，化瘀血之痛，前者長于破瘀，后者長于行血，二者配伍，活血通經(jīng)，化瘀之痛之效增強，用于治療膝痹病日久，瘀血內阻見關節(jié)刺痛，固定不移者?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)紅花注射液的作用下，佐劑性關節(jié)炎大鼠的巨噬細胞吞噬指數(shù)和吞噬百分率、T細胞與T細胞比值及血清白介素-1含量均顯著降低[15]。聚二類的為茯苓、陳皮、甘草、丹參，其中茯苓功主健脾滲濕利水；陳皮功能理氣健脾，燥濕化痰；甘草補脾益氣，調和中藥。三藥合用，相須相使，標本兼治，可補脾健脾，土旺則能勝濕，土旺則能健運，正對脾虛濕困或脾胃虛弱之病機特點或濕邪偏盛之著痹，正合“參以補脾之劑”之義。丹參活血化瘀。既往研究發(fā)現(xiàn)茯苓多糖具有增強免疫系統(tǒng)功能的作用。甘草多糖通過刺激T淋巴細胞的增殖以增強機體抵抗力，同時還能激活內皮系統(tǒng)，誘導人體免疫球蛋白的產(chǎn)生，具有抗補體活性作用［16］。聚三類的為蒲公英、白花蛇舌草，兩者均可清解火熱毒邪，其中蒲公英有明顯的體內抗炎作用，其提取物對毛細血管擴張和通透性亢進、滲出水腫、白細胞向炎癥聚集、纖維組織增生的具有抑制作用。聚四類黃芪和厚樸，黃芪味甘性微溫，氣薄味厚，可升可降，內補中氣，中行營氣，下行衛(wèi)氣，有形之血生于無形之氣也。厚樸氣味芳香，善行中焦之氣，使胃腸氣機通暢，而消除脘腹脹滿，為行氣消脹要藥，適用于胃腸氣滯之證。聚五類為獨活和桂枝，獨活味辛性苦微溫，辛散苦燥，氣香溫通，功善祛風濕、止痹痛，為治風濕痹痛主藥，凡風寒濕邪所致之痹證，無論新久，均可應用，性善下行，尤以腰膝、腿足關節(jié)疼痛屬下部寒濕者為宜。桂枝能解表散寒，溫通經(jīng)脈，擅治寒濕性風濕痹痛。聚六類的為雞血藤，雞血藤有活血舒筋，養(yǎng)血調經(jīng)的功效，多用于治療風濕所致的腰腿關節(jié)疼痛、風濕痹痛、肢體麻木。劉仰斌[17]等發(fā)現(xiàn)雞血藤總黃體酮對大鼠佐劑性關節(jié)炎有恢復抗氧化酶活性、清除自由基的治療作用。根據(jù)此聚類結果，在臨床配伍時，可以將上述聚為同一類的藥物配合使用來加強藥效。

結果表明,骨關節(jié)炎的治療被認為是與脾臟有著密切的關系。這些處方集益氣健脾、活血化瘀、健脾化濕、清熱解毒為主，可能是治療過程中的關鍵因素。同時，使用補虛藥和健脾藥是處方配伍的基礎。

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