抗NMDA受體腦炎患兒臨床表現(xiàn)、腦電圖特征與腦脊液中抗體滴度的相關(guān)性分析

鄭 諾，劉曉鳴

抗N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)受體性腦炎是一種因自身免疫功能受損而導(dǎo)致的腦炎，多因抗NMDA受體產(chǎn)生于抗海馬和前額葉神經(jīng)細(xì)胞膜，因此，被命名為抗NMDA受體腦炎[1]?？筃MDA受體腦炎發(fā)作并不限于年齡，但流行病學(xué)顯示，年齡越小的女性患病率相對(duì)比例越高，故早期診斷和及時(shí)治療具有重要意義[2]。對(duì)于抗NMDA受體腦炎而言，我國(guó)首例報(bào)道時(shí)間較晚，且絕大多數(shù)研究均停留在病例研究報(bào)道上，與國(guó)外相關(guān)學(xué)術(shù)研究的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)相比仍處于初級(jí)階段。以我國(guó)現(xiàn)有少量抗NMDA受體腦炎的文獻(xiàn)報(bào)道而言，主要集中于抗NMDA受體腦炎臨床診斷、臨床表現(xiàn)特征及臨床治療上，在臨床病理學(xué)術(shù)研究上仍有不足[3]。近年來，國(guó)內(nèi)外重視腦脊液中NMDA抗體滴度的研究，但腦脊液中NMDA抗體滴度與抗NMDA受體腦炎病人病情發(fā)展、臨床表現(xiàn)、臨床預(yù)后及臨床預(yù)防之間相關(guān)性的研究并未形成統(tǒng)一意見，對(duì)于腦脊液中NMDA抗體滴度在抗NMDA受體腦炎中的作用并不清晰[4]。鑒于此，本研究選擇64例抗NMDA受體腦炎患兒為研究對(duì)象，觀察抗NMDA受體腦炎患兒的臨滴度之間的相關(guān)性，為抗NMDA受體腦炎的臨床防治提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016年8月—2019年8月我院收治的抗NMDA受體腦炎患兒為研究對(duì)象，均經(jīng)本院臨床診斷符合《自身免疫性腦炎中國(guó)專家共識(shí)》[5]且腦脊液檢查抗NMDA受體陽性，行腦電圖動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)、腦脊液抗體滴度監(jiān)測(cè)，既往體健，無異常發(fā)育史，且排除病毒性腦炎患兒、結(jié)核性腦膜炎患兒、急性播散性腦脊髓膜炎患兒、精神性疾病患兒、邊緣葉腦炎患兒、腦癱等。共64例納入研究，按腦脊液抗體滴度水平[6]分為低滴度組[腦脊液抗體滴度(1∶1)～(1∶3.2)，19例]、中滴度組[腦脊液抗體滴度(1∶3.2)～(1∶32)，28例]、高滴度組(腦脊液抗體滴度高于1∶32，17例)。

1.2 方法 所有患兒入院確診后均完善相關(guān)檢查，收集所有患兒一般資料、臨床表現(xiàn)資料、腦電圖分析資料等，分析其在不同腦脊液抗體滴度時(shí)的差異，并分析臨床表現(xiàn)、腦電圖特征與腦脊液抗體滴度的相關(guān)性。①一般資料，包括年齡、性別、抗NMDA受體腦炎嚴(yán)重程度[改良Rankin量表(mRS)評(píng)分]、意識(shí)狀態(tài)[昏迷恢復(fù)量表(CRS-R)評(píng)分]、白細(xì)胞計(jì)數(shù)等。mRS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[7]：沒有臨床異常癥狀計(jì)1分；有臨床異常癥狀，程度很輕(未見明顯殘障)，且對(duì)日常學(xué)習(xí)生活無影響計(jì)2分；臨床異常癥狀明顯，表現(xiàn)為輕度殘障，能完成日常學(xué)習(xí)，活動(dòng)需要協(xié)助計(jì)3分；多種臨床異常癥狀明顯，表現(xiàn)為中度殘障，完全不能進(jìn)行日常學(xué)習(xí)活動(dòng)計(jì)4分；多種臨床異常癥狀明顯，表現(xiàn)為重度殘障，臥床不起、大小便失禁等，日常生活需要持續(xù)照看計(jì)5分。CRS-R評(píng)分，包括聽覺能力、運(yùn)動(dòng)功能、口運(yùn)動(dòng)/言語功能、溝通評(píng)分、覺醒評(píng)分5個(gè)方面，每個(gè)方面按輕、中、重分別計(jì)1分、2分、3分[8]。白細(xì)胞計(jì)數(shù)采用流式細(xì)胞儀測(cè)試。②臨床表現(xiàn)資料，包括中樞性低通氣、精神癥狀、癲癇發(fā)作、意識(shí)障礙、語言障礙、自主神經(jīng)癥狀等臨床癥狀的異常表現(xiàn)，按臨床癥狀的間隙性/持續(xù)性分別計(jì)1分、2分。③腦電圖表現(xiàn)資料，所有病人均行連續(xù)性的24 h腦電波監(jiān)測(cè)，截取廣泛性慢波、14～20 Hz快波、快慢結(jié)合波、癇樣放電波等腦電圖異常表現(xiàn)，其中廣泛性慢波包括θ波、δ波等，14～20 Hz快波包括額顳棘波、額顳尖波等。統(tǒng)計(jì)24 h內(nèi)各種異常腦電波出現(xiàn)頻率，頻率低于10次為輕度(計(jì)1分)，頻率10～100次為中度(計(jì)2分)，頻率高于100次為重度(計(jì)3分)。

2 結(jié) 果

2.1 不同腦脊液抗體滴度病人臨床資料比較 低滴度組、中滴度組、高滴度組年齡、性別、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、mRS評(píng)分、CRS-R評(píng)分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 不同腦脊液抗體滴度病人臨床資料比較

2.2 不同腦脊液抗體滴度病人的臨床表現(xiàn)比較 低滴度組、中滴度組、高滴度組各臨床表現(xiàn)(精神癥狀、癲癇發(fā)作、意識(shí)障礙、語言障礙、自主神經(jīng)癥狀、中樞性低通氣)發(fā)生率依次升高(P<0.05)。詳見表2。

表2 不同腦脊液抗體滴度病人的臨床表現(xiàn)比較 單位：例(%)

2.3 不同腦脊液抗體滴度病人的腦電圖異常表現(xiàn)比較 低滴度組、中滴度組、高滴度組各腦電圖異常表現(xiàn)(θ波、δ波、額顳棘波、額顳尖波、快慢結(jié)合波、癇樣放電波)發(fā)生率依次提升(P<0.05)。詳見表3。

表3 不同腦脊液抗體滴度病人的腦電圖異常表現(xiàn)比較 單位：例(%)

2.4 臨床異常表現(xiàn)、腦電圖異常表現(xiàn)與腦脊液中抗體滴度相關(guān)性分析 Spearman秩相關(guān)性分析結(jié)果顯示：精神癥狀(r=0.863)、癲癇發(fā)作(r=0.784)、意識(shí)障礙(r=0.763)、語言障礙(r=0.736)、自主神經(jīng)癥狀(r=0.744)、中樞性低通氣(r=0.736)、廣泛性慢波(r=0.786)、14～20 Hz快波(r=0.813)、快慢結(jié)合波(r=0.681)、癇樣放電波(r=0.735)的異常程度與腦脊液中抗體滴度值均呈正相關(guān)(P<0.05)。詳見表4。

表4 臨床異常表現(xiàn)、腦電圖異常表現(xiàn)與腦脊液中抗體滴度的Spearman秩相關(guān)性分析結(jié)果 (r值)

3 討 論

抗NMDA受體腦炎是一種機(jī)體自身抗體作用于NMDA受體導(dǎo)致的腦炎，可通過免疫機(jī)制導(dǎo)致各種腦性功能障礙[9]?？筃MDA受體腦炎具有起病較急、臨床表現(xiàn)較復(fù)雜，但早期診斷和及時(shí)治療可顯著改善預(yù)后的疾病[10]。全球范圍關(guān)注抗NMDA受體腦炎的時(shí)間較晚，國(guó)外于2005年才有首例報(bào)道，國(guó)內(nèi)于2010年才有首例報(bào)道，且其發(fā)病率統(tǒng)計(jì)也不多。英國(guó)的一項(xiàng)多中心臨床研究統(tǒng)計(jì)顯示，抗NMDA受體腦炎約占所有腦炎的4.4%[11-12]。由于抗NMDA受體腦炎可因自身免疫機(jī)制累及顱腦功能狀態(tài)，因此，近年來腦脊液抗體滴度成為其病理研究中的熱點(diǎn)。但關(guān)于腦脊液抗體滴度與臨床預(yù)后的相關(guān)性研究，腦脊液抗體滴度與臨床表現(xiàn)、腦電神經(jīng)相關(guān)性研究甚少。

抗NMDA受體腦炎多發(fā)于年齡較小的女性，主要癥狀表現(xiàn)為精神癥狀、癲癇發(fā)作、意識(shí)障礙、語言障礙、自主神經(jīng)癥狀、中樞性低通氣等，但臨床表現(xiàn)較為復(fù)雜，不僅表現(xiàn)在臨床癥狀輕重程度，也表現(xiàn)在臨床癥狀的種類上[13]。有研究觀察抗NMDA受體腦炎病情發(fā)展各期臨床表現(xiàn)顯示，在病情發(fā)展的前驅(qū)期、持續(xù)反應(yīng)期、高度反應(yīng)期及治療康復(fù)期的上述臨床表現(xiàn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，約30%的抗NMDA受體腦炎病人可在病情發(fā)展各期伴上述臨床表現(xiàn)的一種或多種，且病情發(fā)展的前驅(qū)期、持續(xù)反應(yīng)期的臨床癥狀并非表現(xiàn)為輕度癥狀，約40%的抗NMDA受體腦炎病人即使在前驅(qū)期、持續(xù)反應(yīng)期也可表現(xiàn)出重度的精神癥狀、癲癇發(fā)作、意識(shí)障礙、語言障礙、自主神經(jīng)癥狀、中樞性低通氣等癥狀[14]，相似結(jié)果在國(guó)內(nèi)外研究中多有報(bào)道[15-17]，因此，抗NMDA受體腦炎的臨床癥狀與病情發(fā)展周期并無密切相關(guān)性。尋找與抗NMDA受體腦炎患兒臨床癥狀表現(xiàn)有相關(guān)性的指標(biāo)具有重要意義。本研究結(jié)果顯示，低滴度組、中滴度組、高滴度組各異常臨床表現(xiàn)(精神癥狀、癲癇發(fā)作、意識(shí)障礙、語言障礙、自主神經(jīng)癥狀、中樞性低通氣)發(fā)生率依次升高(P<0.05)，相關(guān)性分析顯示，精神癥狀(r=0.863)、癲癇發(fā)作(r=0.784)、意識(shí)障礙(r=0.763)、語言障礙(r=0.736)、自主神經(jīng)癥狀(r=0.744)、中樞性低通氣(r=0.736)的異常程度與腦脊液中抗體滴度值均呈正相關(guān)(P<0.05)。本研究結(jié)果提示，抗NMDA受體腦炎患兒以精神行為異常、癲癇發(fā)作等為主要臨床表現(xiàn)，且臨床異常表現(xiàn)程度與腦脊液中抗體滴度提升呈正相關(guān)，研究結(jié)果與國(guó)外可查閱資料文獻(xiàn)[18]的記載結(jié)果吻合。提示抗NMDA受體腦炎診斷后，糾正腦脊液中抗體滴度對(duì)于改善臨床癥狀可能有一定的效果，糾正腦脊液中抗體滴度可能為抗NMDA受體腦炎臨床治療中的一個(gè)可行靶點(diǎn)。

由于抗NMDA受體腦炎病人病灶并不局限于顱腦邊緣系統(tǒng)，也可分布于海馬、小腦、大腦、腦干等區(qū)域，故約有40%抗NMDA受體腦炎病人頭顱磁共振成像(MRI)檢測(cè)并無異常，提示抗NMDA受體腦炎病人顱腦MRI表現(xiàn)并不能對(duì)其病情程度進(jìn)行明確診斷[19]。目前，動(dòng)態(tài)腦電圖監(jiān)測(cè)是抗NMDA受體腦炎病情檢測(cè)的重要手段，廣泛性慢波(如θ波、δ波等)幾乎在抗NMDA受體腦炎病人疾病發(fā)展的各期均可出現(xiàn)，但該腦電圖慢波并非抗NMDA受體腦炎的特異性表現(xiàn)[20]。研究顯示在抗NMDA受體腦炎病人疾病發(fā)展的各期，14～20 Hz快波(如額顳棘波、額顳尖波)、快慢結(jié)合波、癇樣放電波等也是常見抗NMDA受體腦炎的腦電圖異常表現(xiàn)，尤其是癇樣放電波值得臨床關(guān)注，提示抗NMDA受體腦炎病人已經(jīng)出現(xiàn)較為嚴(yán)重的神經(jīng)功能損害，且該類病人可能已經(jīng)發(fā)展為重度癲癇[21-22]。目前，抗NMDA受體腦炎病人腦脊液中抗體滴度與腦電圖之間的相關(guān)性尚需證實(shí)。有研究顯示，腦電圖異常表現(xiàn)頻次與腦脊液中抗體滴度有關(guān)，且廣泛性慢波持續(xù)存在病人的腦脊液中抗體滴度明顯更高[23]。也有研究顯示，伴14～20 Hz快波(如額顳棘波、額顳尖波)、快慢結(jié)合波、癇樣放電波的抗NMDA受體腦炎病人的腦脊液中抗體滴度更高[24]。這些研究強(qiáng)調(diào)了腦脊液抗體滴度檢測(cè)的重要性，抗NMDA受體腦炎病人腦脊液中抗體滴度與腦電圖之間的相關(guān)性尚需證實(shí)。本研究結(jié)果顯示，低滴度組、中滴度組、高滴度組各腦電圖異常表現(xiàn)(θ波、δ波、額顳棘波、額顳尖波、快慢結(jié)合波、癇樣放電波)發(fā)生率依次升高(P<0.05)，且廣泛性慢波(r=0.786)、14～20 Hz快波(r=0.813)、快慢結(jié)合波(r=0.681)、癇樣放電波(r=0.735)的異常程度與腦脊液中抗體滴度值均呈正相關(guān)(P<0.05)。研究結(jié)果提示，抗NMDA受體腦炎患兒以廣泛性慢波、14～20 Hz快波、癇樣放電波等為主要腦電圖異常表現(xiàn)，且腦電圖異常的程度與腦脊液中抗體滴度呈正相關(guān)，故控制腦脊液中抗體滴度可能是避免抗NMDA受體腦炎病人腦性損傷的一個(gè)靶點(diǎn)。

綜上所述，抗NMDA受體腦炎作為一種機(jī)體自身抗體作用于NMDA受體所導(dǎo)致的腦炎，以精神行為異常、癲癇發(fā)作等為主要臨床表現(xiàn)，以廣泛性慢波、14～20 Hz快波、癇樣放電波等為主要腦電圖異常表現(xiàn)。由于臨床異常表現(xiàn)、腦電圖異常的程度與腦脊液中抗體滴度提升有關(guān)，故腦脊液中抗體滴度控制可能是避免抗NMDA受體腦炎病人腦性損傷和改善抗NMDA受體腦炎臨床異常癥狀的一個(gè)可行靶點(diǎn)。