三苯氧胺對(duì)大劑量孕激素治療子宮內(nèi)膜癌的調(diào)節(jié)作用

李霞 孔為民

子宮內(nèi)膜癌是發(fā)生于子宮內(nèi)膜的一組上皮性惡性腫瘤，以來源于子宮內(nèi)膜腺體的腺癌最常見，為女性生殖道三大惡性腫瘤之一，占女性生殖道惡性腫瘤20%～30%,平均發(fā)病年齡為60歲。近年來，我國(guó)子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率逐漸上升，且呈年輕化趨勢(shì)，在子宮內(nèi)膜癌患者中，5%～14%的患者發(fā)病年齡<40歲[1-3]，多合并有肥胖、未產(chǎn)、不孕[4]，部分患者有多囊卵巢綜合征伴月經(jīng)失調(diào)[5]。因此，保留生育功能成為這些年輕婦女的迫切需求。孕激素類藥物對(duì)復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的子宮內(nèi)膜癌患者及早期強(qiáng)烈要求保留生育功能的年輕子宮內(nèi)膜癌患者有一定的治療作用。孕激素治療子宮內(nèi)膜不典型增生及子宮內(nèi)膜癌已廣泛用于臨床。常用的孕激素有醋酸甲地孕酮(MA)及醋酸甲羥孕酮(MPA)，但效果并不理想。大量臨床資料顯示，多數(shù)病例對(duì)孕激素反應(yīng)時(shí)間較短，約4個(gè)月[6]，40%～50%病例分別在不同時(shí)期出現(xiàn)孕激素拮抗現(xiàn)象[7]，影響預(yù)后。子宮內(nèi)膜癌對(duì)孕激素耐藥是治療失敗的主要原因。許多研究證實(shí)，三苯氧胺可增加子宮內(nèi)膜癌患者孕激素受體含量，三苯氧胺與孕激素聯(lián)合應(yīng)用可在一定程度上改善子宮內(nèi)膜癌對(duì)孕激素的耐藥性，提高治療反應(yīng)率[6,8-9]。

一、三苯氧胺的臨床應(yīng)用

三苯氧胺又叫他莫昔芬(tamoxifen，TAM)，是選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(selective estrogen receptor modulator，SERM)，作為人工合成的非甾體類雌激素拮抗藥，已廣泛用于臨床。TAM主要激活ERβ抑制雌二醇產(chǎn)生及其可能的促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌發(fā)生發(fā)展作用[9]。TAM是可與雌激素受體(estrogen receptor，ER)結(jié)合，TAM通過和雌激素競(jìng)爭(zhēng)靶細(xì)胞胞質(zhì)中的雌激素受體(estrogen receptor，ER)形成復(fù)合物，進(jìn)入胞核，使胞質(zhì)內(nèi)能與雌激素結(jié)合的ER減少，該復(fù)合物在胞核儲(chǔ)留的時(shí)間較長(zhǎng)，胞質(zhì)ER無從補(bǔ)充，導(dǎo)致胞質(zhì)受體減少、耗竭，最終表現(xiàn)為持久的雌激素拮抗作用。大規(guī)模臨床實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),每日20 mg TAM連續(xù)使用5年，會(huì)使對(duì)側(cè)乳腺發(fā)生癌變的風(fēng)險(xiǎn)降低50%，乳腺癌的10年死亡率降低25%。使用TAM益處已被國(guó)際胃腸與乳腺輔助治療聯(lián)盟明確闡明。隨著廣泛應(yīng)用，其雙重作用也逐漸被發(fā)現(xiàn),其治療乳腺癌的同時(shí)導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌風(fēng)險(xiǎn)增加。雖然使用TAM有患子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)，但其優(yōu)勢(shì)不會(huì)輕易被其他藥物所替代。孕激素對(duì)子宮內(nèi)膜癌有一定的治療作用，但用藥后會(huì)產(chǎn)生孕激素受體(progesterone receptor，PR)下調(diào)，使得治療反應(yīng)時(shí)間較短。有研究顯示，TAM可增加子宮內(nèi)膜癌患者的孕激素受體含量，增加PR的表達(dá)，加強(qiáng)孕激素療效[6,8-9]，孕激素與TAM聯(lián)合治療子宮內(nèi)膜癌已應(yīng)用于臨床。

二、孕激素及TAM在子宮內(nèi)膜癌中的應(yīng)用

近年來，我國(guó)子宮內(nèi)膜癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)且呈年輕化趨勢(shì),多數(shù)為Ⅰ型子宮內(nèi)膜癌，即雌激素依賴型，可能與長(zhǎng)期的雌激素作用而無孕激素拮抗有關(guān)。部分年輕患者非常關(guān)注生育功能的保留，大劑量孕激素是治療子宮內(nèi)膜不典型增生及早期子宮內(nèi)膜癌的有效手段，孕激素類藥物已經(jīng)廣泛應(yīng)用于希望保留生育功能和晚期復(fù)發(fā)/轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌患者。目前子宮內(nèi)膜癌保留生育功能的治療方案尚未統(tǒng)一規(guī)范。治療藥物主要有孕激素類、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(selective estrogen receptor modulator，SERM)、促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑(Gonadotropin-releasing hormone agonists ，GnRH-α)、芳香化酶抑制劑、TAM等，其中以孕激素類應(yīng)用最為廣泛。目前國(guó)內(nèi)外多選擇MA和MPA[10]。目前已知的孕激素作用的經(jīng)典途徑為孕激素與細(xì)胞核內(nèi)的PR結(jié)合后啟動(dòng)靶基因轉(zhuǎn)錄，或與位于細(xì)胞質(zhì)或接近細(xì)胞膜的PR結(jié)合后激活下游信號(hào)通路，從而起抑制子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞凋亡的作用[11]。PR分為兩種類型，PR-A和PR-B，當(dāng)與孕激素及其類似物結(jié)合時(shí)，PR-B的轉(zhuǎn)錄活性強(qiáng)于PR-A。PR-B具有強(qiáng)的激活靶基因轉(zhuǎn)錄的能力，孕激素對(duì)腫瘤細(xì)胞增殖及侵襲能力的抑制主要通過PR-B起作用，提高PR-B的表達(dá)水平能夠使細(xì)胞對(duì)孕激素的抑制作用重新變得敏感[12]。Shang等[13]的研究表明，子宮內(nèi)膜癌患者的不良預(yù)后與PR-B mRNA表達(dá)水平下降有關(guān)，而與PR-A mRNA表達(dá)水平下降無關(guān)。孕激素耐藥的發(fā)生可能主要與PR-B蛋白表達(dá)的下調(diào)有關(guān)，子宮內(nèi)膜癌對(duì)孕激素耐藥是治療失敗的主要原因。許多研究顯示，TAM可增加子宮內(nèi)膜癌患者孕激素受體含量，增加PR的表達(dá)，TAM與孕激素聯(lián)合應(yīng)用可在一定程度上改善子宮內(nèi)膜癌對(duì)孕激素的耐藥性，提高治療反應(yīng)率,加強(qiáng)孕激素療效[6,8-9]。孕激素與TAM聯(lián)合治療子宮內(nèi)膜癌已應(yīng)用于臨床,年輕早期子宮內(nèi)膜癌患者可以采取保留生育功能治療，安全可行，且有效[10]。

三、對(duì)三苯氧胺聯(lián)合大劑量孕激素治療子宮內(nèi)膜癌的研究

1.三苯氧胺聯(lián)合大劑量孕激素治療子宮內(nèi)膜癌的基礎(chǔ)研究

孕激素類藥物用于晚期或復(fù)發(fā)的子宮內(nèi)膜癌患者，也可應(yīng)用于極早期強(qiáng)烈要求保留生育功能的年輕子宮內(nèi)膜癌患者，其機(jī)制可能是孕激素與癌細(xì)胞孕激素受體結(jié)合形成復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞核，延緩DNA和RNA復(fù)制，抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)，孕激素以高效、大劑量、長(zhǎng)期應(yīng)用為宜，至少應(yīng)用12周以上方可評(píng)定療效。孕激素受體陽(yáng)性者有效率可達(dá)80%。在體和離體的研究發(fā)現(xiàn)，TAM可促進(jìn)PR的生成，提高孕激素治療子宮內(nèi)膜癌的臨床效果，長(zhǎng)期運(yùn)用孕激素可能導(dǎo)致PR合成量的下降，交替或同時(shí)應(yīng)用孕激素與TAM可穩(wěn)定PR的合成量，維持孕激素的治療效果[6]。體外實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，TAM可激活轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子3(TGFβ3)基因轉(zhuǎn)錄，增加TGFβ3的合成，下調(diào)胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF1)生成量，抑制子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞增殖，促進(jìn)子宮內(nèi)膜癌細(xì)胞凋亡[9]，亦有研究顯示，三苯氧胺可提高子宮內(nèi)膜腺體及間質(zhì)細(xì)胞內(nèi)孕激素受體(PR)的表達(dá)，TAM與大劑量孕激素聯(lián)合治療子宮內(nèi)膜癌，可能增加子宮內(nèi)膜癌患者保守治療的成功率[8]。Neven等[14]對(duì)大鼠肝臟和子宮的研究認(rèn)為，TAM的致癌力，是其代謝產(chǎn)物以共價(jià)鍵與DNA相連，成為DNA加合物結(jié)構(gòu)的結(jié)果，并沒有導(dǎo)致子宮內(nèi)膜改變的作用。

2.國(guó)內(nèi)外對(duì)三苯氧胺聯(lián)合大劑量孕激素治療子宮內(nèi)膜癌的臨床研究

孕酮受體的持續(xù)時(shí)間較短，大約為4個(gè)月[6]。美國(guó)GOG的#153和#119試驗(yàn)，意在利用TAM改善調(diào)解PR的表達(dá)，從而提高外源性孕激素的治療作用。GOG l53和GOG ll9采用不同方案的孕激素和TAM治療復(fù)發(fā)的子宮內(nèi)膜癌，提高了緩解率[17-19]。GOG l53方案：甲地孕酮80 mg，2次/天，連服3周，再單獨(dú)用TAM 20 mg，2次/天，連服3周，休息3周，再開始下一療程，直到病情進(jìn)展或不良反應(yīng)出現(xiàn)為止。Herzog等[17]對(duì)56例子宮內(nèi)膜癌患者進(jìn)行研究，研究發(fā)現(xiàn)，有27%緩解率，90%CI(17%～38%)，緩解時(shí)間超過20個(gè)月。年齡<60歲比>60歲反應(yīng)好。平均無進(jìn)展生存期為2.7個(gè)月，平均總生存期為14個(gè)月[17-18]。GOG ll9方案：58例患者，TAM 20 mg/d，安宮黃體酮100 mg/d口服3周，休息1周后，繼續(xù)用藥。緩解率為33%，90%CI(21%～46%)無進(jìn)展生存期為3．0個(gè)月，總體平均生存期為12.8個(gè)月。療效優(yōu)于單獨(dú)給予孕激素(大劑量1000 mg/d，緩解率為15%，低劑量200 mg/d，緩解率為25%)和單獨(dú)給予TAM(20 mg/d，緩解率為10%)[18-19]，2個(gè)方案的療效無差異。為了解醋酸甲地孕酮(megestrol acetate，MA)聯(lián)合TAM對(duì)子宮內(nèi)膜癌的治療效果，美國(guó)GOG選取1994年7月一1995年11月晚期/復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌患者56例，給于MA 80 mg口服2次/天，持續(xù)3周，接著給予枸櫞酸TAM 20 mg 口服2次/天，持續(xù)3周，間隔3周后重復(fù)此治療計(jì)劃，直至腫瘤進(jìn)展或出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)阻止進(jìn)一步治療。Fiorica等[19]研究顯示,MA結(jié)合TAM序貫治療對(duì)子宮內(nèi)膜癌有效，且在一些患者，如高分化及肺轉(zhuǎn)移等盆腔外癌灶，可獲得更好的完全緩解率和較長(zhǎng)的反應(yīng)時(shí)間。Whitney等[18]對(duì)1991年6月-1996年2月間有病理證實(shí)的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的60例子宮內(nèi)膜癌患者的研究結(jié)果顯示，激素治療對(duì)晚期或復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌有效且毒性較低，是部分子宮內(nèi)膜癌患者的首選治療方案，特別是激素受體陽(yáng)性的患者。每日TAM結(jié)合隔周應(yīng)用MPA的方案取得了迄今為止美國(guó)婦科腫瘤學(xué)組(GOG)晚期/復(fù)發(fā)子宮內(nèi)膜癌激素治療最好的療效。

四、TAM導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌的監(jiān)測(cè)方法

子宮內(nèi)膜癌的保留生育功能治療并非標(biāo)準(zhǔn)化治療，在嚴(yán)格篩選病例的同時(shí)應(yīng)向患者充分交代風(fēng)險(xiǎn)。數(shù)以萬計(jì)的婦女正在使用TAM，盡管TAM導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)增加，但其益處遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于弊處。及早發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌并降低子宮內(nèi)膜癌患者的死亡率。提倡的常規(guī)篩查步驟：詳細(xì)病史、體檢、盆腔超聲檢查等。加拿大幾所大學(xué)聯(lián)合研究超聲在子宮內(nèi)膜癌監(jiān)測(cè)中的作用，在6年時(shí)間中，對(duì)服用TAM作為輔助治療的304例乳腺癌患者共行1061次陰式多普勒超聲檢查，比較超聲結(jié)果及外科治療后的病理結(jié)果認(rèn)為，由于較低的特異性和陽(yáng)性預(yù)測(cè)值，在服用TAM無癥狀的婦女，并不需要每年常規(guī)超聲監(jiān)測(cè)，因其導(dǎo)致許多不必要的刮宮甚至子宮切除。1998年國(guó)際癌癥協(xié)會(huì)提出，沒有足夠的證據(jù)支持或反對(duì)使用陰式B超作為檢測(cè)早期子宮內(nèi)膜癌的手段，一旦出現(xiàn)陰道出血，應(yīng)立即采用適當(dāng)?shù)脑\治措施。但超聲在診斷內(nèi)膜息肉中的作用卻值得關(guān)注[21]?；仡櫺苑治?1例服用TAM后內(nèi)膜厚度>9mm或不規(guī)則陰道流血患者的超聲結(jié)果和刮宮病理顯示，超聲診斷內(nèi)膜息肉的敏感性為100%，診刮病理敏感性僅為4%，刮宮病理診斷子宮內(nèi)膜增生和癌變的敏感性較高，為85%。MRI目前被認(rèn)為是發(fā)現(xiàn)肌層浸潤(rùn)最敏感檢查，同時(shí)對(duì)附件侵犯也有診斷價(jià)值[21-22]。

綜上所述，大劑量孕激素可用于治療年輕早期、要求保留生育功能的子宮內(nèi)膜癌患者，但臨床上長(zhǎng)期使用孕激素治療子宮內(nèi)膜癌會(huì)產(chǎn)生耐藥，TAM在改善子宮內(nèi)膜癌的孕激素耐藥中可能具有重要的作用，對(duì)于年輕的早期有生育要求的子宮內(nèi)膜癌患者保守治療具有重要意義。但目前對(duì)三苯氧胺與孕激素聯(lián)合治療子宮內(nèi)膜癌的研究減少，在臨床上的應(yīng)用亦較少，因此還需大樣本前瞻性進(jìn)一步研究以指導(dǎo)用藥。此外，TAM作用機(jī)制至今仍不十分明確，臨床上為改善乳腺癌預(yù)后而長(zhǎng)期應(yīng)用TAX所致子宮內(nèi)膜損害極少[23]，且TAM所致子宮內(nèi)膜癌危險(xiǎn)隨劑量增加而增加[20]。早期子宮內(nèi)膜癌治療后復(fù)發(fā)率仍較高，需密切隨訪，因此建議完成生育后及時(shí)行根治性手術(shù)。如何使用TAM能減少癌變及早期發(fā)現(xiàn)癌變，如何合理的將三苯氧胺與大劑量孕激素聯(lián)合治療子宮內(nèi)膜癌還需進(jìn)一步研究。

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