前列腺癌診斷的研究新進(jìn)展

劉 申 綜述，吳小候 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科，重慶 400016)

前列腺癌診斷的研究新進(jìn)展

劉 申 綜述，吳小候△審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科，重慶 400016)

前列腺腫瘤；泌尿道；早期診斷；影像學(xué)；腫瘤標(biāo)志物；綜述

前列腺癌是老年男性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一。在美國(guó)，老年男性的健康受到前列腺癌的嚴(yán)重威脅，其發(fā)病率位居男性惡性腫瘤的首位。美國(guó)最新統(tǒng)計(jì)報(bào)告預(yù)測(cè)2016年美國(guó)前列腺癌新發(fā)病例和死亡人數(shù)分別為180 890人和26 120人[1]。我國(guó)前列腺癌發(fā)病率低，但隨著人口老齡化的日漸嚴(yán)重，飲食結(jié)構(gòu)西式化改變，前列腺癌發(fā)病率也不斷增高。令人更為擔(dān)憂的是，與歐美國(guó)家相比，我國(guó)前列腺癌發(fā)病率的增長(zhǎng)速度更為迅速。當(dāng)前，我國(guó)前列腺癌臨床篩查主要通過(guò)直腸指檢(DRE)聯(lián)合血清前列腺特異性抗原(PSA) 檢測(cè)。前列腺癌的早期診斷和治療可有效降低前列腺癌病死率，改善患者預(yù)后，提高患者生活質(zhì)量。近年來(lái),有關(guān)前列腺癌的診斷一再成為人們研究的熱點(diǎn)，并取得了重大進(jìn)展，本文就前列腺癌的最新診斷進(jìn)展作一綜述。

1 直腸指檢(DRE)

DRE是前列腺癌診斷常用的方法。癌灶多位于前列腺外周帶,DRE可觸及前列腺表面，對(duì)前列腺癌的診斷和分期有著重要價(jià)值。

2 腫瘤標(biāo)記物

2.1 前列腺特異性抗原(PSA) PSA是臨床上應(yīng)用最廣泛的前列腺癌篩查指標(biāo)。血清PSA的檢測(cè)明顯提高了前列腺癌患者的檢出率,對(duì)前列腺癌的診斷有著重要意義。但PSA受年齡、前列腺體積、炎癥、DRE等多因素的影響，缺乏前列腺癌特異性，導(dǎo)致了大量的過(guò)度醫(yī)療。雖然臨床上采用游離前列腺特異抗原(fPSA)/總前列腺特異抗原(tPSA)、PSA密度、PSA速率等一定程度上提高了前列腺癌診斷的準(zhǔn)確率。但與PSA相似，上述指標(biāo)均缺乏前列腺癌特異性，無(wú)法從根本上解決PSA的局限性。

2.2 新腫瘤標(biāo)記物

2.2.1 前列腺癌抗原3(PCA3) PCA3是人類9號(hào)染色體上一段長(zhǎng)鏈非編碼RNA(lncRNA),與前列腺癌的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，PCA3具有組織特異性，在前列腺癌中高表達(dá)，正常前列腺組織中低表達(dá)，而其他器官中不表達(dá)。PCA3在前列腺癌患者的組織、血液、尿液中均可被檢測(cè)到。Huang等[2]通過(guò)前列腺穿刺獲取組織并檢測(cè)出組織中PCA3水平明顯高于前列腺增生組織。Hendriks等[3]發(fā)現(xiàn)前列腺癌患者尿PCA3水平明顯高于非腫瘤患者，DRE后再次取兩組患者尿液，差異更加明顯，這表明尿PCA3的檢測(cè)對(duì)前列腺癌的診斷有著重要意義。Vlaeminck-Guillem等[4]通過(guò)采取1 015例患者組織及尿液發(fā)現(xiàn)，PCA3診斷前列腺癌的靈敏度為68%、特異性為71%，明顯高于PSA。當(dāng)PCA3取值20時(shí)，一半穿刺陰性的患者初次穿刺可被避免。Merdan等[5]也發(fā)現(xiàn)，對(duì)于初次穿刺陰性的患者，PCA3可避免近一半患者再次行穿刺活檢。由此可見(jiàn)，PCA3是前列腺癌早期診斷較好的標(biāo)志物。

2.2.2 TMPRSS2-ERG融合基因 TMPRSS2-ERG融合基因是具有編碼跨膜絲氨酸蛋白的TMPRSS2基因與轉(zhuǎn)錄因子家族ERG基因的重排形成。該基因主要存在于前列腺癌中，可在患者尿液中檢測(cè)到。研究表明，TMPRSS2-ERG融合基因用為單一標(biāo)記物時(shí)，診斷前列腺癌具有較高的特異性，但敏感性較低。有學(xué)者建議同時(shí)檢測(cè)尿PCA3、尿TMPRSS2-ERG融合基因等以提高前列腺癌診斷的敏感性。Sanguedolce等[6]通過(guò)聯(lián)合檢測(cè)血PSA、尿PCA3及TMPRSS2-ERG發(fā)現(xiàn)前列腺癌診斷的靈敏度可達(dá)80%，特異度達(dá)90%。Merdan等[5]亦證實(shí)TMPRSS2-ERG可有效避免不必要的再次穿刺活檢，同時(shí)發(fā)現(xiàn)TMPRSS2-ERG與前列腺癌的分期有關(guān)，能評(píng)估前列腺癌的惡性程度，并可作為監(jiān)測(cè)前列腺癌危險(xiǎn)等級(jí)的指標(biāo)，評(píng)估患者的預(yù)后。

2.2.3 p2PSA p2PSA是由proPSA經(jīng)人類激肽釋放酶2(hK2)剪切后形成的PSA同源異構(gòu)體。hK2不能激活p2PSA導(dǎo)致其在血液中穩(wěn)定存在。研究發(fā)現(xiàn)，前列腺癌患者的組織及血清中，p2PSA表達(dá)明顯升高。Heidegger等[7]發(fā)現(xiàn)在前列腺癌患者確診4年前，血p2PSA已明顯高于前列腺增生患者,是理想的前列腺癌早期診斷的標(biāo)記物。p2PSA衍生指標(biāo)(%p2PSA)和前列腺健康指數(shù)(PHI)在前列腺癌的診斷具有更高的特異度和準(zhǔn)確度。Ng等[8]在亞洲人群中進(jìn)行的研究結(jié)果顯示，PHI比其他指標(biāo)具有更高的前列腺癌診斷的特異性。臨床研究顯示，與tPSA或%fPSA相比，%p2PSA和PHI不僅提高了tPSA 2～10 ng/mL患者的檢出率，避免了不必要的穿刺，而且發(fā)現(xiàn)%p2PSA和PHI與前列腺癌病理分級(jí)及腫瘤的侵襲性有關(guān)[9]。Chiu等[10]得出相同的結(jié)論，認(rèn)為 PHI和%p2PSA均可預(yù)測(cè)區(qū)分腫瘤是否具有侵襲性，并識(shí)別非侵襲性腫瘤，指導(dǎo)其主動(dòng)監(jiān)測(cè)或治療。為了進(jìn)一步提高tPSA灰區(qū)患者前列腺癌患者準(zhǔn)確性，F(xiàn)erro等[11]通過(guò)聯(lián)合檢測(cè)血PHI及尿PCA3預(yù)測(cè)前列腺癌的準(zhǔn)確性發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合PHI及PCA3明顯優(yōu)于單一指標(biāo)，明顯提高了灰區(qū)前列腺癌首次穿刺活檢的敏感性和特異性。目前因缺乏大樣本臨床研究及循證醫(yī)學(xué)論證，p2PSA等相關(guān)指標(biāo)尚未得到推廣。

2.2.4 人激肽釋放酶(hK) hK有15中不同的亞型，不同亞型之間DNA和氨基酸高度同源。研究發(fā)現(xiàn)，hK2 是一種絲氨酸蛋白酶，前列腺癌中高表達(dá)，在所有hK亞型中與PSA 氨基酸序列同源性最高。hK2可剪切proPSA激活血清PSA，是一種新型前列腺癌分子標(biāo)志物。一項(xiàng)前瞻性隊(duì)列研究中hk2 聯(lián)合fPSA前列腺癌診斷特異性曲線下最大的面積(AUC)為0.96，顯著大于fPSA/PSA (AUC：0.41)，提高了前列腺癌診斷的特異性，避免了不必要的穿刺活檢[12]。2013年報(bào)道的一項(xiàng)回顧性研究中，分別對(duì)hK2、tPSA、fPSA和intactPSA鑒別局限性和進(jìn)展性前列腺癌的能力進(jìn)行評(píng)估發(fā)現(xiàn)，與其他臨床指標(biāo)，以hK2 為主的綜合指標(biāo)評(píng)估前列腺癌轉(zhuǎn)移能力最強(qiáng)，尤其適用于低危前列腺癌[13]。因此，hK2可作為前列腺癌早期診斷的腫瘤標(biāo)志物,并有助于腫瘤預(yù)后的評(píng)估。

2.2.5 Spondin-2 Spondin-2是細(xì)胞外基質(zhì)蛋白R(shí)-spondin家族成員，參與機(jī)體的固有免疫應(yīng)答。Spondin-2具有整合素配體和募集炎性細(xì)胞的作用，參與多種惡性腫瘤的增殖和遷移。Qian等[14]通過(guò)酶聯(lián)免疫吸附方法測(cè)定13名健康人和70例前列腺癌患者的血Spondin-2水平，發(fā)現(xiàn)癌癥組中Spondin-2水平明顯升高。與tPSA、%fPSA和肌氨酸相比，spondin-2在前列腺癌診斷中顯示出極高準(zhǔn)確率。該研究還顯示，在tPSA<4 ng/mL的患者中，spondin-2在前列腺癌診斷的準(zhǔn)確率方面更具優(yōu)勢(shì)[15]。國(guó)內(nèi)相關(guān)研究亦證實(shí)前列腺癌患者血清中spondin-2較健康人群明顯升高，同時(shí)發(fā)現(xiàn)前列腺癌轉(zhuǎn)移患者血清中spondin-2明顯高于無(wú)轉(zhuǎn)移的患者[16]。張惟[17]報(bào)道血清Spondin-2>8 μg/L可作為診斷前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的篩查指標(biāo)。綜上所述，Spondin-2可作為前列腺癌早期診斷的新型腫瘤標(biāo)志物，同時(shí)可鑒別患者有無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

3 影像學(xué)

3.1 超聲 經(jīng)直腸超聲(TRUS)是目前前列腺癌診斷常用的檢查手段。TRUS貼近前列腺，能清晰地顯示前列腺內(nèi)部結(jié)構(gòu)和包膜，提高前列腺癌檢出率。但TRUS 的特異性較低，與前列腺炎、BPH難以鑒別。超聲造影技術(shù)的發(fā)展提高了前列腺癌診斷的分辨力。前列腺癌可促進(jìn)大量新生血管生成，癌灶血流灌注增加，超聲造影通過(guò)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)組織的灌注特征，與其他疾病鑒別，提高前列腺診斷的特異性。研究還顯示，超聲造影得到的組織灌注時(shí)間-強(qiáng)度曲線，對(duì)評(píng)估前列腺癌的侵襲性有一定的作用[18]。三維和四維超聲對(duì)前列腺解剖結(jié)構(gòu)及病灶可多平面成像，對(duì)腫瘤的形態(tài)、大小，以及與包膜的關(guān)系顯示更加清晰，定位更加準(zhǔn)確，為前列腺癌的臨床分期提供了重要依據(jù)[19]。超聲彈性成像利用組織的彈性系數(shù)不同區(qū)分腫瘤組織和正常組織，提高前列腺癌檢出率。Miyanaga等[20]通過(guò)彈性超聲和TRUS分別對(duì)29例可疑前列腺癌患者進(jìn)行檢測(cè)，彈性超聲檢出率高達(dá)93%，明顯高于TRUS。彈性超聲引導(dǎo)的前列腺癌穿刺活檢，活檢陽(yáng)性率明顯提高，并有效減少了穿刺針數(shù)[21]。

3.2 磁共振成像(MRI) MRI具有良好的軟組織分辨能力，可清晰顯示前列腺包膜的完整性、鄰近組織受累情況及盆腔淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移，有助于前列腺癌的臨床分期和治療方案的制定。前列腺癌在T2W1呈低信號(hào)，與TRUS相似，MRI特異性較低。然而，磁共振波譜學(xué)成像(MRSI)、動(dòng)態(tài)增強(qiáng)磁共振成像(DCE-MRI)及MRI計(jì)算機(jī)輔助診斷(MRI-CAD)技術(shù)的發(fā)展，彌補(bǔ)了普通MRI的不足，顯著提高了前列腺癌診斷的特異性。MRSI通過(guò)檢測(cè)枸櫞酸鹽、膽堿、肌酸等代謝產(chǎn)物，與正常前列腺或增生組織鑒別，提高了前列腺癌診斷的特異性。研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應(yīng)用MRI和MRSI前列腺癌診斷的敏感性和特異性分別為91%和95%，較單獨(dú)使用MRI明顯提高。Sharma[22]發(fā)現(xiàn)，對(duì)于PSA升高且穿刺陰性的患者，若MRSI為陰性，可有效避免再次穿刺活檢。DCE-MRI利用對(duì)比劑通過(guò)前列腺癌新生血管迅速進(jìn)入細(xì)胞外間隙和血管外，使得對(duì)比劑在血液及間質(zhì)組織中積聚而獲得序列圖像，表現(xiàn)“快進(jìn)快退”的特征。Panebianco[23]等報(bào)道DCE-MRI前列腺癌檢出的敏感性高達(dá)96%、特異性高達(dá)97%，明顯高于普通MRI。目前MRI-CAD成為人們研究的熱點(diǎn)，MRI-CAD利用計(jì)算機(jī)對(duì)MRI獲取的信息通過(guò)醫(yī)學(xué)圖像學(xué)技術(shù)，對(duì)病變的特征進(jìn)行量化分析處理并做出判斷。Giannini等[24]報(bào)道MRI-CAD診斷前列腺癌的敏感性高達(dá)97%。另外，Lemaitre等[25]發(fā)現(xiàn)MRI-CAD診斷前列腺癌的敏感性和特異性分別為60%～90%和66%～99%，明顯提高了前列腺癌診斷的準(zhǔn)確率。

3.3 CT CT對(duì)早期前列腺癌的敏感性低，對(duì)晚期前列腺癌的敏感性與MRI相近，因此，CT主要用于協(xié)助前列腺癌的臨床分期，了解腫瘤局部侵犯及盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況。近年來(lái)正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET-CT)的迅速發(fā)展推動(dòng)了前列腺癌的診斷，PET-CT利用正電子核素作為顯影劑示蹤人體內(nèi)特定物質(zhì)的代謝活動(dòng)，并通過(guò)顯影劑獲取信息，了解靶器官的解剖及功能狀態(tài)。目前前列腺癌診斷最常用的示蹤劑有18F-膽堿和11C-膽堿。研究顯示PET-CT顯像對(duì)前列腺癌原發(fā)灶檢出的特異性較低，但對(duì)于伴有盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的前列腺癌特異度高達(dá)92%，尤其適用于前列腺癌復(fù)發(fā)灶的檢測(cè)[26]。

4 穿刺活檢

前列腺穿刺活檢是前列腺癌診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。目前最常用的穿刺方式是TRUS引導(dǎo)下前列腺系統(tǒng)穿刺。近年來(lái)，隨著影像技術(shù)的迅速發(fā)展，前列腺靶向穿刺活檢成為國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)，國(guó)內(nèi)多篇文獻(xiàn)報(bào)道超聲或MRI引導(dǎo)下的前列腺癌靶向穿刺明顯提高活檢陽(yáng)性率。與國(guó)內(nèi)報(bào)道不同，國(guó)外學(xué)者認(rèn)為靶向穿刺并未提高總體前列腺癌的檢出率，但中高危前列腺癌檢出率明顯增高，使前列腺癌的臨床分期和治療決策更加準(zhǔn)確。該研究還顯示超聲和MRI共同引導(dǎo)下的靶向穿刺聯(lián)合系統(tǒng)穿刺可明顯提高前列腺癌的檢出率[27-28]。

5 結(jié) 語(yǔ)

前列腺癌是中老年男性常見(jiàn)的惡性腫瘤，早期診斷直接關(guān)系到患者的治療和預(yù)后。目前前列腺癌的篩查主要依靠DRE、PSA及TRUS等，前列腺系統(tǒng)穿刺明確診斷。影像學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，提高了前列腺癌診斷的敏感性及特異性，超聲或MRI引導(dǎo)下的靶向穿刺更是提高了前列腺癌診斷的準(zhǔn)確率。新型腫瘤標(biāo)志物的不斷涌現(xiàn)，將成為前列腺癌更加有效的診斷工具，在一定程度上提高了前列腺癌診斷的準(zhǔn)確率。隨著研究者們的不斷探索，相信在不久的將來(lái)會(huì)有準(zhǔn)確性更高，特異性更強(qiáng)，靈敏度更高的標(biāo)志物被發(fā)現(xiàn)，為前列腺癌的診斷提供更簡(jiǎn)單有效的方法。

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10.3969/j.issn.1671-8348.2017.15.045

劉申(1988-)，住院醫(yī)師，在讀碩士，主要從事泌尿系腫瘤方面研究。△

，E-mail:Wuxiaohou80@hotmail.com。

R737.25

A

1671-8348(2017)15-2150-03

2016-11-19

2017-01-16)