腸道微生態(tài)與人類疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

黃 坤，吳麗麗，楊云生

·導(dǎo)向與述評·

腸道微生態(tài)與人類疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

黃 坤，吳麗麗，楊云生

腸道微生態(tài)系統(tǒng)復(fù)雜多樣，不同種群微生物之間相互依存、相互制約，從而達(dá)到一種穩(wěn)定的微生態(tài)平衡狀態(tài)。一旦失衡，將可能導(dǎo)致一系列的病理生理反應(yīng)，從而引發(fā)疾病。因此腸道微生態(tài)與人類多種疾病的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。探明腸道微生態(tài)與人類疾病之間的關(guān)系，對認(rèn)識和治療各種疾病至關(guān)重要。本文就腸道微生態(tài)及其參與人類疾病發(fā)生發(fā)展過程的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

腸道微生態(tài)；腸道菌群；調(diào)控；疾病

腸道微生物數(shù)量龐大，是人體最復(fù)雜的微生態(tài)系統(tǒng)。近年來，隨著腸道微生態(tài)領(lǐng)域研究的不斷深入，腸道微生態(tài)與人類健康和疾病的關(guān)系日益成為基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)研究的重點和熱點。人體正常的腸道微生物群落主要由細(xì)菌、古菌和真核生物等構(gòu)成，這些微生物數(shù)目達(dá)1012～1014個，是人體自身細(xì)胞數(shù)目的10倍。人體腸道微生態(tài)系統(tǒng)是一個復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)，各微生物群體之間相互依存、相互制約，彼此保持著穩(wěn)定的比例，且按照一定的順序定植于腸壁，達(dá)到穩(wěn)定的微生態(tài)平衡，對宿主有生物屏障等功能[1]。不同個體腸道微生態(tài)構(gòu)成上存在明顯差異，這種差異有助于我們理解一些個體對某些疾病敏感或不敏感的現(xiàn)象。本文就腸道微生態(tài)及其參與人類疾病發(fā)生發(fā)展過程的最新研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 腸道微生態(tài)與消化系統(tǒng)疾病

1.1 胃部疾病 以往的傳統(tǒng)觀點認(rèn)為，胃內(nèi)高酸性環(huán)境不適合細(xì)菌生長。但是近年來隨著新技術(shù)的出現(xiàn)，高通量測序技術(shù)研究結(jié)果顯示，胃內(nèi)除了公認(rèn)的變形菌門中的幽門螺桿菌（Helicobacter pylori, Hp）外，擬桿菌門、放線菌門、梭桿菌門和厚壁菌門等多種細(xì)菌也在胃中被檢測到。Hp在慢性胃炎、消化性潰瘍的發(fā)病過程中起到了主導(dǎo)作用，研究發(fā)現(xiàn)鏈球菌屬、嗜血桿菌屬、奈瑟菌屬、普氏菌屬和卟啉單胞菌屬在胃炎的發(fā)生發(fā)展過程中也可能起到一定作用，同時Hp可能與其他種屬細(xì)菌共同作用誘導(dǎo)胃癌的發(fā)生[2]。根除Hp治療可顯著降低胃炎、消化性潰瘍及胃癌的發(fā)病率，但是由于耐藥性等問題的出現(xiàn)使Hp根除率有所降低，尋求新的根除Hp治療方案勢在必行。一項薈萃分析顯示，在傳統(tǒng)Hp根除方案基礎(chǔ)上添加乳酸桿菌、雙歧桿菌等益生菌后Hp的根除率有了明顯提高[3]，提示乳酸桿菌及雙歧桿菌等益生菌在根除Hp治療中起到一定的作用。

1.2 腸道疾病 腸道微生態(tài)與腸道健康密切相關(guān)。無菌小鼠可表現(xiàn)出腸道發(fā)育不良，這可能是由于無菌小鼠缺乏產(chǎn)丁酸鹽的菌群，其缺失導(dǎo)致了無菌動物模型腸道發(fā)育不良[4]。與腸道微生態(tài)關(guān)系最為密切的腸道疾病主要包括炎癥性腸?。╥nflammatory bowel disease, IBD）、腸易激綜合征（irritable bowel syndrome, IBS）以及結(jié)直腸癌等。IBD是一種病因尚不明確的慢性非特異性腸道炎癥性疾病，包括潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩病，諸多研究已經(jīng)證實IBD患者與健康個體的腸道微生物種類和豐度均存在差異，IBD患者腸道微生物多樣性較健康人群顯著降低，比如潰瘍性結(jié)腸炎患者腸道雙歧桿菌相對減少，大腸桿菌相對增加[5]。另有臨床研究表明，應(yīng)用糞菌移植（fecal microbiota transplantation, FMT）的方法可顯著提高IBD患者的臨床緩解率[6]。

腸道微生態(tài)失衡可能介導(dǎo)與IBS相關(guān)的腸道炎癥發(fā)生。IBS患者的腸道微生態(tài)失調(diào)可分為腸道菌群數(shù)量的失調(diào)和菌群構(gòu)成的失調(diào)。Chung等[7]發(fā)現(xiàn)在IBS患者糞便中有較高豐度的韋榮球菌科細(xì)菌，在其空腸中普雷沃氏菌科細(xì)菌豐度顯著升高，但是分枝桿菌科和奈瑟菌科豐度卻較健康人群顯著降低。另外腹瀉型IBS與混合型IBS患者在菌群比例變化上也有一定的差異。

腸道微生態(tài)不僅參與IBD及IBS的病理生理過程，還可通過腸道微生物本身及其代謝產(chǎn)生的致癌物質(zhì)直接或間接地刺激腫瘤組織的發(fā)生。多項研究表明解沒食子酸鏈球菌（Streptococcus gallolyticus）、糞腸球菌（Enterococcus faecalis）和脆弱類桿菌（Bacteroides fragilis）與結(jié)腸癌的發(fā)生有一定的相關(guān)性[8]。其作用機(jī)制可能是腸道菌群失調(diào)使腸壁通透性增加，導(dǎo)致細(xì)菌移位，引發(fā)慢性炎癥，細(xì)胞因子和趨化因子釋放，從而影響細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，并進(jìn)一步激活癌基因或抑制抑癌基因。Man等[9]發(fā)現(xiàn)一種名為AIM2的基因在決定結(jié)腸癌侵襲性方面發(fā)揮著重要作用，AIM2基因缺失會導(dǎo)致小腸細(xì)胞增殖失控；同時，研究人員還發(fā)現(xiàn)AIM2能夠影響腸道菌群，在腸道中增加“好”細(xì)菌的數(shù)量可能對于預(yù)防結(jié)腸癌的發(fā)生具有重要意義。另外，Sivan等[10]進(jìn)行動物實驗研究發(fā)現(xiàn)雙歧桿菌可以提高動物抗腫瘤免疫力，并且促進(jìn)抗程序性死亡受體-配體1腫瘤免疫療法的效果。這些發(fā)現(xiàn)將在結(jié)腸癌的預(yù)防、診斷和治療方面發(fā)揮重要作用。

1.3 肝臟疾病 肝臟不僅是人體重要的合成、解毒器官，同樣是參與人體免疫反應(yīng)的免疫器官，其與胃腸道同為消化系統(tǒng)重要組成部分，腸-肝軸越來越受到腸道微生態(tài)學(xué)者及肝病學(xué)者們的重視，腸道菌群的紊亂與多種肝臟疾病相關(guān)[11]。腸道菌群失調(diào)可以導(dǎo)致脂質(zhì)的沉積和能量代謝的紊亂，直接導(dǎo)致胰島素抵抗、促進(jìn)腸道乙醇合成、食物膽堿代謝以及內(nèi)毒素釋放，并可共同促進(jìn)非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD）的發(fā)生發(fā)展[12]。Boursier等[13]利用16S rRNA測序方法檢測NAFLD患者腸道菌群構(gòu)成情況，發(fā)現(xiàn)肝纖維化較重的患者腸道擬桿菌及瘤胃球菌的豐度顯著增加，而普氏菌的豐度有所降低，表明NAFLD嚴(yán)重程度與腸道微生態(tài)失調(diào)和腸道菌群的代謝功能變化有關(guān)。

在酒精性肝病（alcoholic liver disease, ALD）患者中，攝入的乙醇可以導(dǎo)致腸道微生態(tài)構(gòu)成和代謝發(fā)生紊亂，增加內(nèi)毒素生成，導(dǎo)致細(xì)菌的DNA進(jìn)入肝臟，誘導(dǎo)肝臟損害及免疫紊亂，最終發(fā)展為ALD。Llopis等[14]通過動物研究發(fā)現(xiàn)，接受重癥酒精性肝炎患者腸道菌群的小鼠比接受非重癥酒精性肝炎患者腸道菌群的小鼠會更容易發(fā)生嚴(yán)重的肝臟炎癥，肝T細(xì)胞亞群和自然殺傷T細(xì)胞的數(shù)量、腸道通透性和細(xì)菌易位率均顯著增加。

肝臟Toll樣受體（toll like receptors, TLRs）在腸-肝軸中起重要作用，是腸道微生物與宿主免疫系統(tǒng)之間相互作用的主要介質(zhì)，它參與宿主腸道菌群結(jié)構(gòu)的構(gòu)成[15-16]。腸道微生態(tài)失調(diào)時，有害細(xì)菌DNA及其產(chǎn)生的毒素（如脂多糖、肽多糖、鞭毛蛋白等）激活TLRs的表達(dá)，上調(diào)TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-12和單核細(xì)胞趨化蛋白等炎癥細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄，引起下游通路瀑布樣抗炎效應(yīng)。但長時間TLRs過度激活會誘發(fā)免疫失調(diào)及氧應(yīng)激，進(jìn)而促進(jìn)肝臟炎癥反應(yīng)，并同時促進(jìn)肝星狀細(xì)胞活化，導(dǎo)致肝纖維化、肝硬化的發(fā)生[17]。國內(nèi)有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)，在肝硬化大鼠模型中腸道微生態(tài)失調(diào)、腸黏膜屏障損傷和腸道菌群移位可加重肝硬化的進(jìn)展，但是青蒿酯可以通過調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)、抑制腸道菌群移位和緩解炎癥，從而減輕四氯化碳、乙醇和高脂飲食對肝臟的損害[18]。

目前，大量動物和臨床研究均已表明，通過調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)可以改善多種肝臟疾病，但臨床通過調(diào)節(jié)腸道菌群而治療肝臟疾病的確切方案尚未明確，仍需要更多深入的研究來解決這一問題。

1.4 胰腺炎 急性胰腺炎發(fā)生時腸道微生態(tài)結(jié)構(gòu)失衡，致病菌過度繁殖，腸屏障功能破壞以及細(xì)菌或內(nèi)毒素移位是導(dǎo)致胰腺炎重癥化、繼發(fā)感染和死亡的主要因素。Tan等[19]進(jìn)行了一項關(guān)于腸道菌群變化和胰腺炎癥程度關(guān)系的前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)腸道菌群失衡的重癥胰腺炎患者中，多臟器功能衰竭和繼發(fā)感染的發(fā)生率顯著高于腸道菌群穩(wěn)定的患者。與輕癥胰腺炎相比，重癥胰腺炎患者腸道中腸球菌的比例升高，而雙歧桿菌屬的比例明顯降低。上述研究提示腸道菌群可能參與了胰腺炎進(jìn)展，因此維持腸道微生態(tài)的穩(wěn)定有可能降低胰腺炎的嚴(yán)重程度。

2 腸道微生態(tài)與心血管系統(tǒng)疾病

心血管系統(tǒng)疾病嚴(yán)重威脅人類健康，腸道微生態(tài)與心血管系統(tǒng)疾病之間的聯(lián)系也越來越受到人們重視。腸道微生物不僅能調(diào)節(jié)能量代謝途徑中的某一環(huán)節(jié)，還可以通過改變菌群結(jié)構(gòu)或調(diào)節(jié)脂代謝相關(guān)酶來影響宿主的能量平衡。近期發(fā)現(xiàn)，三甲胺N-氧化物（trimetlylamine oxide, TMAO）是一種促動脈粥樣硬化和促血栓形成的代謝物，是腸道菌群對富含膽堿、肉堿等營養(yǎng)成分的膳食中的三甲胺進(jìn)行代謝的產(chǎn)物，可以通過增加動脈粥樣硬化前清除受體分化抗原36（CD36）和清道夫受體A的表達(dá)，造成膽固醇在細(xì)胞內(nèi)的堆積，進(jìn)而引起動脈粥樣硬化和相關(guān)心血管疾病的發(fā)生發(fā)展，成為心血管疾病的又一重要危險因素[20]。Hazen等[21]從一些特級初榨橄欖油、香醋和葡萄籽油中篩選出能夠抑制TMAO前體三甲胺產(chǎn)生的化合物3， 3-二甲基丁醇（3, 3-dimethyl-1-butanol, DMB），然后為動脈粥樣硬化小鼠模型提供富含膽堿的飲食，并予以DMB治療，發(fā)現(xiàn)DMB能夠顯著降低小鼠的TMAO水平，抑制動脈斑塊形成，而介導(dǎo)這一過程的機(jī)制是DMB降低了與高水平三甲胺、TMAO和動脈硬化有關(guān)的特定細(xì)菌在腸道菌中所占的比例。即腸道菌群的改變影響了心血管系統(tǒng)的代謝，這可能為心血管疾病的治療帶來新的突破。

3 腸道微生態(tài)與代謝性疾病

腸道微生態(tài)在肥胖、糖尿病及代謝綜合征等疾病的發(fā)生發(fā)展過程中有著重要且復(fù)雜的作用。多項研究表明腸道微生物不僅能調(diào)節(jié)機(jī)體對食物中能量的吸收量，還可以通過調(diào)節(jié)機(jī)體能量存儲、宿主基因表達(dá)、腸肽激素分泌、膽堿和膽汁酸代謝及調(diào)節(jié)內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)等機(jī)制引起肥胖、糖尿病及相關(guān)代謝性疾病[22-26]。

Petriz等[27]、Duca等[28]以及Hartstra等[29]在動物實驗和人體試驗中均發(fā)現(xiàn)肥胖者的腸道菌群在構(gòu)成上與正常人有顯著的差別，表現(xiàn)為擬桿菌門細(xì)菌比例顯著降低，而厚壁菌門細(xì)菌比例則顯著升高。但是這些結(jié)果與其他研究結(jié)論并不一致[30-31]。瑞士學(xué)者通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，無菌動物會表現(xiàn)出更好的葡萄糖耐受性和胰島素敏感性，而且還會表現(xiàn)出低脂肪低體質(zhì)量指數(shù)的情況[32]。Perry等[33]的一項新研究顯示，進(jìn)食高脂飲食時，嚙齒動物腸道菌群會產(chǎn)生乙酸，乙酸短鏈脂肪酸具有激活副交感神經(jīng)系統(tǒng)的能力，激活的副交感神經(jīng)系統(tǒng)會增加饑餓激素，增加由葡萄糖刺激的胰島素分泌，這會形成一個正反饋循環(huán)，導(dǎo)致食欲增強(qiáng)、食物攝入增加、體質(zhì)量增加、脂肪肝以及胰島素抵抗，從而導(dǎo)致肥胖、胰島素抵抗和代謝綜合征。以上研究雖然未明確何種細(xì)菌對肥胖起到主要作用，但是仍提示肥胖與腸道菌群結(jié)構(gòu)失調(diào)密切相關(guān)。闡明腸道菌群結(jié)構(gòu)和組成與肥胖的關(guān)系及作用機(jī)制，可為肥胖及相關(guān)慢性病的預(yù)防和治療提供新的研究思路。

通過宏基因組學(xué)方法研究發(fā)現(xiàn)，在2型糖尿病患者中產(chǎn)丁酸鹽的梭菌目細(xì)菌數(shù)量有所減少，提示該類菌可能對2型糖尿病有一定的保護(hù)作用。此外，腸道屏障作用的破壞和腸道細(xì)菌產(chǎn)生的內(nèi)毒素對2型糖尿病發(fā)病也有一定的促進(jìn)作用。FMT治療難治性艱難梭菌感染已經(jīng)被證實有顯著的療效，運用相同的方法，將產(chǎn)丁酸鹽的細(xì)菌移植到糖尿病患者腸道內(nèi)，或許能對糖尿病的治療提供幫助。

4 腸道微生態(tài)與腎臟疾病

關(guān)于腸道微生態(tài)與腎臟疾病的關(guān)系也有一些報道。終末期腎病患者腸黏膜屏障功能受到損害，滲透性增加，導(dǎo)致細(xì)菌移位，引起內(nèi)毒素血癥，造成系統(tǒng)性炎癥。而對終末期腎病最行之有效的治療方法即持續(xù)性血液透析，可干擾腸道菌群與人體的共生關(guān)系，導(dǎo)致前炎癥因子和其他毒素的產(chǎn)生和吸收，進(jìn)而引起慢性腎病患者尿毒癥、炎癥等并發(fā)癥[34]。Wang等[35]進(jìn)行了一項隨機(jī)雙盲試驗，評估益生菌治療慢性腎病患者炎癥反應(yīng)的情況，他們發(fā)現(xiàn)口服益生菌（雙歧桿菌、乳酸菌等）6個月后腹膜透析患者血清中內(nèi)毒素、TNF-α、IL-6和IL-5等促炎因子水平顯著降低，而IL-10等抗炎因子水平顯著升高，另外，益生菌對殘留腎功能也有一定的保護(hù)作用。目前有關(guān)腎臟病患者腸道微生態(tài)與患者預(yù)后關(guān)系的研究尚不多，需要更多的基礎(chǔ)和臨床研究探索腸道菌群在腎臟疾病發(fā)展中的作用。

5 腸道微生態(tài)與腫瘤

腸道微生態(tài)與腫瘤之間存在一種錯綜復(fù)雜的關(guān)系，其在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和治療過程中具有兩面性，正常狀態(tài)下能抑制腫瘤發(fā)生，但異常狀態(tài)下則有利于腫瘤的發(fā)生和發(fā)展。致癌性細(xì)菌往往是通過分泌一些活性代謝產(chǎn)物如激素、抗菌素等影響或改變腸道菌群結(jié)構(gòu)而引發(fā)癌變[36]。除Hp被廣泛證明為一種致癌細(xì)菌外，糞腸球菌、解沒食子酸鏈球菌、脆弱擬桿菌和梭桿菌屬（Fusobacterium spp.）等腸道微生物的致癌性也已通過動物實驗得到證實[37]。腸道細(xì)菌除了引發(fā)臨近的原位組織發(fā)生癌變外，還可以引發(fā)遠(yuǎn)距離組織癌變。例如小鼠腸道受到肝螺桿菌（Helicobacter hepaticus）侵染后，除了其結(jié)直腸癌的發(fā)病率上升，前列腺癌以及肝癌的發(fā)病率也有所上升[38]。

有些腸道細(xì)菌能夠通過調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫系統(tǒng)，從而增強(qiáng)機(jī)體對惡性腫瘤的自身免疫能力，進(jìn)而抑制腫瘤的發(fā)生。Vétizou等[39]研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4檢查點封鎖法腫瘤免疫治療效果依賴于擬桿菌屬細(xì)菌，其中多形擬桿菌（Bacteroides thetaiotaomicron）或脆弱擬桿菌就是影響腫瘤免疫治療效果的關(guān)鍵腸道細(xì)菌。這些腸道細(xì)菌通過改變腸道菌群結(jié)構(gòu)在調(diào)節(jié)宿主抗癌免疫能力方面發(fā)揮著重要作用，進(jìn)而可以改變機(jī)體的抗癌免疫效果。

6 腸道微生態(tài)與精神心理疾病

腸道微生態(tài)可通過腸-腦軸作用于人體中樞系統(tǒng)，導(dǎo)致一系列的精神心理疾病。腸道微生物在飲食質(zhì)量和抑郁障礙中可能起到中介作用，飲食質(zhì)量較差導(dǎo)致腸道菌群改變可能會誘發(fā)和加劇抑郁癥狀，而提高飲食質(zhì)量能夠避免出現(xiàn)抑郁癥狀[40-41]。

在兒童自閉癥的研究中，腸道微生態(tài)也有其重要的作用。5-羥色胺（5-hydroxy tryptamine, 5-HT）是重要的神經(jīng)遞質(zhì)，大腦發(fā)育過程需要大量5-HT[42]。自閉癥患兒體內(nèi)的5-HT明顯增多，大量合成的5-HT如果不能被及時有效地利用，反而會影響大腦發(fā)育，引起下丘腦室旁核中催產(chǎn)素的降低，并增加杏仁核中降血鈣素相關(guān)基因多肽水平，從而影響到對自閉癥兒童至關(guān)重要的社會互動行為[43]。腸道中土著芽孢桿菌可促進(jìn)結(jié)腸腸嗜鉻細(xì)胞合成5-HT[44]，由此可推斷腸道微生態(tài)在自閉癥的發(fā)病過程中有可能扮演著十分重要的角色。

另有研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者亦存在腸道炎性反應(yīng)和細(xì)菌易位的標(biāo)志物，提示精神分裂癥患者存在胃腸道屏障的破壞。一項針對釀酒酵母抗體的研究發(fā)現(xiàn)，腸道炎性反應(yīng)和菌群易位的標(biāo)志物的抗體水平在近期發(fā)病和慢性精神分裂癥患者中均顯著升高[45]。而益生菌可以有效減輕焦慮、減輕應(yīng)激反應(yīng)和改善情緒，這些效應(yīng)在人類和動物中均存在[46]。

7 結(jié) 語

腸道菌群數(shù)量龐大、功能多樣、作用復(fù)雜，具有調(diào)節(jié)營養(yǎng)代謝、免疫刺激及生物拮抗的作用，在漫長的進(jìn)化過程中與宿主形成了平衡穩(wěn)定的組合體，一旦這種平衡被打破，就會導(dǎo)致疾病發(fā)生。腸道微生態(tài)在人類各系統(tǒng)疾病中的作用越來越受到重視，其在疾病發(fā)生發(fā)展過程中的作用也正在逐漸被揭示，通過改變腸道微生態(tài)結(jié)構(gòu)可以達(dá)到預(yù)防、治療某些疾病的目的[47]。2015年多名科學(xué)家提議全球范圍內(nèi)啟動“國際微生物組計劃”以全面探討微生物如何影響人和地球的健康[48]。相信隨著研究的不斷深入，腸道微生態(tài)的秘密將逐步被揭示。

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（2017-05-28收稿 2017-06-12修回）

（本文編輯 張云輝）

Research progress of the relationships between gastrointestinal microbiota and human diseases

HUANG Kun, WU Li-li, YANG Yun-sheng*
Department of Gastroenterology, General Hospital of PLA, Beijing 100853, China *Corresponding author, E-mail: sunny301ddc@126.com

Human microecological system is complicated, and different populations of microbes reaches a stable state. Intestinal microbial imbalance may lead to a series of pathological and physiological reactions and diseases. Intestinal microbiota is closely related to the occurrence and development of many human diseases. This review focus on the research progress of the relationship between intestinal microbiota and the development course of human diseases.

intestinal microecology; intestinal microflora; regulation; diseases

R37

A

1007-8134(2017)03-0133-05

10.3969/j.issn.1007-8134.2017.03.003

國家高技術(shù)研究發(fā)展計劃（863計劃）（2015AA020701）

100853 北京，解放軍總醫(yī)院消化科（黃坤、吳麗麗、楊云生）

楊云生，E-mail： sunny301ddc@126.com