備孕期、妊娠期和哺乳期接種新冠病毒疫苗的建議
——《新冠病毒疫苗接種技術指南(第一版)》指南解讀

李佳釙， 葛云鵬， 喬寵

世界正處于新冠疫情(COVID-19)大流行中，我國雖然疫情控制良好，但仍處于“外防輸入、內(nèi)防反彈”的關鍵階段，疫苗是人類應對疫情的強大武器，截至2021年5月4日，全球共有280種候選疫苗仍在開發(fā)中，其中96種疫苗已進入臨床試驗期，我國國藥集團生產(chǎn)的新冠病毒滅活疫苗于2021年5月7日進入“全球新冠肺炎疫苗實施計劃”(COVAX)的緊急使用清單，另外科興疫苗也進入最終評估階段[1-2]。國家衛(wèi)健委近期發(fā)布《新冠病毒疫苗接種技術指南(第一版)》(下稱《指南》)指導規(guī)范接種新冠疫苗，本文將針對備孕期、妊娠期和哺乳期人群能否接種新冠疫苗及應注意的相關推薦進行總結建議[3]。

1 新冠病毒疫苗簡介

新冠病毒疫苗的設計原理與傳統(tǒng)疫苗一樣，通過訓練人體的免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生保護性抗體、細胞免疫，形成免疫記憶，識別、中和或殺滅未來接觸的新冠病毒，防止患病或中、重癥發(fā)病。國際上廣泛接種的新冠病毒疫苗包括輝瑞/生物科技 (Pfizer/BioNTech，BNT162b2)、莫德納(Moderna，mRNA-1273)的mRNA疫苗，衛(wèi)星五號(Sputnik V)、阿斯利康/牛津(AstraZeneca/Oxford)、強生(Janssen)的腺病毒疫苗。我國廣泛接種的疫苗包括國藥集團中國生物北京生物制品研究所有限責任公司(北京所)、武漢生物制品研究所有限責任公司(武漢所)(國藥疫苗，BBIBP-CorV)和北京科興中維生物技術有限公司(科興中維)生產(chǎn)的新冠病毒滅活疫苗(Vero細胞)(科興疫苗，CoronaVac)，中國軍事醫(yī)學科學院生物工程研究所聯(lián)合康希諾生物股份公司(康希諾)研發(fā)的重組腺病毒疫苗(5型腺病毒載體)和智飛龍科馬生物制藥有限公司的重組亞單位疫苗(CHO細胞)[3]。

2 疫苗作用機制及免疫程序

2.1 滅活疫苗

滅活疫苗是指先對病毒進行培養(yǎng)，通過加熱或化學劑將其滅活，失去致病力而保留抗原性，我國新冠病毒滅活疫苗是將新冠病毒培養(yǎng)于非洲綠猴腎(Vero)細胞中，經(jīng)β-丙內(nèi)酯滅活后與鋁佐劑混合，在機體中產(chǎn)生體液免疫及免疫記憶[4-7]。滅活疫苗是較成熟的技術，其安全性較好，常見的滅活疫苗包括脊灰滅活疫苗、流感滅活疫苗、甲肝滅活疫苗、狂犬病疫苗等。滅活疫苗的優(yōu)勢在于是全病毒疫苗，疫苗成分與天然的病毒結構相似，經(jīng)免疫提呈誘導機體產(chǎn)生中和抗體，形成病毒抵抗力，滅活疫苗需要多次免疫來加強免疫，我國新冠病毒滅活疫苗需要兩劑接種完成免疫程序，兩劑接種間隔≥3周，第二劑在8周內(nèi)完成[3]。

2.2 腺病毒載體疫苗

腺病毒載體疫苗的技術路線是將無害的腺病毒作為載體，攜帶新冠病毒刺突糖蛋白(S蛋白)基因，進入體內(nèi)后表達S蛋白抗原，誘導機體產(chǎn)生免疫應答[7]。目前多個新冠病毒疫苗采用此技術，包括阿斯利康/牛津、衛(wèi)星五號、強生以及我國重組腺病毒疫苗(5型腺病毒載體)等[7-8]。但由于人群可能提前存在腺病毒抗體(感染過腺病毒)，即預存免疫現(xiàn)象(pre-existing immunity，PEI)可能影響疫苗效果[8]。我國重組新冠病毒疫苗(5型腺病毒載體)的免疫程序為1劑[3]。

2.3 重組亞單位疫苗

重組亞單位疫苗是指使用病原體中具有免疫原性的特定部分或亞單位通過基因工程的方法制作的疫苗，常見的亞單位疫苗包括乙肝疫苗、HPV疫苗等[7]。重組新冠病毒疫苗(CHO細胞)將直接參與宿主受體識別的新冠病毒S蛋白受體結合區(qū)(receptor-binding domain，RBD)基因重組到中國倉鼠卵巢(CHO)細胞基因內(nèi)，在體外表達RBD二聚體，并通過鋁佐劑提高免疫活性[7]。這種疫苗的生產(chǎn)過程主要涉及蛋白表達和純化，無活病毒參與，生產(chǎn)過程相對安全，容易量產(chǎn)。重組亞單位疫苗需要3劑接種完成免疫程序，相鄰兩劑之間的接種間隔建議≥4周，第2劑盡量在接種第1劑次后8周內(nèi)完成，第3劑盡量在接種第1劑次后6個月內(nèi)完成[3]。

2.4 核酸疫苗

核酸疫苗包括脫氧核糖核酸(DNA)、信使核糖核酸(mRNA)疫苗，將編碼病毒抗原的遺傳物質(zhì)遞送到注射部位附近的細胞中，利用人體細胞合成新冠病毒的抗原成分，激活免疫應答(體液免疫、細胞免疫)[7]。有研究報道新冠病毒的RNA可通過逆轉錄整合到人體基因組中，但目前還沒有證據(jù)表明mRNA疫苗可通過相同或類似的方式整合入人類基因組[7,9]。目前臨床應用主要是mRNA疫苗，其具有生產(chǎn)周期短、成本低的特點，但需要在-70℃條件下保存，運輸和儲藏條件較高。mRNA疫苗屬于非活性疫苗，理論上無感染或致病風險，我國香港等地目前可接種mRNA疫苗。

3 備孕期、妊娠期和哺乳期接種建議

妊娠期婦女免疫系統(tǒng)處于特殊生理狀態(tài)，是新冠病毒易感人群，感染新冠病毒的孕婦與育齡期女性相比，更易發(fā)展成重癥，應用體外膜氧合(ECMO)和機械輔助通氣的概率更高，具有更大的死亡風險，而妊娠期感染新冠病毒產(chǎn)婦的新生兒出現(xiàn)嚴重并發(fā)癥的風險也比普通新生兒高近3倍[10-11]。目前未見孕前、妊娠期、哺乳期接種新冠病毒疫苗不良反應的臨床研究報道，由于全球還缺乏針對妊娠期的新冠病毒疫苗接種研究證據(jù)，考慮到妊娠期婦女的特殊生理、免疫狀態(tài)及對胎兒的潛在影響，各國、各機構給出的接種方案為權衡利弊后做出的建議。

3.1 備孕期

《指南》建議有備孕計劃的女性，不必僅因接種新冠病毒疫苗而延遲懷孕計劃[3]。正在備孕的女性可以按照計劃接種新冠疫苗(生理期可正常接種)，由于目前《指南》將妊娠列為新冠病毒疫苗的接種禁忌，為避免在接種間期因妊娠終止接種程序，故建議已經(jīng)開始接種程序(滅活疫苗、重組亞單位疫苗)的備孕期女性暫時采取避孕措施，待接種程序完成后恢復備孕。

3.2 妊娠期

根據(jù)《指南》目前建議，妊娠期為新冠病毒疫苗接種禁忌[3]。由于缺乏大樣本研究，無法確定新冠疫苗對孕期女性及子代的安全性，故我國建議這部分女性暫緩接種。基于目前對疫苗(滅活、亞單位)安全性的理解，不推薦僅因接種新冠病毒疫苗而采取特別醫(yī)學措施(如終止妊娠)，建議做好孕期檢查和隨訪，而在未知妊娠的情況下開始了疫苗接種程序，建議暫緩后續(xù)接種直至分娩，產(chǎn)后完成疫苗補種[3]。

妊娠女性接種新冠病毒疫苗是否安全的爭論一直不斷，出于對特殊人群的保護而將其排除于臨床試驗之外，可能更推遲疫苗應用使其暴露于感染風險之中[12]。美國婦產(chǎn)科醫(yī)師學會(ACOG)推薦：不應把符合優(yōu)先接種條件的孕婦排除在接種人群以外，并建議與醫(yī)務人員充分溝通、知情選擇[13]。美國母胎醫(yī)學會(SMFM)強烈建議：孕期女性應該有資格接種新冠疫苗，且須與醫(yī)務人員討論接種疫苗的利弊和未知風險[14]。國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(FIGO)建議，妊娠女性知情選擇下可接種新冠病毒疫苗[12]?；谟邢薜难芯拷Y果，世界衛(wèi)生組織(WHO)僅建議從事感染新冠病毒的高風險工作或感染后更易發(fā)展成重癥的孕婦接種新冠病毒疫苗[15]。

國外一項關于妊娠期新冠疫苗接種[末次月經(jīng)前30天及妊娠期接種mRNA(疫苗BNT162b2或mRNA-1273)]的臨床試驗顯示，研究人群(827人完成妊娠)中20周前妊娠丟失率為13.9%、活產(chǎn)率86.1%、早產(chǎn)率為9.4%、小于胎齡兒發(fā)生率為3.2%，無新生兒死亡發(fā)生，初步研究結果顯示妊娠期接種mRNA疫苗后各項不良妊娠結局和新生兒不良結局的發(fā)生率與新冠流行前相似，未顯示出明顯的風險[16]。但這項研究所有登記孕婦及新生兒的隨訪尚未完成且主要為妊娠晚期接種疫苗的孕婦[16]。目前國際上關于新冠疫苗的建議主要針對mRNA疫苗、腺病毒疫苗，我國廣泛接種的是滅活疫苗，雖然已有的妊娠期接種滅活疫苗(流感疫苗、百白破疫苗)的經(jīng)驗表明滅活疫苗更安全[17]，但由于暫時缺乏新冠病毒疫苗應用的臨床研究數(shù)據(jù)，出于謹慎，目前我國仍然建議暫緩接種。

3.3 哺乳期

哺乳期不是疫苗接種的禁忌證，目前仍不清楚哺乳期女性接種新冠病毒疫苗后對女性本身和哺乳嬰幼兒的影響，《指南》建議新冠病毒感染高風險的哺乳期女性接種疫苗，且哺乳期女性接種新冠病毒疫苗后可繼續(xù)母乳喂養(yǎng)[3]。美國母乳喂養(yǎng)醫(yī)學會(ABM)也建議接種過新冠疫苗的哺乳期女性繼續(xù)母乳喂養(yǎng)[18]。

從生理和既往其它疫苗接種經(jīng)驗來看，疫苗刺激機體產(chǎn)生的抗體和T細胞有可能被動進入乳汁，乳汁中抗體具有較強中和能力，可能會給哺乳嬰幼兒帶來潛在保護作用。兩項小樣本研究均表明，在第一次注射新冠疫苗后的2周起，母乳中可檢測到新冠病毒IgA抗體，20～28天可檢測到IgG抗體，抗體可至少持續(xù)至疫苗接種后80天[19- 20]。

4 特殊人群接種

4.1 接受輔助生殖技術助孕人群

ACOG、SMFM、美國生殖醫(yī)學會(ASRM)共同建議，基于現(xiàn)有臨床數(shù)據(jù)和動物研究，新冠病毒疫苗不太可能影響生育功能，不建議推遲計劃妊娠[21]。歐洲人類生殖與胚胎學學會(ESHRE)則建議：可將輔助生殖治療(取精、促排卵、胚胎移植)推遲到完成免疫程序后的幾天(待機體免疫應答更為穩(wěn)定)；目前缺乏新冠病毒疫苗對卵母細胞、精子、胚胎著床和妊娠早期影響的臨床數(shù)據(jù)，更謹慎的做法是推遲到完成免疫程序后的兩個月[22]。

4.2 慢性病人群

妊娠是新冠病毒感染后發(fā)展為重癥、死亡的高危因素，各種慢性疾病如高血壓、糖尿病、自身免疫疾病等進一步增加其風險，此類患者應更加重視妊娠前的疫苗接種，與醫(yī)師共同討論疫苗接種的可能，并在病情控制良好的情況下接種疫苗。

4.2.1 高血壓 藥物不可控制的高血壓不得接種新冠疫苗，生活方式調(diào)整和(或)藥物治療血壓平穩(wěn)后可接種新冠疫苗。血壓<140/90mmHg的患者可以接種新冠疫苗；接種當日測血壓≥140/90 mmHg，血壓<160/100 mmHg仍可接種，接種后須加強留觀；血壓≥160/100 mmHg，應調(diào)整降壓藥物，待血壓下降后再接種[23]。

4.2.2 糖尿病 通過生活方式調(diào)整和(或)藥物治療，空腹血糖≤13.9 mmol/L的患者可以接種；糖尿病急性并發(fā)癥(酮癥酸中毒、高滲狀態(tài)、乳酸酸中毒)或急性并發(fā)癥痊愈未滿2周的糖尿病患者，暫緩接種。治療糖尿病的各種藥物(包括注射胰島素)均不作為疫苗接種的禁忌[24]。

4.2.3 甲狀腺疾病 未控制的甲狀腺功能亢進或甲亢性突眼患者、甲狀腺功能減退患者(TSH>10 μIU/mL且T3、T4低于正常值)暫緩接種。而控制甲狀腺疾病的藥物如左甲狀腺素、抗甲狀腺藥物甲巰咪唑、丙硫氧嘧啶不作為疫苗接種的禁忌[25]。

4.2.4 自身免疫疾病 自身免疫疾病高發(fā)于育齡期女性，患者自身免疫系統(tǒng)功能失調(diào)，加上應用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、生物制劑等藥物抑制機體免疫和炎性反應，對病原體的防御抵抗能力會降低，是新冠病毒感染的高危人群，且預后更差，更應重視疫苗接種。雖尚無新冠疫苗應用于自身免疫疾病患者的有效性和安全性證據(jù)，但合并自身免疫疾病的備孕期、哺乳期女性，經(jīng)風濕科醫(yī)師病情評估和利弊權衡后，可在疾病靜止期間接種相對安全的滅活疫苗或重組亞單位疫苗。美國風濕病學會(ACR)建議，除了對疫苗成分過敏外，病情穩(wěn)定的自身免疫疾病患者應該優(yōu)先接種疫苗，大部分免疫治療藥物無需調(diào)整用藥，包括妊娠期常見應用免疫調(diào)節(jié)藥物如羥氯喹、丙種球蛋白、糖皮質(zhì)激素(強-中等推薦)；柳氮磺吡啶、口服鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、單克隆抗體藥物等(中等推薦)[26]。

4.3 免疫功能受損人群

免疫功能受損人群(如惡性腫瘤、腎病綜合征、艾滋病患者)是感染新冠病毒后的重癥、死亡高風險人群，疫苗保護效應來自機體的免疫應答，免疫功能受損人群免疫功能受損，疫苗保護效果可能降低。目前尚無該人群的疫苗安全性和有效性數(shù)據(jù)，此人群接種前應充分評估風險獲益，如果接觸新冠病毒的可能性比較高，潛在收益大于風險，則適宜接種；反之，則建議延緩接種。根據(jù)同類疫苗的安全性特點，建議接種滅活疫苗和重組亞單位疫苗；腺病毒載體疫苗缺少安全性數(shù)據(jù)，應與醫(yī)師討論，權衡利弊、知情選擇后接種。

4.4 新冠感染高風險人群

當備孕期、妊娠期和哺乳期女性屬于新冠病毒暴露、感染高風險人群時，建議其優(yōu)先接種新冠疫苗(我國目前建議備孕期、哺乳期的感染高風險女性接種疫苗)[3,12-13,18,22]。

5 注意事項

接種疫苗后不會立即產(chǎn)生免疫力，疫苗產(chǎn)生保護效應一般需要2周時間，而產(chǎn)生保護效應也不意味絕對不會感染，因此接種后仍需采取必要的防護措施。目前研究證實現(xiàn)有疫苗的保護效應至少6個月，而更長時間的保護效應有待進一步的臨床大樣本觀察結論。

5.1 禁忌證

同《指南》建議[3]。另指出新冠病毒疫苗不含海鮮、雞蛋、青霉素成分，如健康情況符合接種條件，可放心接種，具體情況請如實告知接種醫(yī)生，由醫(yī)生判定是否適合接種[3]。

5.2 與接種其它疫苗的間隔

滅活疫苗相對安全，但考慮同時接種可能影響疫苗免疫效果、增加不良反應發(fā)生率，并為了更好地監(jiān)測新冠疫苗不良反應的發(fā)生情況，建議其他疫苗與新冠病毒疫苗的接種間隔應大于14天[3,12]。因動物致傷、外傷等原因需接種狂犬病疫苗、破傷風疫苗、免疫球蛋白時可不考慮與新冠病毒疫苗的接種間隔[3]。

5.3 不良反應

我國近期公布了滅活新冠疫苗(國藥)，顯示疫苗具有良好的安全性，而不良反應發(fā)生率為1.06%，未見嚴重不良反應，其中局部不良反應(接種部位疼痛、腫脹、硬結)發(fā)生率為0.37%，全身不良反應(疲勞、頭痛、肌肉痛、發(fā)熱、咳嗽、食欲不振)發(fā)生率為0.69%，屬于一般常見的,通常無需處理，一般1～2天可自行恢復[4]。

近期研究證實兩種腺病毒載體疫苗：阿斯利康/牛津(黑猩猩腺病毒，ChAd)、強生疫苗(26型腺病毒，Ad26)與血栓事件有關，并具有肝素誘導的血小板減少癥的類似特征。有研究認為血栓形成可能與疫苗誘發(fā)的非預期免疫應答有關，疫苗選擇的病毒載體、病毒攜帶的刺突蛋白DNA序列、病毒純化工藝均可能與之相關[27-29]。我國康希諾疫苗選擇的是與上述疫苗不同的5型腺病毒載體(Ad5)，且在接種疫苗的約百萬人中，未收到與血栓相關的嚴重不良事件的報告。

5.4 新冠病毒變異

目前沒有證據(jù)表明，現(xiàn)有新冠疫苗對變異毒株失去免疫保護效力。隨著病毒的復制，突變也不斷發(fā)生，但只有積累足夠多的突變，才可能篩選出毒性、傳染性更強的毒株，而疫苗會產(chǎn)生針對S蛋白中許多區(qū)域的抗體，單一位點的突變一般不會降低疫苗效力。無論是滅活疫苗、腺病毒載體疫苗、重組蛋白疫苗還是mRNA疫苗，在現(xiàn)在和未來可預見的一段時間內(nèi)都會是有效的[30-31]?？婆d疫苗針對巴西毒株(P.1)、英國毒株(B.1.1.7)的保護性研究(病例對照研究)顯示其保護效力(有癥狀的新冠肺炎)為50%～67%[33]。

5.5 新冠疫苗保護效力

根據(jù)WHO公布數(shù)據(jù)，國藥疫苗保護效力(有癥狀的新冠肺炎)為78.1%(95%CI64.9%-84.3%)，住院保護效力為78.7%(95%CI26.0%-93.9%)；科興疫苗保護效力(有癥狀的新冠肺炎)為50%～84%(巴西、智利、印度尼西亞、土耳其)，住院保護效力為85%～100%(智利、巴西、土耳其)[32- 33]。數(shù)據(jù)表明，接種國藥、科興的新冠疫苗后，感染新冠病毒后出現(xiàn)癥狀概率低于50%，因新冠肺炎住院概率降至15%～21.3%，新冠疫苗能為接種者(尤其是新冠感染高風險人群)帶來極其重要的保護[32- 33]。

我國目前不推薦妊娠期接種新冠疫苗，并非新冠疫苗對該人群存在危險，而是在缺乏臨床研究數(shù)據(jù)情況下，出于謹慎仍然建議暫緩接種，隨著安全性、有效性數(shù)據(jù)公布，這種限制可能會放開。

我國是新冠疫情的低流行區(qū)，疫情防控常態(tài)化使絕大多數(shù)人未接觸過新冠病毒，我國現(xiàn)階段雖新冠病毒疫苗接種量大，但接種率仍不高，在新冠疫情全球傳播、廣泛接種疫苗的背景下，國內(nèi)外形成的“免疫落差”給我國疫情防控帶來極大的隱患。

戰(zhàn)勝疫情需要每一個人的參與，面對新冠疫情，人類是命運共同體，鼓勵并提倡積極接種新冠病毒疫苗，在保護每一個體、幫助構建起群體免疫屏障的同時，也可有效降低身邊免疫力弱、因禁忌證無法接種疫苗群體的感染和發(fā)病風險；積極接種新冠疫苗既可降低新冠病毒的感染率、降低疾病傳播也能降低病毒變異速度，為新疫苗的研發(fā)及探尋更有力的治療手段贏得寶貴時間。