《2017年EASL臨床實(shí)踐指南：乙型肝炎病毒感染的管理》要點(diǎn)解讀

黃 昂，孫 穎，鄒正升

《2017年EASL臨床實(shí)踐指南：乙型肝炎病毒感染的管理》要點(diǎn)解讀

黃 昂，孫 穎，鄒正升

本文對(duì)《2017年EASL臨床實(shí)踐指南：乙型肝炎病毒感染的管理》中HBV感染自然史的命名、抗病毒治療的適應(yīng)證、藥物的選擇（包括初治用藥、聯(lián)合用藥）、停藥時(shí)機(jī)及特殊人群的抗病毒治療等方面進(jìn)行解讀，以期將指南更好地應(yīng)用于臨床實(shí)踐。

乙型肝炎；乙型肝炎病毒；指南

全球約1/3的人群既往或當(dāng)前存在HBV感染的血清學(xué)證據(jù)，其中3.5億～4.0億人為慢性HBsAg攜帶者[1]。慢性HBV感染的疾病譜和自然史存在多樣性和可變性，可從非活動(dòng)性攜帶狀態(tài)轉(zhuǎn)為進(jìn)展性慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B, CHB），而后者可進(jìn)一步發(fā)展為肝硬化和肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）[2-3]。歐洲肝臟研究協(xié)會(huì)（EASL）新近發(fā)布了《2017年 EASL臨床實(shí)踐指南：乙型肝炎病毒感染的管理》[4]，參考“推薦意見分級(jí)的評(píng)估、制定和評(píng)價(jià)（GRADE）”系統(tǒng)對(duì)證據(jù)的質(zhì)量和推薦意見的強(qiáng)度進(jìn)行評(píng)估，更新了關(guān)于HBV感染優(yōu)化管理的推薦意見共78條?，F(xiàn)將新版指南中較為重要和更新的內(nèi)容進(jìn)行簡要的介紹及解讀。

1 乙型肝炎自然病史重新命名

我國2015年乙型肝炎指南（下簡稱我國指南）中HBV感染的自然史劃分為4期，即免疫耐受期、免疫清除期、非活動(dòng)或低（非）復(fù)制期和再活動(dòng)期[5]。EASL新版指南將感染自然史分為5期，依次為HBeAg陽性慢性HBV感染期、HBeAg陽性慢性乙型肝炎期、HBeAg陰性慢性HBV感染期、HBeAg陰性慢性乙型肝炎期及HBsAg陰性期。

1.1 HBeAg陽性慢性HBV感染期 過去稱之為免疫耐受階段，該階段患者盡管ALT水平正常，肝組織很少有或沒有炎癥或纖維化，但HBV DNA整合和克隆到肝細(xì)胞內(nèi)比較常見，因而仍有發(fā)生HCC的高風(fēng)險(xiǎn)[6-7]。

1.2 HBeAg陽性慢性乙型肝炎期 該期患者以血清HBeAg陽性，HBV DNA和ALT顯著升高，肝組織明顯炎癥壞死和肝纖維化為特征[6]。

1.3 HBeAg陰性慢性HBV感染期 過去處于該階段的患者稱之為非活動(dòng)性攜帶者，指血清抗-HBe陽性，ALT水平正常，肝組織輕度或沒有炎癥或纖維化的患者。這部分患者發(fā)展為肝硬化肝癌的機(jī)率較低，但常發(fā)展為慢性肝炎。通常這部分患者血清HBsAg滴度較低（＜1000 IU/ml）[6，8]。

1.4 HBeAg陰性慢性乙型肝炎期 HBeAg陰性，但ALT反復(fù)波動(dòng)，肝組織有炎癥和纖維化，這部分患者大部分會(huì)伴有HBV前C區(qū)和C區(qū)的變異，疾病自行緩解的機(jī)率很低[6]。

1.5 HBsAg陰性期 也稱為隱匿性HBV感染，這部分患者血清中不能檢測出HBsAg，并且在大部分情況下，不能檢測出HBV DNA，但肝組織中可以檢測出HBV DNA或HBV cccDNA。如果患者HBsAg消失發(fā)生在肝硬化之后，仍有肝硬化持續(xù)進(jìn)展甚至HCC發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。在免疫抑制情況下，HBV可能出現(xiàn)再激活[6，9]。

2 治療終點(diǎn)

我國指南中的治療終點(diǎn)：①理想的終點(diǎn)。HBeAg陽性與HBeAg陰性患者，停藥后獲得持久的HBsAg消失，可伴或不伴HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。②滿意的終點(diǎn)。HBeAg陽性患者，停藥后獲得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答，ALT復(fù)常，并伴有HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換；HBeAg陰性患者，停藥后獲得持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答和ALT復(fù)常。③基本的終點(diǎn)。如無法獲得停藥后持續(xù)應(yīng)答，抗病毒治療期間長期維持病毒學(xué)應(yīng)答（HBV DNA 檢測不到）。

與國內(nèi)指南相比，EASL新指南治療終點(diǎn)的表述更為具體：①誘導(dǎo)HBV DNA水平的長期抑制，是目前所有治療策略的主要治療終點(diǎn)。②對(duì)于HBeAg陽性CHB患者，經(jīng)治療獲得HBeAg清除，伴或不伴HBeAb血清學(xué)轉(zhuǎn)換，是有價(jià)值的治療終點(diǎn)，因?yàn)檫@通常表示獲得了對(duì)慢性HBV感染的部分免疫控制。③生化學(xué)應(yīng)答（定義為血清ALT水平恢復(fù)正常）應(yīng)考慮為附加的治療終點(diǎn)，大多數(shù)HBV復(fù)制被長期抑制的患者均可達(dá)到該終點(diǎn)。④HBsAg清除，伴或不伴HBsAb血清學(xué)轉(zhuǎn)換，是最理想的治療終點(diǎn)，表明對(duì)HBV復(fù)制和病毒蛋白表達(dá)的完全抑制[6，10-12]。

EASL新指南把HBsAg消失作為最佳的治療終點(diǎn)，稱為“功能性治愈”。盡管目前治療不能清除cccDNA和已經(jīng)與肝細(xì)胞整合的HBV DNA，但HBsAg的清除對(duì)患者安全停藥和長期預(yù)后都有明顯的益處，HBsAg清除后也須要監(jiān)測相關(guān)指標(biāo)變化，這部分患者仍有發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)（約0.55%）[13]。

3 抗病毒治療的適應(yīng)證

整體上，治療適應(yīng)證已得到拓展。EASL新指南明確地列出了5個(gè)適應(yīng)證：①所有HBeAg陽性或陰性CHB患者，如果HBV DNA＞2000 IU/ml，ALT＞正常值上限（upper limits of normal, ULN）和/或肝臟中度炎癥壞死或纖維化，應(yīng)該接受治療。②代償期或失代償期肝硬化患者只要血清中檢出HBV DNA，無論ALT水平高低，均須要治療。③HBV DNA＞20 000 IU/ml、ALT＞2×ULN的患者，無論肝纖維化程度，應(yīng)該開始治療。④HBeAg陽性慢性HBV感染患者，如果ALT水平持續(xù)正常，HBV DNA水平較高，年齡＞30歲，無論肝組織學(xué)病變嚴(yán)重程度，可以給予治療。⑤HBeAg陽性或陰性慢性HBV感染，有HCC或肝硬化家族史，且有肝外表現(xiàn)的患者，即使不滿足典型的治療適應(yīng)證，也可以給予治療[4，14]。

相對(duì)于我國指南，EASL新指南對(duì)于抗病毒治療的適應(yīng)證明顯放寬：①不再根據(jù)HBeAg陽性或陰性來對(duì)HBV DNA水平提出要求；②我國指南治療起始時(shí)要求ALT持續(xù)升高≥2×ULN，EASL新指南指出只要HBV DNA＞2000 IU/ml，ALT＞ULN，均應(yīng)該接受治療；③我國指南對(duì)于ALT持續(xù)正常，年齡＞ 30歲，建議行肝活組織檢查或無創(chuàng)性檢查后決定是否治療，而EASL新指南指出HBeAg陽性慢性HBV感染患者，ALT水平持續(xù)正常，HBV DNA水平較高，年齡＞30歲，即可以給予治療；④我國指南對(duì)于ALT持續(xù)正常，且伴有肝硬化或HCC家族史的患者，建議行肝活組織檢查或無創(chuàng)性檢查后決定是否治療，而EASL新指南指出有HCC或肝硬化家族史，同時(shí)有肝外表現(xiàn)的慢性HBV感染者，即使不滿足典型的治療適應(yīng)證，均可以給予治療。

4 抗病毒治療的藥物選擇

對(duì)CHB患者可采用核苷（酸）類似物 [nucleos(t)ide analogues, NAs]或IFN-α（當(dāng)前主要是Peg-IFNα）治療。

應(yīng)用NAs治療初治CHB患者：我國指南僅表述為初治時(shí)優(yōu)先推薦恩替卡韋（ETV）或替諾福韋（TDF）。EASL新指南對(duì)于CHB初治患者的用藥推薦：一線治療用藥在ETV、TDF的基礎(chǔ)上，新增替諾福韋艾拉酚胺富馬酸（TAF）這一新藥，而對(duì)于拉米夫定（LAM）、阿德福韋（ADV）和替比夫定（LdT）明確不予推薦[4，15-16]。

Peg-IFNα與 NAs 聯(lián)合或序貫治療：對(duì)于聯(lián)合治療，我國指南僅表述為Peg-IFNα與NAs的聯(lián)合治療方案是否能提高療效不確切。對(duì)于序貫治療，我國指南表述為使用NAs降低病毒載量后聯(lián)合或序貫Peg-IFNα的方案，較NAs單藥在HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換及HBsAg水平下降方面有一定的優(yōu)勢。EASL新指南指出盡管聯(lián)用NAs和Peg-IFNα的理論優(yōu)勢在于兼得NAs的強(qiáng)效抗病毒作用和IFN-α的免疫調(diào)節(jié)作用，但在臨床實(shí)踐中這種優(yōu)勢尚缺乏證據(jù)，并且也存在如何選擇病例、把握治療時(shí)機(jī)和確定療程等問題[17-18]。因此，EASL新指南明確：①不推薦NAs與IFN的聯(lián)合應(yīng)用于初始治療；②對(duì)于初治HBeAg陽性患者，不推薦短期應(yīng)用NAs抑制病毒復(fù)制后更改為Peg-IFNα治療；③對(duì)于長期NAs治療病毒不復(fù)制的部分應(yīng)答患者，不推薦加用Peg-IFNα或改為單用Peg-IFNα治療。

5 CHB患者停用NAs治療的時(shí)機(jī)

對(duì)于HBeAg陽性CHB患者，我國指南表述為：建議NAs的總療程至少4年，在達(dá)到HBV DNA低于檢測值下限、ALT復(fù)常、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后，再鞏固治療至少3年（每隔6個(gè)月復(fù)查1次）仍保持不變者，可考慮停藥[19]。而EASL新指南則指出：無肝硬化的HBeAg陽性CHB患者，若獲得穩(wěn)定的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，HBV DNA檢測不出，且完成至少12個(gè)月的鞏固治療后，可停用NAs，停用后，要保證密切監(jiān)測[20]。

對(duì)于HBeAg陰性CHB患者，我國指南表述為：HBeAg陰性患者抗病毒治療具體療程不明確，且停藥后肝炎復(fù)發(fā)率高，因此治療療程宜長。建議達(dá)到HBsAg消失且HBV DNA檢測不到，再鞏固治療1.5年仍保持不變時(shí)，可考慮停藥[21]。而EASL新指南則指出：對(duì)非肝硬化HBeAg陰性CHB患者，若應(yīng)用NAs持續(xù)治療已獲得長期（≥3年）病毒學(xué)抑制，且停用NAs后實(shí)現(xiàn)密切監(jiān)測，可考慮停用NAs[4，20]。

6 Peg-IFNα應(yīng)答和停止治療的預(yù)測因素

HBV至少有9個(gè)基因型（A-J），我國以B型和C型為主[22]。我國指南在IFN-α抗病毒治療過程中的預(yù)測因素基本不考慮基因型的差異。EASL新指南則充分細(xì)化了不同基因型CHB患者Peg-IFNα治療應(yīng)答和停止治療的預(yù)測因素[23-26]，便于臨床上的實(shí)際操作。①HBeAg陽性CHB患者應(yīng)用Peg-IFNα治療12周時(shí)，基因B和C型患者的HBsAg水平＞20 000 IU/ml或基因A和D型患者的HBsAg水平無下降，隨后發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換可能性極低，可作為Peg-IFNα停止治療的預(yù)測標(biāo)準(zhǔn)。②基因A和D型HBeAg陽性CHB患者應(yīng)用Peg-IFNα治療24周時(shí)，如果HBsAg水平＞20 000 IU/ml，隨后發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的可能性極低，可以作為Peg-IFNα停止治療的預(yù)測標(biāo)準(zhǔn)。③基因D型HBeAg陰性CHB患者應(yīng)用Peg-IFNα治療12周時(shí)，聯(lián)合HBsAg水平無下降和血清 HBV DNA水平下降＜2log10IU/ml，可以預(yù)測無應(yīng)答，應(yīng)該作為停用Peg-IFNα的預(yù)測標(biāo)準(zhǔn)。

7 特殊患者人群的治療

EASL新指南對(duì)某些特殊人群的治療有了更具體、明確的更新。

7.1 妊娠婦女 我國指南僅建議免疫耐受期妊娠中后期HBV DNA＞2×106IU/ml的孕婦，在充分溝通知情同意基礎(chǔ)上，可于妊娠第24～28周開始給予TDF、LdT或LAM治療?？捎诋a(chǎn)后停藥，并加強(qiáng)隨訪和監(jiān)測。產(chǎn)后可以母乳喂養(yǎng)[27]。EASL新指南對(duì)于所有HBV DNA水平高（＞200 000 IU/ml）或HBsAg水平＞4log10IU/ml的孕婦，均建議應(yīng)于妊娠第24～28周時(shí)開始應(yīng)用TDF抗病毒預(yù)防，并持續(xù)至分娩后12周[27-30]。對(duì)于未治療或應(yīng)用基于TDF治療或預(yù)防的HBsAg陽性女性，并不禁忌母乳喂養(yǎng)[4，27-30]。此外，除TDF外，沒有推薦其他NAs藥物[4]。

7.2 衛(wèi)生保健工作者 EASL新指南還新增了對(duì)于醫(yī)務(wù)工作者的治療建議，認(rèn)為單獨(dú)HBV感染并不應(yīng)該使感染者失去外科、牙科、內(nèi)科或相關(guān)健康領(lǐng)域?qū)嵺`或研究的資格。而對(duì)于HBsAg陽性且HBV DNA＞200 IU/ml的外科醫(yī)生、婦科醫(yī)生及牙科醫(yī)生等醫(yī)務(wù)工作者，再次從事易于發(fā)生HBV暴露的工作程序前，建議選用強(qiáng)效的ETV、TDF或TAF進(jìn)行治療，將HBV DNA理想地控制在檢測不出或至少＜200 IU/ml的水平，以降低傳播風(fēng)險(xiǎn)[31-33]。

8 小 結(jié)

2017 年EASL新指南有了全方面的更新，包括從HBV感染自然史的命名、藥物的選擇（包括初治用藥、聯(lián)合用藥）、停藥以及隨訪都進(jìn)行了更新。在停藥方面，特別是對(duì)于NAs停藥指征有了較大的變動(dòng)，有待今后更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)加以完善。另外對(duì)臨床上一些難點(diǎn)和疑點(diǎn)進(jìn)行了重新定義并給出了一些新的指導(dǎo)意見，但仍有很多問題亟待解決，比如：如何加快HBsAg的血清轉(zhuǎn)換等。在目前根除HBV手段尚缺乏的情況下，這些長期困擾臨床醫(yī)師和患者的問題，還需要更多的投入和更深入的研究。

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（2017-05-11收稿 2017-06-07修回）

（本文編輯 趙雅琳）

Interpretation of EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of HBV infection

HUANG Ang, SUN Ying, ZOU Zheng-sheng*
Center of Non-infectious Liver Diseases, 302 Military Hospital of China, Beijing 100039, China *Corresponding author, E-mail: zszou302@163.com

This paper interpretats the nomenclanture of natural history of HBV infection, indications and strategies of antiviral therapy, choice of initial and combined drugs, discontinuation time and treatment in special patient groups in EASL 2017 Clinical Practice Guidelines on the management of HBV infection. It aims to improve clinical application of the guideline.

hepatitis B; HBV; guidelines

R-058；R575.1

A

1007-8134(2017)03-0129-04

10.3969/j.issn.1007-8134.2017.03.002

國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目（81501652）；國家自然科學(xué)基金青年科學(xué)基金項(xiàng)目（81600453）

100039 北京，解放軍第三〇二醫(yī)院非感染性肝病診療與研究中心（黃昂、孫穎、鄒正升）

鄒正升，E-mail： zszou302@163.com