比索洛爾聯(lián)合氨氯地平治療原發(fā)性高血壓臨床研究現(xiàn)狀

趙　樂，黃宇玲，崔　圓

（1.華北理工大學(xué)，河北唐山　063000；2.承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院）

比索洛爾聯(lián)合氨氯地平治療原發(fā)性高血壓臨床研究現(xiàn)狀

趙樂1、2，黃宇玲1△，崔圓2

（1.華北理工大學(xué)，河北唐山063000；2.承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院）

高血壓；比索洛爾；氨氯地平

原發(fā)性高血壓（primary hypertension，PH）簡稱高血壓，起病隱匿，目前被認為是由于基因遺傳和環(huán)境因素共同作用所致，以體循環(huán)動脈血壓持續(xù)升高為主要臨床表現(xiàn)的一種慢性疾病，是心血管疾病發(fā)生發(fā)展的重要危險因素之一[1]。目前，我國高血壓患者已高達3.33億，患病率仍呈逐年上升的趨勢。據(jù)統(tǒng)計，我國每年新發(fā)心腦血管病患者300萬例，70%與高血壓有關(guān)。因此，積極治療高血壓刻不容緩。高血壓的治療原則首先包括改善不良生活方式和行為習(xí)慣，如減少鈉鹽、脂肪攝入，適當運動，控制體重，減輕精神壓力，保持心理平衡等。另外，服用降壓藥物時應(yīng)堅持遵循小劑量開始，優(yōu)選長效制劑，聯(lián)合應(yīng)用及個體化方案原則。目前主張24小時平穩(wěn)降壓，24小時平穩(wěn)有序的降壓對保護靶器官具有非常重要的臨床意義，既可以明顯降低各種心腦血管事件的危險，也可以減輕癥狀[2]。因此，選用24小時長效制劑不但能保證24小時內(nèi)穩(wěn)定降壓，把靶器官損害程度降至最低，也可提高患者服藥的依從性。研究發(fā)現(xiàn)，富馬酸比索洛爾和苯磺酸氨氯地平均具有24小時平穩(wěn)降壓的效果，療效好、副作用少，是比較理想的降壓藥物，已得到臨床醫(yī)生和患者的廣泛認可。本文就目前富馬酸比索洛爾和苯磺酸氨氯地平的降壓機制和對心腎功能的影響綜述如下。

1　比索洛爾

1.1比索洛爾的作用機制β受體阻滯劑通過降低心輸出量、抑制腎素釋放以及降低交感輸出等機制發(fā)揮降壓作用，但可引起脂質(zhì)代謝紊亂、加重胰島素抵抗及掩蓋低血糖反應(yīng)。大量研究提示，高血壓患者應(yīng)用β1受體選擇性越高的β受體阻滯劑，血壓控制越好，且糖代謝不受明顯影響[3]。比索洛爾是一種新型的長效、高選擇性β1受體阻滯劑，能降低休息和運動時的心率和心輸出量，抑制血管收縮，從而起到降低血壓的作用[4]。比索洛爾具體的降壓機制是，通過阻斷心臟β受體抑制心肌收縮力，使心搏量減少，降低主動脈張力，從而有效降低舒張壓；對心率快的患者，通過負性頻率作用，延長心臟舒張期，使經(jīng)主動脈流向外周的血流相對增多，心舒期末主動脈內(nèi)存留的血液減少，亦導(dǎo)致舒張壓下降；同時，還可通過阻滯腎小球旁器細胞的β1受體抑制腎素的釋放起到降壓作用。

傳統(tǒng)β受體阻滯劑選擇性較差，能同時結(jié)合氣管β2受體，易導(dǎo)致支氣管痙攣，因此不適用于高血壓合并哮喘、慢性支氣管疾病等患者。比索洛爾具有高度β1受體選擇性，能與心肌β1受體高效結(jié)合，但對氣管β2受體無顯著作用，避免了傳統(tǒng)β受體阻滯劑導(dǎo)致支氣管痙攣的作用，從而有效防止了傳統(tǒng)β受體阻滯劑對呼吸系統(tǒng)造成的不良反應(yīng)，安全性高。Su等[5]研究了比索洛爾在11558例心臟衰竭并發(fā)慢性阻塞性肺疾病患者中的應(yīng)用情況，發(fā)現(xiàn)與卡維地洛和美托洛爾相比，應(yīng)用比索洛爾可產(chǎn)生劑量-反應(yīng)的生存獲益，由此說明，比索洛爾具有改善共存心力衰竭和慢性阻塞性肺病患者預(yù)后的作用。因此，比索洛爾的藥物學(xué)機制不僅顯示了有效的降壓作用，還具有改善心血管疾病預(yù)后的作用。

1.2對心腎功能的影響心臟是高血壓病最常損害的靶器官之一，臨床上與高血壓風險密切相關(guān)的疾病有左心室肥厚勞損、冠心病、各種心律失常及心力衰竭等[6]。β受體阻滯劑可持久改善機體血流動力學(xué)，從而提高心功能，機體運動耐量隨之上升，心肌重構(gòu)得到有效延緩或逆轉(zhuǎn)，是臨床常用的治療心臟疾病的藥物。此外，β受體阻滯劑可以延緩竇房結(jié)和房室結(jié)的傳導(dǎo)，抑制心肌細胞的自律性，使有效不應(yīng)期相對延長而消除因自律性增高和折返激動所導(dǎo)致的室上性和室性快速性心律失常。Ji等[7]的一項網(wǎng)絡(luò)薈萃分析顯示，比索洛爾可以顯著降低冠狀動脈旁路移植術(shù)后心房顫動的發(fā)生。最近一項關(guān)于不同劑量比索洛爾與心力衰竭治療效果的文章報道[8]，比索洛爾低劑量組（＜3.75mg/d）和高劑量組（≥3.75mg/d）心力衰竭患者血清N末端腦利鈉肽水平、心率、血壓均明顯下降，左心室收縮末期和舒張末期容量下降，左心室射血分數(shù)顯著改善；另外兩組患者六分鐘步行試驗距離有所提高，心功能分級改善。因此提示，不同劑量比索洛爾治療收縮功能障礙心衰患者均有效，且對左心室收縮功能和重塑恢復(fù)方面作用突出。

高血壓是終末期腎功能衰竭的顯著危險因素，有效控制血壓可以降低腎臟疾病的進展速度。比索洛爾能夠促進腎小球毛細血管內(nèi)皮細胞釋放一氧化氮，減少細胞內(nèi)三磷酸腺苷水平，使腎小球微血管松弛擴張，改善微循環(huán)，起到保護腎功能作用[9]。Paterna等[10]觀察了輕中度高血壓患者應(yīng)用比索洛爾的治療情況，評價比索洛爾降壓療效和對腎血流動力學(xué)的影響。該研究納入了87例高血壓患者（平均年齡50±11歲，男46例），無腎或其它心血管疾病，比索洛爾每日5mg治療6個月，中期效應(yīng)包括血壓和心率的變化。結(jié)果顯示，高血壓患者血壓和心率明顯降低，但腎功能、腎血流動力學(xué)和心輸出量無明顯變化。因此認為，比索洛爾5mg日一次治療輕中度高血壓患者，降壓有效安全，對腎功能無不良影響。Castagno等[11]對心力衰竭伴腎功能不全患者的研究發(fā)現(xiàn)，比索洛爾可以延緩腎功能的下降，降低損害程度。

2　氨氯地平

2.1氨氯地平的作用機制氨氯地平是一種新型長效三代二氫吡啶類鈣拮抗劑，生物利用度高達64%-90%，血漿半衰期長達30-50小時[12]。有研究顯示，氨氯地平能強效、持久、平穩(wěn)有效地控制晨峰血壓，已在一般高血壓人群中得到較好應(yīng)用[13]。研究認為，高血壓患者心血管不良事件的發(fā)生不僅僅取決于患者的血壓值，血壓變異性增大同樣會增加高血壓患者心腦血管病的發(fā)生[14]。一項薈萃分析已證實，以氨氯地平為代表的鈣拮抗劑可有效改善血壓變異性[15]，國內(nèi)王磊等人的研究也證實了上述觀點[16]。氨氯地平對外周血管有高度選擇性，可通過阻斷血管平滑肌細胞的鈣離子依賴L型鈣通道，抑制鈣離子從細胞外進入細胞內(nèi)，減少平滑肌細胞內(nèi)的鈣離子和鈣調(diào)節(jié)蛋白，從而改善大動脈的順應(yīng)性，有效擴張冠狀動脈及外周血管，降低血管阻力，起到強效降壓作用。氨氯地平幾乎無負性肌力作用，個體差異性較小，可與其它類降壓藥物聯(lián)合應(yīng)用，尤其適用于老年高血壓、單純收縮期高血壓、動脈粥樣硬化及周圍血管疾病患者。

2.2對心腎功能的影響最近一些動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，氨氯地平可有效預(yù)防心室重構(gòu)和心肌功能障礙[17]。另有研究發(fā)現(xiàn)，氨氯地平具有心血管保護作用，包括減少氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)等[18]。有臨床試驗表明[19]，氨氯地平是有效的同時抗心絞痛和抗輕中度高血壓的藥物。氨氯地平可通過抑制周圍血管和冠狀動脈平滑肌細胞“慢”通道鈣離子內(nèi)流，擴張冠狀動脈和外周血管，起到改善心肌供血和降低血壓的作用。氨氯地平的耐受性良好，不會出現(xiàn)嚴重的心臟傳導(dǎo)障礙、體位性低血壓等不良反應(yīng)。

另外，長期高血壓患者，腎小球內(nèi)壓升高和高濾過是加速腎單位損害和產(chǎn)生臨床蛋白尿的重要原因。氨氯地平主要通過阻斷血管平滑肌鈣離子通道，發(fā)揮降低血壓與擴張血管的作用，同時能降低尿蛋白水平和腎小球壓力，保護腎臟功能[20-21]。并且，氨氯地平還可以通過改善組織代謝活性、阻止自由基的形成保護腎臟功能。Nakamura等[22]進行的研究證明了上述觀點，并提出氨氯地平有可能對伴有輕度慢性腎臟病的高血壓患者，具備改善動脈粥樣硬化的功效。

3　比索洛爾和氨氯地平聯(lián)合應(yīng)用前景

抗高血壓藥長期單獨使用，常會引起耐受性，加大劑量又易導(dǎo)致不良反應(yīng)，為此，常將數(shù)種藥物聯(lián)合應(yīng)用。有關(guān)高血壓治療的研究表明，聯(lián)合治療可使患者血壓達到理想水平[23]。聯(lián)合用藥可充分發(fā)揮兩種不同降壓藥物的作用，并能產(chǎn)生協(xié)同作用，起到更好的降壓效果。另外，臨床常選擇應(yīng)用具有平穩(wěn)持久降壓、不良反應(yīng)少的藥物進行降壓治療，以提高患者服藥的依從性。

有報道顯示[24]，β受體阻滯劑與鈣離子拮抗劑聯(lián)合應(yīng)用有良好的降壓效果，表現(xiàn)在鈣離子拮抗劑可以拮抗β受體阻滯劑引起的外周血管阻力增加，而β受體阻滯劑可以減少鈣離子拮抗劑引起的交感神經(jīng)興奮的副作用。Hostalek等[25]研究了10532例應(yīng)用比索洛爾聯(lián)合氨氯地平降壓治療的效果，發(fā)現(xiàn)比索洛爾和氨氯地平聯(lián)合降壓治療效果好，患者服藥依從率高，且降低了心血管事件的發(fā)生風險等。

總之，富馬酸比索洛爾和苯磺酸氨氯地平均為半衰期長的藥物，能夠平穩(wěn)有效地控制24小時血壓，二者聯(lián)合應(yīng)用有協(xié)同降壓和保護心腎功能的作用，在短期內(nèi)對肝腎功能無不良影響[25]。比索洛爾聯(lián)合氨氯地平臨床應(yīng)用前景廣泛，是24小時平穩(wěn)降壓的一種良好選擇。

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(綜述講座欄目編輯：張玉亭)

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（2016-05-16）