肥胖相關(guān)癌癥的研究進(jìn)展*

魏 萌，楊旭慶，程露陽(yáng)，楊松鶴△

（1.承德醫(yī)學(xué)院，河北 承德 067000；2.承德醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院2014級(jí)臨床本科）

肥胖相關(guān)癌癥的研究進(jìn)展*

魏 萌1，楊旭慶2，程露陽(yáng)1，楊松鶴1△

（1.承德醫(yī)學(xué)院，河北 承德 067000；2.承德醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院2014級(jí)臨床本科）

癌癥；肥胖；發(fā)生機(jī)制；肝癌；胰腺癌；結(jié)直腸癌

肥胖已成為繼吸煙之后的第二大重要致癌因素，在過(guò)去的幾十年里，已有很多流行病學(xué)證據(jù)顯示肥胖癥可提高癌癥的發(fā)病率和死亡率。過(guò)度肥胖是多種癌癥發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素，如肝癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌等,在肥胖促進(jìn)癌癥發(fā)生、發(fā)展的過(guò)程中，干擾因素很多，分析和探討肥胖與癌癥之間的關(guān)系將有助于了解癌癥發(fā)生的相關(guān)機(jī)制，從而為制定相應(yīng)的預(yù)防和治療措施提供依據(jù)。本文就肥胖與癌癥之間的關(guān)系及可能的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述。

1 肥胖癥簡(jiǎn)介

世界衛(wèi)生組織將異常或過(guò)量的脂肪積累定義為超重和肥胖，以體質(zhì)指數(shù)(BMI)作為判斷指標(biāo)，成年人BMI≥25kg/m2為超重，BMI≥30kg/m2為肥胖[1]。隨著社會(huì)的發(fā)展、生活水平的提高及生活習(xí)慣的改變，肥胖人數(shù)不斷增加。肥胖及由其引發(fā)的一些慢性病，如高血壓、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、糖尿病、哮喘等疾病已經(jīng)成為威脅人類(lèi)健康的重要因素。有研究統(tǒng)計(jì)，2005年，全球超重人群約有93700萬(wàn)，肥胖人群約有39600萬(wàn)，照此趨勢(shì)，至2030年，預(yù)計(jì)超重和肥胖人群將占到全球總?cè)丝诘?8%左右[2]。新近公布的《中國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與慢性病狀況報(bào)告（2015）》顯示，2012年，我國(guó)18歲及以上成年人超重率為30.1%、肥胖率為11.9%，6-17歲青少年超重率為9.6%、肥胖率為6.4%[3]。肥胖癥的發(fā)生主要涉及兩個(gè)方面：一是遺傳因素，并不是所有生活在所謂“致肥胖”環(huán)境中的個(gè)體均會(huì)肥胖，因此提示肥胖可能與遺傳因素有關(guān)[4]；二是環(huán)境因素，隨著生活水平的提高，高熱量的食物攝入增多，伴隨久坐、缺少運(yùn)動(dòng)，導(dǎo)致脂肪組織的過(guò)度生長(zhǎng)和畸形生長(zhǎng)等，最終致肥胖癥。

2 肥胖癥與癌癥的相關(guān)性

癌癥與基因、環(huán)境、臨床診斷、生活方式及心理因素等許多方面有關(guān)。吸煙可大幅度提升患癌風(fēng)險(xiǎn)，是較明確的致癌因素。肥胖可引起癌癥，其致癌危險(xiǎn)十分嚴(yán)重且普遍，并且目前肥胖癥的發(fā)展速率已經(jīng)超過(guò)了吸煙，但這方面的研究才剛剛起步，許多機(jī)制尚不清楚，有待進(jìn)一步探討[5]。肥胖癥可通過(guò)引起機(jī)體代謝狀態(tài)的改變、炎癥因子的大量釋放、脂肪因子的改變、免疫系統(tǒng)損傷等一系列變化而促進(jìn)癌癥的發(fā)生。流行病學(xué)研究提示，肥胖與一些癌癥的發(fā)病有關(guān)，2008年《the Lancet》的一篇文章系統(tǒng)評(píng)價(jià)了肥胖與癌癥之間的關(guān)系[6]，研究者檢索了截止2007年11月的221個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)、141篇文章，對(duì)涉及全身15個(gè)部位20種腫瘤的前瞻性與觀察性研究進(jìn)行了分析。該研究結(jié)果顯示，男性BMI每增加5kg/m2，食管腺癌的發(fā)病危險(xiǎn)增加52%，甲狀腺癌的發(fā)病危險(xiǎn)增加33%，結(jié)腸癌發(fā)病危險(xiǎn)增加24%，腎癌的發(fā)病危險(xiǎn)增加24%。另外，肥胖癥還能提高癌癥的致死風(fēng)險(xiǎn)，而且體現(xiàn)出性別特異性和器官特異性，如當(dāng)BMI超過(guò)40㎏/m2或更高時(shí)，男、女患癌致死總體危險(xiǎn)分別提高了1.5和1.6倍，肥胖男性胰腺和肝臟發(fā)展為致死癌癥的風(fēng)險(xiǎn)分別提高2.6和4.5倍[7]。

3 肥胖癥促進(jìn)癌癥發(fā)生的相關(guān)機(jī)制

3.1 肥胖癥可引發(fā)炎癥反應(yīng) 正常體重的人體內(nèi)脂肪細(xì)胞中，巨噬細(xì)胞偏向于M2-抗炎表現(xiàn)型，但肥胖時(shí)M1-促炎癥表現(xiàn)型巨噬細(xì)胞更加豐富，它能產(chǎn)生促癌細(xì)胞因子，主要包括過(guò)量的腫瘤壞死因子(tNF)和白介素-6（IL-6）等[8]。tNF可促進(jìn)DNA的破壞，增加突變負(fù)荷[9]；IL-6能過(guò)度活化信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)轉(zhuǎn)錄激活因子3（StAt3），調(diào)控相關(guān)基因的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞的增殖、存活、血管生成，增強(qiáng)細(xì)胞的侵襲性、轉(zhuǎn)移性和多能性，從而促進(jìn)癌癥的發(fā)生、發(fā)展[10]。

3.2 肥胖癥可引發(fā)胰島素抵抗（IR） 脂肪細(xì)胞可經(jīng)脂解活動(dòng)產(chǎn)生過(guò)量游離脂肪酸，進(jìn)而引發(fā)IR[11]。此時(shí)，機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性降低，為維持正常的血糖水平，機(jī)體代償性地分泌過(guò)量胰島素，以保證機(jī)體對(duì)血糖的攝取和利用，從而產(chǎn)生高胰島素血癥，而高濃度的胰島素對(duì)細(xì)胞癌變有強(qiáng)烈的促進(jìn)作用。另外，高血糖癥還能激活低氧誘導(dǎo)因子-1（HIF-1），它可提高癌細(xì)胞在低氧條件下的存活率，并且能夠增強(qiáng)糖酵解酶類(lèi)的表達(dá)，為癌細(xì)胞生長(zhǎng)提供充足的能量[12]。

3.3 肥胖癥易引發(fā)腸道微生態(tài)失調(diào) 腸道微生態(tài)失調(diào)是指腸道微生物組分改變及因之產(chǎn)生的腸上皮細(xì)胞性能、通透性的變化[13]。研究發(fā)現(xiàn)，將接種了健康志愿者糞便懸液的無(wú)菌小鼠分為普通組和高脂組，分別喂食基礎(chǔ)飼料和高脂飼料，8周后，與普通組小鼠相比，高脂組小鼠腸道菌群結(jié)構(gòu)發(fā)生了明顯變化，提示肥胖癥可引發(fā)腸道微生態(tài)失調(diào)[13]。腸道微生態(tài)失調(diào)可改變腸上皮細(xì)胞的屏障作用，使之對(duì)腸道微生物的通透性增加，腸道微生物產(chǎn)物可入侵黏膜，并刺激免疫細(xì)胞，也可通過(guò)門(mén)脈循環(huán)到達(dá)肝臟，二者均可加重機(jī)體的炎癥反應(yīng)，促進(jìn)tNF、IL-6等細(xì)胞因子的釋放，并能引起胰島素抵抗，從而促進(jìn)癌癥的發(fā)生、發(fā)展[15]。

3.4 過(guò)度肥胖引發(fā)機(jī)體免疫失調(diào) 過(guò)度肥胖時(shí)，機(jī)體內(nèi)殺傷性t細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞減少，巨噬細(xì)胞、單核白細(xì)胞增多，機(jī)體免疫應(yīng)答下降，免疫力損傷[16]。免疫失調(diào)導(dǎo)致機(jī)體對(duì)早期腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)起抑制作用的免疫監(jiān)視作用缺失，從而導(dǎo)致癌癥的發(fā)生。

3.5 其它因素 ①基因[17]：一些基因位點(diǎn)與肥胖癥、糖尿病、胰島素抵抗等有關(guān)，在它們發(fā)生變異時(shí)可引起相應(yīng)的癥狀，從而促進(jìn)癌癥發(fā)生。②脂肪因子：脂肪因子是由脂肪細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子或細(xì)胞激素，在新陳代謝、血管新生及細(xì)胞增殖中發(fā)揮多樣且重要的作用，其中的脂聯(lián)素可抑制癌癥的發(fā)生。脂聯(lián)素能激活蛋白激酶（AMPK)和減輕炎癥，從而提高胰島素的敏感性；脂聯(lián)素還可以抑制雷帕霉素靶蛋白復(fù)合物1（mtORC1）及其它促癌信號(hào)的產(chǎn)生，但肥胖癥者體內(nèi)脂聯(lián)素水平明顯降低[18]。因此，過(guò)度肥胖者體內(nèi)脂肪因子的改變是肥胖促進(jìn)癌癥發(fā)生的一個(gè)因素。

4 與肥胖癥相關(guān)的癌癥

4.1 肝癌 按癌癥致死風(fēng)險(xiǎn)高低排列，原發(fā)性肝癌排名第二，五年內(nèi)存活率低于10%，其中肝細(xì)胞癌占原發(fā)性肝癌的85%-90%[19]。肥胖時(shí)，長(zhǎng)期過(guò)度的食物攝取可導(dǎo)致脂肪積累、脂質(zhì)新生、線粒體氧化減弱、肝功能紊亂等；高水平的營(yíng)養(yǎng)能夠激活雷帕霉素靶蛋白，導(dǎo)致脂肪生成增加，甘油三酯在肝細(xì)胞內(nèi)過(guò)度積累，肝內(nèi)發(fā)生脂肪變性；游離膽固醇在線粒體內(nèi)積累，致使肝細(xì)胞出現(xiàn)炎癥。上述情況長(zhǎng)久維持，可導(dǎo)致非酒精性脂肪肝并伴有胰島素抵抗。非酒精性脂肪肝是一個(gè)可逆的狀態(tài)，但如果沒(méi)有得到適當(dāng)、及時(shí)的治療，將進(jìn)一步加劇氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、胰島素抵抗、炎癥及肝細(xì)胞死亡，從而發(fā)展為非酒精性脂肪性肝炎；非酒精性脂肪性肝炎以長(zhǎng)期的肝細(xì)胞炎癥和連續(xù)不斷的肝臟損傷為特征，肝細(xì)胞損傷導(dǎo)致了代償性增生，這是肝癌發(fā)展的主要?jiǎng)右騕20]。同時(shí)，脂質(zhì)新生和脂肪變性可激活巨噬細(xì)胞，并使之產(chǎn)生tNF和IL-6，這兩種細(xì)胞因子可促進(jìn)肝細(xì)胞癌變[21]。另外，某些基因位點(diǎn)，如patatin樣磷脂酶域3（PNPLA3）基因中的rs738409位點(diǎn)與肥胖有關(guān)，該基因位點(diǎn)發(fā)生變異時(shí)可能導(dǎo)致肥胖癥，進(jìn)而促進(jìn)肝癌的發(fā)生[22]。

4.2 胰腺癌 肥胖癥促進(jìn)胰腺癌發(fā)生的可能機(jī)制有[23]：①過(guò)度肥胖時(shí)，胰腺腺泡細(xì)胞內(nèi)的自噬損傷可引發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和細(xì)胞的最終死亡；②炎癥和核因子E2相關(guān)因子2（NRF2）活性上調(diào)，可使存活的腺泡細(xì)胞部分發(fā)生轉(zhuǎn)化，成為導(dǎo)管祖源細(xì)胞，進(jìn)而造成低級(jí)的上皮內(nèi)瘤變，伴隨新陳代謝的改變和自我吞噬的上調(diào)，促進(jìn)胰腺上皮內(nèi)瘤變時(shí)的細(xì)胞增殖和胰腺導(dǎo)管腺癌的進(jìn)程。

4.3 結(jié)直腸癌 肥胖癥促進(jìn)結(jié)直腸癌的可能機(jī)制包括[24-25]：①肥胖癥誘導(dǎo)腸道微生態(tài)失調(diào)，導(dǎo)致腸上皮細(xì)胞對(duì)微生物產(chǎn)物的通透性增加，使得定居此處的免疫細(xì)胞分泌炎癥因子，從而刺激結(jié)直腸癌細(xì)胞的生長(zhǎng)；②肥胖癥使腸黏膜受損，食物在腸道中的代謝產(chǎn)物更容易進(jìn)入血液，進(jìn)而使機(jī)體發(fā)生胰島素抵抗、高血糖癥等，促進(jìn)腫瘤的發(fā)生、發(fā)展；③肥胖時(shí)，高水平的胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGFs)和炎癥因子，以及低水平的脂聯(lián)素也促進(jìn)了結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展。

5 肥胖及其相關(guān)癌癥的治療

5.1 針灸 運(yùn)用中醫(yī)的針灸術(shù)減肥，不但能抑制食欲、胃腸功能，從而減少能量攝入，而且能促進(jìn)能量代謝，是近年來(lái)的研究熱點(diǎn)，有普通針刺、電針灸法、埋線、耳穴貼壓、穴位敷貼等方法。因此，借助中醫(yī)藥治療肥胖，從而減少肥胖誘導(dǎo)癌癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，不失為一個(gè)恰當(dāng)?shù)倪x擇[26]。

5.2 藥物 中藥在治療肥胖方面有良好的效果，且中藥中不乏減肥降脂之品，如大黃、虎杖、茯苓、白術(shù)、澤瀉、荷葉、山楂等[26]。一些用來(lái)治療過(guò)度肥胖的西藥，如腎上腺素能藥物、5-羥色胺(5-Ht)受體激動(dòng)劑、單胺再攝取抑制劑、脂酶抑制劑等，都可以通過(guò)治療肥胖而減小與肥胖相關(guān)的癌癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)[27]。強(qiáng)效胰島素增敏劑、胰島素樣生長(zhǎng)因子拮抗劑也可以抑制過(guò)度肥胖對(duì)癌癥的促進(jìn)作用。慢性炎癥是肥胖癥促進(jìn)癌癥發(fā)生、發(fā)展的一個(gè)重要因素，抗炎癥藥物（如阿司匹林）及其它非固醇類(lèi)抗炎藥物的介入，可以消除炎癥，進(jìn)而減弱肥胖對(duì)癌癥的影響。

5.3 其它 可通過(guò)外科的切脂手術(shù)來(lái)治療過(guò)度肥胖，從而降低肥胖相關(guān)癌癥的發(fā)生率。改善不良生活方式，如改善飲食習(xí)慣，加強(qiáng)體育鍛煉等，都可能通過(guò)減輕肥胖而降低相關(guān)癌癥的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，肥胖癥能促進(jìn)癌癥的發(fā)生，但肥胖促進(jìn)癌癥發(fā)生、發(fā)展的過(guò)程及相關(guān)機(jī)制十分復(fù)雜，值得進(jìn)行更深層次、更全面的研究，以為臨床上應(yīng)對(duì)肥胖、癌癥等問(wèn)題提供理論依據(jù)。

[1]錢(qián)睿,劉玲,王玉玲,等.肥胖與胃癌的研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述雜志,2015,21(23):4280-4282.

[2]Brawer R,Brisbon N,Plumb J.Obesity and cancer[J].Prim Care,2009,36(3):509-531.

[3]徐赫男.從中國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)與慢性病狀況報(bào)告看到了什么[J].糖尿病天地,2016,10(4):142-145.

[4]楊裕華,王際莘,賀法憲.肥胖及其相關(guān)癌癥研究進(jìn)展[J].中國(guó)老年學(xué)雜志,2011,31(7):1271-1274.

[5]于海寧.癌癥預(yù)防新進(jìn)展-記美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)第41屆年會(huì)[J].中華醫(yī)學(xué)信息導(dǎo)報(bào),2005,20(13):5-7.

[6]孫曉東,余葉蓉.肥胖與癌癥[J].實(shí)用糖尿病雜志,2011,7(3): 5-6.

[7]Calle EE,Rodriguez C,Walker-Thurmond Κ,et al.Overweight, obesity,and mortality from cancer in a prospectively studied cohort of U.S. adults[J].N Engl J Med,2003,348(17):1625-1638.

[8]Meerzaman DM,Yan C,Chen QR,et al.Genome-wide transcriptional sequencing identifies novel mutations in metabolic genes in human hepatocellular carcinoma[J].Cancer Genomics Proteomics, 2014,11(1):1-12.

[9]Yan B,Wang H,Rabbani ZN,et al.Tumor necrosis factor-alpha is a potent endogenous mutagen that promotes cellular transformation [J].Cancer Res,2006,66(24):11565-11570.

[10]Taniguchi Κ,Κarin M.IL-6 and related cytokines as the critical lynchpins between infammation and cancer[J].Semin Immunol, 2014,26(1):54-74.

[11]Uusitupa M,Lindi V,Louheranta A,et al.Long-term improvement in insulin sensitivity by changing lifestyles of people with impaired glucose tolerance:4-year results from the Finnish Diabetes Prevention Study[J].Diabetes,2003,52(10):2532-2538.

[12]Catrina SB,Okamoto Κ,Pereira T,et al.Hyperglycemia regulates hypoxia-inducible factor- 1alpha protein stability and function[J]. Diabetes,2004,53(12):3226-3232.

[13]陳杏云,曾本華,魏泓,等.高脂飲食對(duì)菌群人源化小鼠腸道菌群結(jié)構(gòu)的影響[J].食品科學(xué),2013,34(17):278-283.

[14]楊曉光,瞿鳳英,樸建華,等.中國(guó)居民營(yíng)養(yǎng)狀況調(diào)查[J].中國(guó)預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志,2010,11(1):5-7.

[15]Shi H,Κokoeva MV,Inouye Κ,et al.TLR4 links innate immunity and fatty acid-induced insulin resistance[J].Clin Invest,2006,116 (11):3015-3025.

[16]Sheridan PA,Paich HA,Handy J,et al.Obesity is associated with impaired immune response to infuenza vaccination in humans[J]. Int J Obes,2012,36(8):1072-1077.

[17]Grarup N,Sandholt CH,Hansen T,et al.Genetic susceptibility to type 2 diabetes and obesity: from genome-wide association studies to rare variants and beyond[J].Diabetologia,2014,57(8):1528-1541.

[18]Dalamaga M,Diakopoulos ΚN,Mantzoros CS.The role of adiponectin in cancer:a review of current evidence[J].Endocr Rev,2012,33(4):547-594.

[19]Ferlay J,Soerjomataram I,Dikshit R,et al.Cancer incidence and mortality worldwide:sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012[J].Cancer,2015,136(5):E359-386.

[20]Maeda S,Κamata H,Luo JL,et al.IΚΚbeta couples hepatocyte death to cytokine-driven compensatory proliferation that promotes chemical hepatocarcinogenesis[J].Cell,2005,121 (7):977-990.

[21]Park EJ,Lee JH,Yu GY,et al.Dietary and genetic obesity promote liver infammation and tumorigenesis by enhancing IL-6 and TNF expression[J].Cell,2010,140(2):197-208.

[22]Vespasiani-Gentilucci U,Gallo P,Porcari A,et al.The PNPLA3 rs738409 C ＞ G polymorphism is associated with the risk of progression to cirrhosis in NAFLD patients[J].Scand J Gastroenterol,2016,51 (8):967-973.

[23]Li N,Wu X,Holzer RG,et al.Loss of acinar cell IΚΚα triggers spontaneous pancreatitis in mice[J].J Clin Invest,2013,123(5): 2231-2243.

[24]Sookoian S,Pirola CJ.Meta-analysis of the influence of I148M variant of patatin-like phospholipase domain containing 3 gene (PNPLA3) on the susceptibility and histological severity of nonalcoholic fatty liver disease[J].Hepatology,2011,53(6):1883-1894.

[25]Cani PD,Amar J,Iglesias MA,et al.Metabolic endotoxemia initiates obesity and insulin resistance[J].Diabetes,2007,56(7):1761-1772.

[26]方思佳,周時(shí)高,何頌華,等.單純性肥胖中醫(yī)藥治療進(jìn)展[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào),2016,18(4):142-145.

[27]鄭杰,田育望.肥胖的藥物治療研究現(xiàn)狀[J].湖南中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào),2003,9(3):74-76.

R730.1

A

1004-6879（2017）04-0336-04

2016-12-21）

* 河北省自然科學(xué)基金項(xiàng)目(H2013406115)，河北省衛(wèi)生廳醫(yī)學(xué)科學(xué)研究項(xiàng)目(20130012)，河北省高等學(xué)?？茖W(xué)研究項(xiàng)目（QN2015121），河北省高校重點(diǎn)發(fā)展學(xué)科“人體解剖與組織胚胎學(xué)”建設(shè)項(xiàng)目資助△通訊作者