Ghrelin與胰島素抵抗的研究進(jìn)展

魏 曉 綜述，李志勇 審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院內(nèi)分泌科 402160）

·綜述· doi:10.3969/j.issn.1671-8348.2017.30.044

Ghrelin與胰島素抵抗的研究進(jìn)展

魏 曉 綜述，李志勇△審校

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院內(nèi)分泌科 402160）

Ghrelin;胰島素抵抗;乙?；鵊hrelin；結(jié)狀神經(jīng)節(jié)

胰島素抵抗（又稱胰島素敏感性受損，IR）發(fā)生在眾多疾病中，如肥胖癥，非胰島素依賴型糖尿病，多囊卵巢綜合征（PCOS）和代謝綜合征（MS）等，IR也是缺血性心臟病和心肌梗死的危險(xiǎn)因素[1]。Ghrelin是28氨基酸多肽，是從胃組織中分離出的一種生長素釋放肽[2]，在十二指腸、空腸、直腸和結(jié)腸中也有發(fā)現(xiàn)。胃是胃饑餓素生成的主要器官，其每克組織合成激素的水平是第二大胃饑餓素來源，是十二指腸的10倍多[3]。

1 Ghrelin的生物學(xué)作用

Ghrelin具有增強(qiáng)食欲、促進(jìn)食物攝取、促進(jìn)生長素分泌、舒張血管的作用。研究顯示，Ghrelin是一種參與食欲調(diào)節(jié)的因子，通過向大腦傳遞饑餓信號(hào)增強(qiáng)食欲、促進(jìn)食物攝取，從而調(diào)節(jié)短期和長期的能量自穩(wěn)態(tài)[4]。Ghrelin主要由胃分泌，但下丘腦弓狀核神經(jīng)元也分泌,并通過血腦屏障作用于中樞。有實(shí)驗(yàn)證明，Ghrelin通過神經(jīng)肽Y/棘鼠基因相關(guān)性肽（NPY/AGRP）神經(jīng)元活性增強(qiáng)，促進(jìn)食物攝取，發(fā)揮增強(qiáng)食欲的作用[5]。有研究發(fā)現(xiàn)，在動(dòng)物模型和人體中，Ghrelin具有潛在的生長素釋放作用，并且可以被生長素抑制。Ghrelin是促生長激素分泌物受體的內(nèi)源性配體，能促進(jìn)生長激素和促腎上腺激素分泌。在肥胖或餐后狀態(tài)等能量正平衡狀態(tài)下，Ghrelin水平升高，而在神經(jīng)性厭食癥等能量負(fù)平衡的狀態(tài)下，Ghrelin水平則降低[6]。研究顯示，Ghrelin可以通過GH/IGF-I/NO獨(dú)立機(jī)制，發(fā)揮舒張血管，改善心血管功能的作用[7]。

2 Ghrelin與IR

2.1Ghrelin與肥胖和IR Ghrelin雖然主要由胃X/A樣細(xì)胞生成，但也可由脂肪細(xì)胞分泌，因此也是一種脂肪細(xì)胞因子。研究表明Ghrelin可以與其他的脂肪因子，如瘦素和抵抗素相互作用調(diào)節(jié)細(xì)胞的胰島素敏感性[8]。同時(shí)許多研究發(fā)現(xiàn)，Ghrelin在糖代謝和脂代謝以及能量自穩(wěn)態(tài)調(diào)解中起作用，這表明Ghrelin也會(huì)影響IR的發(fā)生、發(fā)展。之前有一篇關(guān)于Ghrelin的綜述報(bào)道了，Ghrelin通過增強(qiáng)食欲，促進(jìn)攝食，誘導(dǎo)前脂肪細(xì)胞向脂肪細(xì)胞分化，降低呼吸商和脂肪利用率，引起肥胖；且肥胖人群的Ghrelin水平明顯低于普通人，但在體質(zhì)量降低后水平升高；Ghrelin與IR呈負(fù)相關(guān)[9]。

2.2Ghrelin的生物學(xué)形式 Ghrelin的第3位絲氨酸基團(tuán)上有乙?；鶊F(tuán)，是重要的生理活性位點(diǎn)。因此，Ghrelin有兩種形式存在，乙酰基Ghrelin（A-Ghr）和非?；疓hrelin（NA-Ghr）。NA-Ghr是主要循環(huán)形式，占循環(huán)Ghrelin的80%～90%，A-Ghr是主要的活化形式。目前有研究發(fā)現(xiàn)，A-Ghr和NA-Ghr可能都介導(dǎo)生物學(xué)作用，但作用相反，A-Ghr在血糖控制上表現(xiàn)出與NA-Ghr拮抗的作用[10]。在早期的研究中，Ghrelin的定義是胰島素分泌的增強(qiáng)子[11]；而最近有關(guān)大鼠的研究顯示，Ghrelin的拮抗作用可能促進(jìn)胰島素分泌，預(yù)防由高脂肪飲食導(dǎo)致的葡萄糖耐受受損[12]。A-Ghr與NA-Ghr的生理學(xué)表明，其與胰島素分泌和敏感性的關(guān)系是共存的，如在高胰島素血癥模型（鉗夾條件）下，相比IR或糖尿病患者，健康人群的總Ghrelin（T-Ghr）水平降低更明顯[13]。

2.3乙酰基Ghrelin與IR 2型糖尿?。═2DM）存在以巨噬細(xì)胞浸潤為主要特征的胰島炎癥，而胰島炎癥在胰島β細(xì)胞功能障礙中起重要作用[14]。研究表明Ghrelin基因生成物也參與炎癥過程。在體質(zhì)量超標(biāo)和肥胖的絕經(jīng)婦女中，在鉗夾條件下測定0、60、160、170、180 min時(shí)的A-Ghr和T-Ghr水平，并評估胰島素敏感性和炎癥因子水平。研究表明，在IR的體質(zhì)量超標(biāo)和肥胖個(gè)體中，A-Ghr與炎癥因子可溶性腫瘤壞死因子受體1（sTNF-R1）濃度呈負(fù)相關(guān)，而A-Ghr/T-Ghr則與炎癥因子腫瘤壞死因子（TNF）-α呈正相關(guān)[15]。

研究通過體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)，證明Ghrelin通過抑制促炎癥細(xì)胞因子表達(dá)，發(fā)揮抗炎性作用[16]。研究顯示，A-Ghr可劑量依賴性抑制棕櫚酸誘導(dǎo)的人單核細(xì)胞（THP-1細(xì)胞）TLR4/NFκB信號(hào)通路的活化而抗代謝性炎癥[14]。巨噬細(xì)胞與胰島β細(xì)胞共培養(yǎng)后，炎癥通路活化，炎癥因子釋放，胰島β細(xì)胞分泌胰島素功能受損；而A-Ghr可削弱炎癥通路的活化和炎癥因子的釋放，且呈劑量依賴性，但不能完全抑制胰島β細(xì)胞分泌胰島素功能受損[17]。

在無論肥胖與否的兒童中，NA-Ghr可能負(fù)性調(diào)節(jié)胰島素，并導(dǎo)致相關(guān)的IR和代謝綜合征[4]。研究證明，A-Ghr升高也與非酒精性脂肪肝（NAFLD）相關(guān)，轉(zhuǎn)氨酶升高的患者A-Ghr水平明顯升高。因此，在2型糖尿病患者中，A-Ghr水平升高超過0.52 ng/mL可以用來作為診斷NAFLD的標(biāo)志物[18]。Barazzoni等[19]通過在意大利東北部人群中的研究證明，血漿T-Ghr和NA-Ghr與評估胰島素抵抗的指數(shù)（HOMA-IR）呈反比，且可以獨(dú)立預(yù)測5年的HOMA-IR變化，因此可作為人IR和預(yù)測時(shí)間相關(guān)變化的潛在中介。

2.4Ghrelin與迷走神經(jīng) Iwasaki等[20]在2013年發(fā)現(xiàn)8肽縮膽囊素（CCK-8）敏感和胰島素敏感的結(jié)狀神經(jīng)節(jié)（NG）神經(jīng)元的結(jié)果相似。2015年研究發(fā)現(xiàn)Ghrelin可以抑制由胰島素誘導(dǎo)的細(xì)胞質(zhì)內(nèi)Ca2+濃度升高，而NA-Ghr幾乎沒有作用，但這一抑制作用可以被促生長激素受體的拮抗劑（D-Lys3）-GHRP -6減弱，證明了Ghrelin可以直接通過促生長激素受體，抑制胰島素誘導(dǎo)的結(jié)狀神經(jīng)節(jié)的活化，提示迷走神經(jīng)傳入結(jié)狀神經(jīng)節(jié)可能是Ghrelin與胰島素作用的新靶點(diǎn)[21]。Date等[22]在切斷內(nèi)臟迷走神經(jīng)或外周注射特異性傳入神經(jīng)毒素的大鼠中，靜脈輸注Ghrelin，檢測大鼠攝食和生長激素（GH）分泌，并通過免疫組織化學(xué)研究NPY生成神經(jīng)元和生長激素釋放激素（GHRH）生成神經(jīng)元的Fos表達(dá)。同時(shí)，通過逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)檢測Ghrelin受體在迷走神經(jīng)傳入神經(jīng)元的存在，并使用125I-Ghrelin檢測從迷走神經(jīng)傳入神經(jīng)元到外周的Ghrelin受體的傳遞。研究發(fā)現(xiàn),切斷胃迷走傳入神經(jīng)可降低Ghrelin誘導(dǎo)的攝食、GH分泌，以及NPY生成神經(jīng)元和GHRH生成神經(jīng)元的活化，Ghrelin受體在迷走神經(jīng)傳入神經(jīng)元合成，并傳遞到傳入末端。Ghrelin抑制迷走神經(jīng)的活化，而CCK則起促進(jìn)作用[22]。

綜上所述，在IR個(gè)體中，A-Ghr可減弱炎癥通路活化，抑制炎癥因子釋放，與炎癥因子濃度呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)，但是不能完全改善胰島素分泌障礙。同時(shí)有研究表明,A-Ghr可能導(dǎo)致IR，A-Ghr升高與NAFLD相關(guān)。迷走神經(jīng)結(jié)狀神經(jīng)節(jié)位置可能是Ghrelin與胰島素作用的靶點(diǎn)，但Ghrelin與迷走神經(jīng)傳入神經(jīng)的相互作用的具體機(jī)制尚有待進(jìn)一步研究。

3 胃旁路術(shù)與Ghrelin

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，在肥胖型T2DM大鼠中行胃旁路術(shù)，相比術(shù)前，術(shù)后12周的空腹血糖（FPG）和糖化血紅蛋白（HbA1c）以及Ghrelin均有下降，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）?？赡苁俏概月沸g(shù)通過降低Ghrelin水平，使胰島素分泌增加，從而改善大鼠糖代謝[23]。

臨床研究顯示，在10例非糖尿病肥胖女性中，通過胃旁路術(shù)干預(yù)，術(shù)后第6周和12周結(jié)果顯示，胃旁路術(shù)通過升高胰高血糖素樣肽1和酪氨酰酪氨酸肽3-36水平，增加飽腹感，從而降低體質(zhì)量，而A-Ghr在第6周時(shí)沒有顯著下降，且在第12周時(shí)達(dá)到正常水平[24]。同時(shí)也有研究表明，胃旁路術(shù)后的第1、3、6、12個(gè)月，T-Ghr水平?jīng)]有變化，但是A-Ghr顯著升高[25]。

綜上所述，胃旁路術(shù)可降低體質(zhì)量，改善IR，但其是否通過Ghrelin作用尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。

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魏曉（1992-），住院醫(yī)師，在讀碩士，主要從事臨床內(nèi)分泌研究?！?/p>

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