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    第26屆亞太肝病學(xué)會丙型肝炎治療進(jìn)展

    2017-03-25 14:54:12程勇前
    傳染病信息 2017年3期
    關(guān)鍵詞:丙型肝炎感染者干擾素

    程勇前,趙 平

    ·會議報道·

    第26屆亞太肝病學(xué)會丙型肝炎治療進(jìn)展

    程勇前,趙 平

    丙型肝炎;亞太肝病學(xué)會年會;治療

    2017年2月15日—19日,第26屆亞太肝病學(xué)會(Asian Pacific Association for the Study of the Liver, APASL)年會在上海隆重召開,本屆APASL以“Action for Cure”為主題,號召大家“行動起來,治愈肝病”。目前,全口服直接抗病毒藥物(direct-acting antiviral agents, DAAs)的出現(xiàn)使90%以上的丙型肝炎患者在治療3~6個月后可得到完全治愈。本文就此次會議中有關(guān)丙型肝炎的相關(guān)研究報道進(jìn)行總結(jié)。

    1 HCV感染治愈可改善患者的長期預(yù)后

    此次大會報道的多項研究已證實,HCV感染患者抗病毒治療成功后將明顯改善其預(yù)后,提高生活質(zhì)量,同時帶來巨大的社會效益。來自中國臺灣學(xué)者的一項前瞻性研究中,共納入2004—2013年之間接受干擾素為基礎(chǔ)的抗病毒治療的5309例HCV RNA定量陽性患者,并隨訪至2014年12月31日。其中4564例患者停止治療24周后達(dá)到持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答(sustained virologic response, SVR),745例未達(dá)到SVR24。在27 566人/年的隨訪中有144例死亡,折合全因死亡率為522.4/100 000人/年。進(jìn)一步分析顯示SVR24者每100 000人/年全因死亡率、肝臟疾病及肝外疾病死亡率分別為345.3、233.0、166.4;而未達(dá)到SVR24者分別為1359.9、963.3、396.6。該研究提示:HCV抗病毒治療的成功明顯降低了HCV感染患者因肝臟疾病及罹患肝外疾病死亡的風(fēng)險。

    北京大學(xué)人民醫(yī)院報道的一項多中心中國漢族慢性HCV感染初治患者隨訪研究5年的數(shù)據(jù)顯示:在512例患者中,338例(66%)接受干擾素為基礎(chǔ)的治療;174例(34%)未治療。隨著時間的推移,治療組比未治療組發(fā)生肝硬化進(jìn)展的概率顯著降低(P<0.0001)。Kaplan-Meier曲線提示獲得SVR24的患者肝癌發(fā)生率有降低的趨勢,但與未治療組相比差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.4411)。同時,該研究也提示:基線時56.5%(26/46)的肝硬化患者未接受治療。干擾素治療后患者總的SVR24為70.9%(232/327),而在肝硬化患者中為41.7%(15/36)。GT2及GT3患者SVR24較高,分別為87.2%(82/94)、87.5%(21/24);GT-1b為 62.2%(115/185),IL28B CC基因型的GT-1b患者為64.6%(95/147)。上述結(jié)果提示HCV感染患者抗病毒治療成功后可明顯降低肝硬化進(jìn)展的風(fēng)險,但通過我國現(xiàn)有的以干擾素為基礎(chǔ)治療的GT-1b感染者及肝硬化患者中尚有較高比例患者不能獲得SVR24,同時肝硬化者中尚有較高比例的患者[56.5%(26/46)]不能耐受干擾素治療方案。隨著更有效、耐受性好和治療時間較短的DAAs方案的批準(zhǔn),希望更多的HCV患者能清除HCV,從而獲益。

    澳大利亞學(xué)者報道了一項正在進(jìn)行的納入了1067名HCV感染者的多中心研究。這些患者均接受過索非布韋(sofosbuvir, SOF)為基礎(chǔ)的抗病毒治療,平均年齡為59(33,83)歲,67%為男性,19%為失代償期肝硬化。治療結(jié)束后隨訪時間的中位數(shù)為597(55,1310)d。58%失代償期肝硬化患者的CPT評分得到改善(從CPT B到A,或從C到B或A),42%患者無明顯變化。這項研究最終的長期隨訪結(jié)果將提供關(guān)于DAAs治療方案能否使獲得SVR后的患者肝功能得到長期改善以及降低肝臟相關(guān)并發(fā)癥(包括原發(fā)性肝癌)發(fā)生率的資料。

    2 亞洲人群對DAAs治療的療效及安全性

    DAAs在歐美國家已普遍應(yīng)用,此次大會來自巴基斯坦、科威特、日本等國家的學(xué)者也報道了DAAs在這些國家的治療效果。目前中國大陸已積極開展多項III期臨床試驗,但尚無批準(zhǔn)上市的DAAs。北京大學(xué)人民醫(yī)院魏來等在本屆年會上交流的一項研究(ONYX-I研究)表明,對于基因1b型無肝硬化的初治或干擾素經(jīng)治的HCV感染患者使用艾伯維公司的VIEKIRA PAK[奧比帕利(ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, OBV/PTV/r)+達(dá)塞布韋(dasabuvir, DSV)]治療的耐受性良好。治療12周后,獲得的SVR12為99.5%(中國大陸為99.0%;韓國為100%;中國臺灣地區(qū)為100%)。同時,在納入104例(其中58%為經(jīng)治患者)GT1b亞洲代償期丙型肝炎肝硬化患者的ONYX-II研究中, VIEKIRA PAK聯(lián)合利巴韋林(ribavirin, RBV)治療12周的SVR12達(dá)到100%。默沙東公司zepatier(elbasvir/grazoprevir, EBR/GZR)C-CORAL III期隨機(jī)多國臨床試驗納入250例初治的受試者[年齡為(50±12)歲,57%為女性,59%是亞洲人,74%是GT1b,19%為肝硬化]的研究顯示:EBR/GZR 12周方案治療在GT1、GT4和GT6型慢性HCV感染患者中SVR12為92.8%,且耐受性良好。

    在北美、西歐、澳大利亞、新西蘭及中國香港注冊的關(guān)于epclusa(SOF/velpatasivr, SOF/ VEL)治療GT1~6 HCV感染者的臨床Ⅲ期研究中,SOF/VEL(400/100 mg)12周治療可獲得總體98.0%的SVR12,且安全性較好。中國香港中文大學(xué)陳力元等對這些Ⅲ期注冊試驗中亞洲與非亞洲人群應(yīng)用SOF/VEL的安全性及療效進(jìn)行了比較。SOF/VEL在亞洲患者中的耐受性良好,沒有患者因不良反應(yīng)而中斷治療。SOF/VEL用于亞洲患者總體SVR12可達(dá)99.0%,且沒有亞洲患者病毒學(xué)失敗。值得一提的是7例GT3肝硬化亞洲患者SVR12為100%,而非亞洲患者為90.0%(66/73)。

    3 DAAs抗病毒治療面臨的挑戰(zhàn)

    DAAs的治療使丙型肝炎的治愈成為可能,但隨著DAAs的應(yīng)用,關(guān)于藥物間相互作用、藥物的腎臟安全性、HBV/HCV重疊感染者HBV再激活等問題逐漸顯現(xiàn)。美國FDA已發(fā)出警告:SOF與胺碘酮合用會增加心臟毒性的風(fēng)險,兩者不能同時服用。

    3.1 慢性丙型肝炎患者合并癥及伴隨用藥給DAAs治療帶來困難 美國學(xué)者進(jìn)行了一項納入12 622例在2011年1月1日—2015年9月30日之間診斷的慢性丙型肝炎患者的大樣本觀察研究, 其中6325例患者在2013年11月1日之后接受DAAs治療(此前曾接受治療的患者未納入本研究);6297例患者因各種原因未能接受DAAs治療。結(jié)果顯示,未能接受治療的患者發(fā)生終末期腎臟疾?。?.0% vs. 1.4%,OR = 2.9,P<0.001)、充血性心臟衰竭(11.4% vs. 4.4%,OR = 2.8,P<0.001)和癲癇發(fā)作(5.6% vs. 3.0%,OR = 1.9,P<0.001)的幾率明顯高于接受治療的患者。并且,在未能接受治療患者中服用潛在的、有可能與DAAs產(chǎn)生嚴(yán)重藥物相互作用的幾率明顯高于接受治療組[24.7%(未治療組) vs. 21.5%(治療組),P<0.001],其中包括抗驚厥藥物[1.7%(未治療組)vs. 0.9%(治療組),P<0.001]。日本一項納入173 767例HCV感染者的研究中,15 498例(8.9%)患者采用DAAs治療。其中78.9%患者至少存在1種或多種合并癥,并且存在合并癥患者的比例在總?cè)丝诤虳AAs治療的HCV感染人群中隨年齡的增加而增加,其中高血壓是最常見的合并癥。

    這些研究提示在DAAs治療丙型肝炎時,合并癥及伴隨用藥可能影響慢性丙型肝炎的抗病毒治療。藥物相互作用是臨床用藥的常見問題,其可能原因主要由于藥物對藥物代謝酶或藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的調(diào)控作用引起其他藥物的代謝過程發(fā)生改變。臨床中約有50%的藥物是通過細(xì)胞色素P450-3A4(cytochrome P450-3A4, CYP3A4)代謝,例如simeprevir(SMV)被肝CYP3A4代謝,CYP3A4的抑制劑和誘導(dǎo)劑可能影響SMV的血漿水平。此外,大多數(shù)藥物進(jìn)入和泵出細(xì)胞通常都要依靠蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)載體,而在不同的攝入載體中,陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽家族的底物分布廣泛,如小腸、肝、腎、大腦等,在藥物生物利用度和組織分布中起到了重要調(diào)控作用。例如:抗癲癇藥卡馬西平是CYP3A4和肝臟其他I相、II相酶系統(tǒng)的強(qiáng)效誘導(dǎo)劑,可降低主要通過CYP3A4代謝的藥物的血漿濃度。腸道P-糖蛋白(P-glycoprotein, P-gp)誘導(dǎo)藥物(如利福平、圣約翰草)可能改變SOF濃度。達(dá)卡它韋(daclatasvir)是P-gp、OATP 1B1和 1B3等的抑制劑,一些藥物如:循環(huán)系統(tǒng)藥物(如地高辛、毒毛花苷G等),HMG-COA還原酶抑制劑(如阿托伐他汀、普伐他汀、匹伐他汀、西立伐他汀、氟伐他汀等),均為有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)肽(organicaniontransportingpolypep-tides, OATP)的外源性作用底物,理論上,daclatasvir會影響這些藥物的濃度。因此,當(dāng)DAAs與其他藥物的代謝共用CYP3A4或肝和/或腸道轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(OATP,P-gp)等途徑時,可能改變藥物的藥代動力學(xué),增強(qiáng)或降低藥效,造成個體用藥差異。

    3.2 DAAs在腎損傷患者中的應(yīng)用 在目前已上市的DAAs組合或者復(fù)方成分的DAAs中,多數(shù)均包含SOF,而既往的研究顯示SOF的主要代謝物GS-331007是通過腎臟清除,嚴(yán)重腎功能受損或終末期腎病時可在患者體內(nèi)大量蓄積。因此,SOF不能應(yīng)用于肌酐清除率小于30 ml/min或終末期腎病患者。目前批準(zhǔn)上市的能用于腎功能不全患者的DAAs只有VIEKIRA PAK(針對HCV RNA基因1型),zepatier(針對基因1型和4型)。zepatier(elbasvir and grazoprevir)治療慢性腎臟疾?。╟hronic kidney disease, CKD)4期和5期患者的SVR12率分別為100%和95.0%。因此合并腎功能不全的HCV感染者藥物選擇應(yīng)更加慎重。目前,針對基因1、4型HCV感染的CKD患者已有藥物獲批,但是,針對其他基因型HCV感染的CKD患者,尤其是肌酐清除率小于30 ml/min或終末期腎病患者,尚無獲批的可靠治療方案。

    日本東京大學(xué)Masao Omata等在本次會議交流的一項回顧性研究表明,基線輕、中度腎功能受損的患者,接受基于SOF的治療方案,平均腎功能(以eGFR評估)在治療中及治療后均保持穩(wěn)定,未接受RBV治療的患者每組的腎臟相關(guān)不良反應(yīng)均為2%。接受RBV治療的腎臟相關(guān)不良反應(yīng)率方面,正常腎功能組為3%,輕度腎功能受損組為4%,中度受損組為9%。中國臺灣學(xué)者應(yīng)用 200 mg SOF聯(lián)合90 mg daclatasvir,1次/d,治療接受血液透析的急性丙型肝炎患者,SVR12為 82.35%(28/34),治療期間eGFR中位數(shù)沒有明顯改變。提示該方案對于治療接受血液透析的急性丙型肝炎患者安全有效。

    3.3 HBV再激活 解放軍第三〇二醫(yī)院陳國鳳等進(jìn)行了一項系統(tǒng)回顧和薈萃分析研究,共納入36項研究,1185例合并HBV感染的慢性丙型肝炎患者,其中1037例接受干擾素治療,148例患者接受口服DAAs治療。結(jié)果顯示,2組患者HBV再激活的發(fā)生率相似,以干擾素為基礎(chǔ)的治療組再激活的發(fā)生率為14.5%,P<0.001;DAAs治療組再激活的發(fā)生率為12.2%,P=0.03;組間異質(zhì)性P=0.91。然而,由于HBV再激活導(dǎo)致肝功能異常的匯總發(fā)病率DAAs治療組明顯高于以干擾素為基礎(chǔ)的治療組(12.2%,95% CI:0.2~33.2,P=0.03)。

    中國臺灣學(xué)者觀察接受DAAs治療的57例合并HBV既往感染者(HBsAg陰性,抗-HBc陽性)和7例合并HBV現(xiàn)癥感染者(HBsAg陽性),總體SVR12率為96.7%???HBc陽性的既往HBV感染者中無1例發(fā)生HBV再激活。3例DAAs治療前HBV DNA陽性患者中有1例在治療中出現(xiàn)肝功能波動,4例DAAs治療前HBV DNA陰性患者中有1例在治療中HBV DNA陽性,但未伴隨肝功能波動,經(jīng)恩替卡韋治療后均得到恢復(fù)。提示HBV既往感染對丙型肝炎抗病毒治療的療效和安全性無明顯影響,而HBV現(xiàn)癥感染的丙型肝炎患者,存在HBV再激活的風(fēng)險,治療過程中須要監(jiān)測肝功能及HBV DNA水平。

    總之,隨著DAAs藥物的出現(xiàn),丙型肝炎已經(jīng)是可以治愈的疾病,但對中國大陸的多數(shù)患者仍須等待國內(nèi)DAAs藥物的正式上市。接受DAAs治療應(yīng)在專科醫(yī)生的正規(guī)指導(dǎo)和監(jiān)測下完成,不能盲目應(yīng)用。HCV清除之后仍須定期檢查,對相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行監(jiān)測。

    (2017-03-11收稿 2017-05-21修回)

    (本文編輯 趙雅琳)

    Advance in hepatitis C treatment in the 26th APASL

    CHENG Yong-qian, ZHAO Ping*
    International Center for Liver Disease Treatment, 302 Military Hospital of China, Beijing 100039, China *Corresponding author, E-mail: zhaop9262@sina.com

    hepatitis C; Annual Conference of Asian Pacific Association for the Study of the Liver; treatment

    R512.6

    A

    1007-8134(2017)03-0186-03

    10.3969/j.issn.1007-8134.2017.03.016

    100039 北京,解放軍第三〇二醫(yī)院國際肝病診療中心(程勇前、趙平)

    趙平,E-mail: zhaop9262@sina.com

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