AIDS合并非結(jié)核分枝桿菌肺病的診治進展

黃 葵，李 勇

AIDS合并非結(jié)核分枝桿菌肺病的診治進展

黃 葵，李 勇

近年來，隨著AIDS的流行及實驗室檢測技術(shù)的進步，非結(jié)核分枝桿菌（Nontuberculous mycobacteria, NTM）肺病的發(fā)病率呈增多趨勢。NTM肺病已成為AIDS患者常見的機會性感染及死亡原因之一。AIDS合并NTM肺病臨床表現(xiàn)不典型，影像學無特異性，診斷困難，需要結(jié)合臨床表現(xiàn)、體格檢查和輔助檢查結(jié)果來進行綜合分析。提高對該病的認識，盡早診治，是降低該病病死率的關(guān)鍵。加強對NTM鑒定和分型技術(shù)研究以及治療方案優(yōu)化是今后發(fā)展的方向和重點。

艾滋?。环墙Y(jié)核分枝桿菌肺?。辉\斷；治療

非結(jié)核分枝桿菌（Nontuberculous mycobacteria, NTM）是分枝桿菌屬內(nèi)除結(jié)核分枝桿菌（Mycobacterium tuberculosis, MTB）復合群和麻風分枝桿菌以外的其他分枝桿菌。隨著鑒定技術(shù)的進步，目前已報道的NTM菌種已超過170種[1]。NTM大部分為腐物寄生菌，僅少部分對人體致病。NTM可以侵犯人體肺臟、淋巴結(jié)、骨骼、關(guān)節(jié)、皮膚和軟組織等組織器官，并可引起全身播散[2]。NTM肺病是指由NTM感染肺臟并引起的肺組織病變。近年來，NTM病在全球的患病率呈快速增長趨勢[3-4]，且隨著AIDS的出現(xiàn)更是加劇了NTM病的流行。NTM肺病發(fā)病率呈上升趨勢，在不少國家和地區(qū)已成為威脅人類健康的公共衛(wèi)生問題[5]。NTM肺病也成為AIDS患者的死亡原因之一。因此，為提高對AIDS合并NTM肺病的認識，及早制定治療方案，降低該病的病死率，現(xiàn)對該病進行綜述。

1 AIDS合并NTM肺病的流行病學

NTM廣泛存在于自然界，人主要從水、土壤和氣溶膠中感染NTM而患病。大多數(shù)國家并不強制報告NTM病，因此難以掌握其在某個國家或地區(qū)的確切資料，相應的流行病學研究較為困難。我國已報告的NTM病以肺病居多，尤其是鳥-胞內(nèi)分枝桿菌復合群（Mycobacterium avium -intracellulare complex, MAC）肺病，其次為快速生長的偶然分枝桿菌和龜分枝桿菌肺病，全身性NTM播散型者也有存在。NTM肺病是NTM感染最常見的臨床類型，目前已發(fā)現(xiàn)至少40種NTM與肺部感染有關(guān)[6]。從國內(nèi)外的報道來看，NTM肺病的發(fā)病率呈增高的趨勢[7]，主要原因有：AIDS的流行，醫(yī)生對NTM肺病認識的提高以及實驗室鑒定技術(shù)的進步[8-9]。研究表明，HIV陽性人群NTM感染率明顯高于HIV陰性人群[10-11]。有25%～50%的AIDS患者并發(fā)NTM肺病[8]。因此NTM肺病已經(jīng)成為AIDS患者常見的機會性感染之一。

2 AIDS合并NTM肺病的臨床表現(xiàn)

該病的臨床癥狀不典型，與肺結(jié)核表現(xiàn)相似，如咳嗽、咯痰、發(fā)熱、盜汗、消瘦、咯血等，也可無任何臨床表現(xiàn)[6]。與肺結(jié)核相比，病史更長，中毒癥狀更輕[8]，病情進展更慢。

3 AIDS合并NTM肺病的影像學表現(xiàn)

該病的胸部影像表現(xiàn)復雜多樣，病變可累及多個肺葉，多見于兩肺中下葉，且多為雙側(cè)發(fā)病[12-13]?？杀憩F(xiàn)為浸潤、空洞、結(jié)節(jié)、纖維干酪和廣泛纖維收縮等多種病變，空洞發(fā)生率高達80%，呈單發(fā)或多發(fā)，壁薄，周圍滲出少；最常見的表現(xiàn)為縱隔和肺門淋巴結(jié)腫大[12-13,14]；胸腔積液和支氣管播散灶少見[2]。MAC引起的空洞多位于胸膜下[15]，常合并支氣管擴張、胸膜增厚等[12-13,16]。而AIDS合并肺結(jié)核則以滲出性（斑片影）病變?yōu)橹?，常合并胸腔積液，粟粒樣結(jié)節(jié)更常見[17-19]，空洞少見[18-19]，空洞周圍易有滲出病灶。

4 AIDS合并NTM肺病的實驗室診斷方法

NTM肺病的實驗室診斷方法包括涂片、培養(yǎng)和分子生物學技術(shù)等。

4.1 傳統(tǒng)方法 ①涂片。可鑒定出分枝桿菌，但不能鑒別MTB和NTM。②培養(yǎng)。耗時較長，最常用的BACTEC MGIT 960方法，可縮短檢測周期，但只能初步鑒定MTB和NTM[1]，不能鑒定至種[20-21]。

4.2 色譜技術(shù) ①氣相色譜。②高效液相色譜法（HPLC）?？蓪⑴R床常見的分枝桿菌鑒定至種，但不能鑒定新的NTM菌種[22]。

4.3 飛行質(zhì)譜 該技術(shù)是近年來發(fā)展起來的一種新型軟電離質(zhì)譜技術(shù)。能快速、準確地將細菌鑒定至種[1,23]。

4.4 分子生物學方法 ①DNA測序技術(shù)。是目前分枝桿菌菌種鑒定技術(shù)分辨率最高、結(jié)果最可靠的技術(shù)[1,24]。②DNA探針技術(shù)?？赏瑫r鑒定多種常見的分枝桿菌，特異性高[5,24]。③基因芯片技術(shù)。可同時進行菌種鑒定和耐藥基因分析[24]。④線性探針鑒定。根據(jù)使用試劑盒的不同，可鑒定24種常見的和19種不常見的NTM[24]。

5 AIDS合并NTM肺病的診斷

NTM肺病具有呼吸系統(tǒng)癥狀和/或全身癥狀，經(jīng)胸部影像學檢查發(fā)現(xiàn)有孤立空洞、多灶性支氣管擴張及多發(fā)性小結(jié)節(jié)病變等，并排除其他疾病，在確保標本無外源性污染的前提下，符合以下條件之一者可做出NTM肺病的診斷：①痰NTM培養(yǎng)2次均為同一致病菌；②支氣管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fl uid, BALF）中NTM培養(yǎng)陽性1次，陽性度為++以上；③BALF中NTM培養(yǎng)陽性1次以上，且抗酸桿菌涂片++以上；④肺活組織檢查發(fā)現(xiàn)分枝桿菌病的組織病理學特征性改變（肉芽腫性炎癥或抗酸染色陽性），且組織中NTM培養(yǎng)陽性；⑤肺活組織檢查發(fā)現(xiàn)分枝桿菌病的組織病理學特征性改變，且痰和/或BALF中NTM 培養(yǎng)陽性≥1次。無論NTM肺病、肺外NTM病或播散性NTM病，均須進行NTM菌種鑒定[5]。

6 NTM病的治療

大多數(shù)NTM對常用的抗結(jié)核藥物均有抗藥性，不同NTM的用藥種類和療程有所不同。因此，NTM肺病治療前除須進行菌種鑒定外，還須進行藥物敏感試驗[5,9]。AIDS合并NTM肺病最常見的菌種是MAC[11,25-26]，其次是堪薩斯分枝桿菌[11,25]，膿腫分枝桿菌、蟾蜍分枝桿菌、偶發(fā)分枝桿菌和龜分枝桿菌等也有報道。

6.1 治療NTM病的藥物 主要有新型大環(huán)內(nèi)酯類、利福霉素類、乙胺丁醇、氨基糖苷類、氟喹諾酮類、頭孢西丁及其他藥物[5]。①新型大環(huán)內(nèi)酯類藥物。克拉霉素和阿奇霉素被認為是近20年來治療NTM病，尤其是MAC病最重要的新藥。它們對NTM，尤其MAC、偶發(fā)分枝桿菌、龜分枝桿菌和膿腫分枝桿菌等均具有較強的抗菌作用。②利福霉素類藥物。利福平是治療NTM病的常用藥物；利福布汀對MAC、堪薩斯分枝桿菌、偶發(fā)分枝桿菌、龜分枝桿菌和膿腫分枝桿菌等均有一定抗菌作用，其最大優(yōu)點是對肝細胞色素P450 ·3A系統(tǒng)的誘導作用較弱。在AIDS患者須要同時進行抗病毒治療時，用利福布汀要優(yōu)于利福平。③乙胺丁醇。乙胺丁醇是治療NTM病最常用的基本藥物，對部分NTM（如MAC、堪薩斯分枝桿菌、瘰疬分枝桿菌和海分枝桿菌等）有一定的抗菌活性。乙胺丁醇與其他抗分枝桿菌藥物間無交叉性耐藥。④氨基糖苷類藥物。鏈霉素對NTM具有一定的抗菌活性，有時也用于NTM病的治療；阿米卡星對MAC具有較強的抗菌活性，對其他NTM也有一定的抗菌作用，是治療NTM肺病常用及有效的藥物；妥布霉素對龜分枝桿菌的抗菌活性強于阿米卡星。⑤氟喹諾酮類藥物。氧氟沙星、環(huán)丙沙星、左氧氟沙星、加替沙星和莫西沙星等對NTM均有一定的抗菌作用，其中以莫西沙星和加替沙星的抗菌活性最強。新的氟喹諾酮類藥物（DC-159a）對大多數(shù)NTM均有良好的抗菌作用。⑥頭孢西丁。頭孢西丁對偶發(fā)分枝桿菌、膿腫分枝桿菌等快速生長分枝桿菌具有較強的抗菌作用。⑦其他藥物。多西環(huán)素、米諾環(huán)素、伊米培南／西司他丁、替加環(huán)素和利奈唑胺等對部分NTM有抗菌作用，磺胺甲噁唑和復方磺胺甲噁唑?qū)Σ糠諲TM有抑菌作用。

6.2 常見NTM肺病的治療

6.2.1 MAC肺病 MAC肺病是NTM肺病中最常見的疾病。大環(huán)內(nèi)酯類藥物是治療MAC肺病療效確切的惟一抗菌藥物，因此MAC肺病的基礎(chǔ)藥物必須包括克拉霉素或阿奇霉素[27]。經(jīng)典治療方案為克拉霉素500～1000 mg／d、利福平450～600 mg／d和乙胺丁醇15 mg／（kg·d）[28]；對于肺部有結(jié)節(jié)性病灶或支氣管擴張及不能耐受每日治療（出現(xiàn)明顯不良反應）的患者，有學者推薦采用每周3次的治療方案[5]，這樣可以減少攝入藥物的總量，可減輕或避免藥物的不良反應；另外，由于分枝桿菌有延緩生長期，因此每周3次的間歇療法與每日治療的療效是相似的，也是常用的治療方法。對少數(shù)不能耐受隔日治療的，應該進行個體化治療。對于有纖維空洞的MAC肺病或有嚴重的結(jié)節(jié)性病灶及支氣管擴張癥患者，推薦采用每日治療方案，在治療開始2～3個月可考慮用阿米卡星或鏈霉素，每周3次[5]。對嚴重進展性病變或復治患者，推薦采用含克拉霉素500～1000 mg／d、利福布汀150～300 mg／d或利福平450～600 mg／d、乙胺丁醇15 mg／（kg·d）方案，治療開始2～3個月應加用阿米卡星，每周3次[5,28]；對大環(huán)內(nèi)酯類藥物耐藥的MAC肺病患者，推薦采用含阿米卡星、異煙肼、利福布汀或利福平和乙胺丁醇方案。療程至培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)后12個月以上。

6.2.2 堪薩斯分枝桿菌肺病 推薦采用含利福平、異煙肼和乙胺丁醇方案，療程至痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)12個月。對利福平耐藥的堪薩斯分枝桿菌肺病患者，推薦以體外藥敏試驗結(jié)果為基礎(chǔ)，采用含克拉霉素或阿奇霉素、莫西沙星或加替沙星、乙胺丁醇和鏈霉素等3～4種藥物組成的方案，療程至痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)12個月。

6.2.3 膿腫分枝桿菌肺病 推薦采用含克拉霉素、阿米卡星和頭孢西丁方案，療程為6個月。對于肺部病變局限的可同時采用外科手術(shù)治療[5,8]。

6.2.4 蟾蜍分枝桿菌肺病 推薦采用含克拉霉素500～1000 mg／d、利福平450～600 mg／d和乙胺丁醇15 mg/（kg·d）方案，療程至痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)12個月[5,28]。

6.2.5 偶發(fā)分枝桿菌肺病 推薦采用克拉霉素加1種敏感藥物，療程至痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)后12個月。

6.2.6 龜分枝桿菌肺病 推薦采用含克拉霉素、阿米卡星和喹諾酮類藥物方案，療程至痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)后12個月。

6.3 抗HIV治療 適時抗病毒治療非常重要，在抗NTM治療2周后應盡快啟動抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療（antiretroviral therapy, ART），目的是降低藥物相互作用的風險，減少機體藥物負荷及免疫重建綜合征相關(guān)的并發(fā)癥。如果已經(jīng)進行ART,則繼續(xù)并優(yōu)化治療方案[29]。ART方案：替諾福韋或齊多夫定、拉米夫定、依非韋倫或克力芝，考慮藥物的不良反應和藥物相互作用，避免使用奈韋拉平。

6.4 抗病毒藥物與抗NTM藥物之間的相互作用及藥物調(diào)整 ①克拉霉素與依非韋倫合用時患者皮疹的發(fā)生率增加，克拉霉素的濃度降低，建議換用阿奇霉素[30]。②利福平禁止與克力芝合用，利福布汀是AIDS合并NTM病患者同時須要ART治療時的首選利福霉素類藥物[27]。③由于對血藥濃度的相關(guān)影響，利福布汀與依非韋倫合用時，利福布汀劑量須調(diào)整為450 mg／d，利福布汀與克力芝合用時，利福布汀劑量須調(diào)整為150 mg／d[30]。

由于NTM肺病的臨床與影像學表現(xiàn)都與肺結(jié)核相似，而AIDS患者既是結(jié)核病的易感者，也是NTM病的易感者，因此應提高對NTM肺病的認識，重視NTM肺病與肺結(jié)核的鑒別，盡早診斷NTM肺病。一旦確診，應盡快制定合理的治療方案，適時啟動抗病毒治療，提高AIDS合并NTM肺病的治愈率。

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（2016-11-20收稿 2017-02-10修回）

（本文編輯 趙雅琳）

Progress in diagnosis and treatment of AIDS complicated with Nontuberculous mycobacterial lung disease

HUANG Kui*, LI Yong

Infectious Disease Department, The Guangxi Zhuang Autonomous Region Longtan Hospital, Liuzhou 545005, China

*Corresponding author, E-mail: huangkui2@yeah.net

With the prevalence of AIDS and the development of the laboratory diagnosis in recent years, the incidence of Nontuberculous mycobacteria (NTM) lung disease has gradually increased. NTM lung disease has become one of the common opportunistic infections and causes of death in the patients with AIDS. Usually, it is difficult to diagnose AIDS complicated with NTM lung disease due to its atypical clinical manifestations and non-specific imaging characteristics. Therefore, the comprehensive analysis of the results of clinical manifestations, physical examination and auxiliary examination is in need. The improvement of the understanding and early diagnosis and treatment of the disease are the keys to reduce its mortality. To strengthen the NTM identification and genotyping techniques research and to optimize the treatment plan will be the direction and key of its future development.

AIDS; Nontuberculous mycobacteria; diagnosis; treatment

R512.91；R378.91

A

1007-8134(2017)02-0118-04

10.3969/j.issn.1007-8134.2017.02.013

廣西壯族自治區(qū)醫(yī)療衛(wèi)生重點科研課題（重2010115）；廣西壯族自治區(qū)衛(wèi)生廳自籌經(jīng)費科研課題（Z2010169）

545005 柳州，廣西壯族自治區(qū)龍?zhí)夺t(yī)院感染科（黃葵），呼吸科（李勇）

黃葵，E-mail: huangkui2@yeah.net