蛛網(wǎng)膜下腔出血后早期腦損傷中白質損傷的研究進展*

龐金偉 綜述，江 涌審校

(1.西南醫(yī)科大學，四川瀘州 646000；2.西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，四川瀘州 646000)

·綜述·

蛛網(wǎng)膜下腔出血后早期腦損傷中白質損傷的研究進展*

龐金偉1,2綜述，江 涌2△審校

(1.西南醫(yī)科大學，四川瀘州 646000；2.西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，四川瀘州 646000)

蛛網(wǎng)膜下腔出血；早期腦損傷；白質損傷；研究進展

蛛網(wǎng)膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage,SAH)是神經(jīng)外科常見的急危重癥之一，具有極高的致殘率和病死率。繼發(fā)性腦損傷是造成SAH患者死亡和致殘的重要原因，因而對SAH后繼發(fā)性腦損傷的研究一直是神經(jīng)科學領域研究的熱點，但目前SAH患者繼發(fā)性腦損傷的治療并未取得實質進展。新近研究發(fā)現(xiàn)SAH后存在明顯的白質損傷并在SAH后繼發(fā)的早期腦損傷中扮演重要的角色，對SAH后腦白質損傷的研究可能是未來SAH患者治療的新方向。本文就目前關于腦白質損傷在SAH后繼發(fā)性腦損傷中的研究做一綜述，旨在為SAH的認識及治療提供新的策略。

1 SAH的研究現(xiàn)狀

SAH是神經(jīng)外科常見的急危重癥之一，主要由顱內動脈瘤破裂引起，具有極高的致殘率和病死率。大約有12%的SAH患者在醫(yī)療救護之前就死亡了，48 h內的病死率高達33%，即使存活的患者也只有約40%的患者能恢復到出血前的狀態(tài)[1]。因此，盡管動脈瘤性SAH只占所有腦卒中的5%～7%，但其給社會和家庭帶來的負擔卻不容忽視。

雖然SAH患者的預后與初次出血量密切相關，但是繼發(fā)性腦損傷也對患者的預后有重要影響。傳統(tǒng)上,遲發(fā)性腦血管痙攣(cerebral vasospasm,CVS)和由此產(chǎn)生的腦組織缺血被認為是SAH患者不良預后的最主要原因。然而,臨床上大部分患者雖然血管造影上提示有血管痙攣，但并不表現(xiàn)出明顯的神經(jīng)功能障礙；另外有部分患者雖然有明顯的神經(jīng)功能障礙，但血管造影并未發(fā)現(xiàn)明確的血管痙攣[2]。此外，一項大型多中心臨床隨機對照研究顯示，SAH后使用內皮素受體拮抗劑治療能夠有效逆轉血管造影上的血管痙攣,但是卻并不能改善患者神經(jīng)功能預后和降低病死率[3]。新近研究發(fā)現(xiàn)SAH后 72 h內，包括顱內壓升高、腦水腫、神經(jīng)炎癥、氧化應激、血腦屏障破壞等的一組病理生理變化與患者的神經(jīng)功能障礙密切相關[4]。因而有學者提出了早期腦損傷(early brain injury,EBI)的概念，用以指代SAH后早期的一系列與患者預后相關的繼發(fā)性腦損傷。近年來，EBI是影響SAH患者預后主要原因的觀念越來越被廣泛接受[5]。盡管人們針對SAH后EBI進行了大量的基礎和臨床研究，也取得了一定的進展，但人們對EBI的病理生理過程的認識仍然比較局限，導致目前SAH后的病死率和致殘率仍然居高不下。

2 SAH后存在白質損傷

腦白質主要由神經(jīng)纖維、髓鞘、軸突和膠質細胞等組成，通常位于大腦深部。由于他們不尋常的形狀和大小,白質往往對機械力、缺血缺氧、神經(jīng)炎癥等損傷因素較神經(jīng)元更敏感[6]。在創(chuàng)傷性腦損傷(traumatic brain injury,TBI)、缺血性卒中及脊髓損傷中，白質損傷十分常見并與預后密切相關[7-8]。然而回顧既往研究，不難發(fā)現(xiàn)關于SAH后繼發(fā)性腦損傷的研究主要都集中在灰質和神經(jīng)元細胞上，盡管腦白質占人類大腦體積的50%以上,其在SAH后EBI中的病理生理學變化卻被忽視了[9]。

事實上，最近Kummer 等[9]在對小鼠SAH模型進行研究時發(fā)現(xiàn)，SAH后也存在白質損傷，其主要發(fā)生在SAH后的早期并持續(xù)很長一段時間。Egashira等[10]也證明SAH后的白質損傷也與EBI 密切相關,并提供了潛在的機制解釋。然而目前臨床上對SAH后的白質損傷仍未引起重視，既往研究對SAH后白質損傷的忽略可能正是目前SAH預后并無明顯提高的一個重要原因。要想真正克服SAH后的早期腦損傷，改善患者預后，包含灰質和白質一起的全腦保護觀念可能是一個突破口。

3 SAH后白質損傷的可能機制

3.1生物力學及機械損傷 由于白質的位置及白質纖維走形的特殊性，其對機械性損傷的敏感性較強。在TBI患者中，大腦直接受到機械力的作用而往往伴隨有白質損傷[11]。Kummer等[9]發(fā)現(xiàn)在小鼠SAH模型中白質損傷表現(xiàn)為多灶性的損傷，而且在出血點對側的白質纖維損傷更加明顯。對這種現(xiàn)象運用生物力學模型進行分析時，作者發(fā)現(xiàn)這種SAH后的白質損傷與出血瞬間的生物力方向密切相關。由于SAH主要由破裂的動脈瘤導致，瘤體破裂時，血液從破口高速進入蛛網(wǎng)膜下腔，形成的生物力對相應的白質區(qū)域形成一個直接的生物力學沖擊，從而導致髓鞘和軸突的損傷。此外，F(xiàn)riess等[12]發(fā)現(xiàn)顱內壓升高也與白質損傷密切相關，早期去骨瓣降低顱內壓可以明顯減少創(chuàng)傷后的白質損傷。SAH發(fā)生后，血液進入蛛網(wǎng)膜下腔可以導致顱內壓急劇升高，顱內壓升高也可能對深部的白質纖維形成的機械性壓迫，從而導致SAH后的白質損傷。實際上早期去骨瓣減壓已經(jīng)被證實在高改善顱內壓SAH患者的預后中具有重要作用，可能正是由于其減輕了SAH后高顱壓形成的生物力造成的白質損傷，但是需要進一步研究證實。

3.2血腦屏障破壞 有研究顯示血腦屏障(blood brain barrier,BBB)破壞參與多種神經(jīng)系統(tǒng)損傷后白質損傷的病理生理過程。在TBI中，BBB破壞可以明顯加重白質損傷，從而加重早期腦損傷[13]。在SAH中，BBB破壞同樣是導致EBI的一個重要原因，據(jù)此可以大膽推測SAH后BBB的破壞導致的早期腦損傷加重與白質損傷有關。事實上腦組織某些白質區(qū)域，在正常情況下其BBB就是不完整的，例如，側腦室周圍的白質中其BBB存在固有的缺陷[14]。一旦SAH后BBB破壞或者原有的BBB缺陷加重，就有可能導致白質損傷。在最近的研究中,Egashira 等[15]發(fā)現(xiàn)SAH小鼠24 h后磁共振T2加權成像顯示的血管源性腦水腫在白質區(qū)域更加突出，這與清蛋白滲出檢測結果具有高度一致性。透射電子顯微研究也顯示白質區(qū)域BBB的超微結構明顯異常，包括緊密連接破壞、星形膠質細胞腫脹、微血管基底膜中斷。因此BBB破壞也是SAH后白質損傷的一個重要原因。

3.3炎性反應 腦白質區(qū)域主要成分是膠質細胞，包含大量星形膠質細胞和小膠質細胞。當中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生損傷后，炎性膠質細胞大量激活，活化的膠質細胞可以分泌大量的炎癥細胞因子。這些釋放的炎癥因子又可以通過其特異性受體進一步活化膠質細胞，從而形成一個惡性循環(huán)，加重腦損傷。研究發(fā)現(xiàn)，在TBI中膠質細胞活化與軸突損傷密切相關，抑制膠質細胞活化可以明顯減輕軸突損傷[16]；在腦出血模型中，膠質細胞活化釋放的炎性因子也是白質損傷的重要因素[17]；缺血性腦卒中模型中也發(fā)現(xiàn)膠質細胞介導的炎性反應與白質損傷有關[18]。眾所周知，膠質細胞活化介導的神經(jīng)炎癥與SAH后神經(jīng)功能障礙密切相關，抑制小膠質細胞等活化可以明顯減輕SAH后的神經(jīng)功能障礙。Kummer等[9]在對SAH后的白質損傷進行機制探討時發(fā)現(xiàn)，在胼胝體聯(lián)合、外囊、內囊等白質區(qū)域存在明顯的小膠質細胞活化情況，并與白質損傷嚴重程度密切相關。綜上所述，SAH后的炎性反應是白質損傷的又一重要因素。

3.4缺血和氧化應激 軸突和少突膠質細胞等白質成分對缺血和氧化應激高度敏感。與大腦皮質等灰質不同，腦白質主要位于大腦深部，其血供主要依靠軟腦膜血管的一些長穿支，這些分支垂直穿過腦皮質的區(qū)域，供應到白質區(qū)域。白質區(qū)域的血供有個共同特點，即多為終末分支供血，側支吻合稀疏或缺如[19]。一旦這些區(qū)域發(fā)生缺血時，這些部位的白質便更加容易受到缺氧等損傷。Irving等[20]在大鼠大腦中動脈栓塞模型(MACO)中發(fā)現(xiàn)缺血后白質區(qū)域的少突膠質細胞明顯腫脹，而且時間越長，損傷越重；Shindo等[21]也發(fā)現(xiàn)結扎大鼠雙側頸總動脈可以導致明顯的腦缺血和白質損傷。在對小鼠SAH模型進行磁共振掃描時，Muroi等[22]發(fā)現(xiàn)白質區(qū)的腦血流量明顯降低，與這些區(qū)域的磁共振T2高信號密切相關。這些研究提示腦缺血可以引起明顯的腦白質損傷。

SAH后，顱內壓升高等因素可以導致明顯的腦缺血，缺血常伴隨著氧化應激反應的增加。(1)氧自由基等增加可以直接導致少突膠質細胞、軸突等白質成分的破壞；(2)氧化應激增加可以激活基質金屬蛋白酶9(MMP-9)，導致SAH后的BBB破壞增加；此外氧化應激反應增加還可以加神經(jīng)炎性反應，從而加重白質損傷。因此缺血和氧化應激也是研究SAH后白質損傷值得關注的另外一個重要因素。

4 SAH后白質損傷的診斷

由于白質對神經(jīng)功能具有重要影響，因而觀察患者或模型的意識、認知功能等對預測白質損傷具有一定的指導作用。研究發(fā)現(xiàn)SAH后磁共振T2加權成像可以發(fā)現(xiàn)白質區(qū)域信號明顯升高，這些高信號區(qū)域的磁共振檢查結果與組織學手段檢測到的髓鞘降解、軸突水腫等白質損傷的結果具有高度的一致性，提示磁共振T2加權成像對SAH后的白質損傷具有良好的檢測作用[23]。另外，MR擴散張量成像(DTI)對水分子彌散具有良好的檢測作用，在活體組織成像上有著很大的優(yōu)勢。研究發(fā)現(xiàn)，DTI成像對TBI患者的白質損傷具有很好的診斷作用[24]。事實上，在目前關于SAH后白質損傷研究的動物實驗中，磁共振掃描特別是T2加權成像和DTI成像對白質損傷都具有良好的診斷作用。此外，通過對腦白質損傷患者和非白質損傷患者的血液中的堿性髓鞘蛋白(MBP)和不對稱性二甲基精氨酸(ADMA)的表達水平進行檢測，蔣超等[25]發(fā)現(xiàn)白質損傷患血液中的MBP和ADMA水平明顯升高差異有統(tǒng)計學意義，提示血液MBP和ADMA檢測可能有利于白質損傷的早期診斷。

由于目前對SAH后白質損傷的研究尚少，其機制仍不完全清楚，目前臨床上對SAH患者白質損傷的認識還不夠，因而尚缺乏一種對SAH后白質損傷診斷的金標準。在未來的研究中，進一步開展SAH后白質損傷的研究，開發(fā)對SAH后白質損傷檢測的靈敏度和特異度都較高的診斷方法具有重要意義。

5 SAH后白質損傷的治療

基于白質損傷對SAH預后的重要影響作用，挽救SAH后的白質損傷對神經(jīng)功能恢復具有重要意義。由于SAH后白質損傷的機制仍不完全清楚，因而目前尚缺乏有效的治療策略。在TBI、腦出血及腦出血等模型中，抗炎、抗氧化應激、改善腦血流等研究取得了一定的結果。然而，由于缺乏特異度的白質損傷修復藥物，改善SAH后早期腦損傷中的白質損傷依然任重而道遠。

6 結語和展望

SAH后的早期腦損傷是一個復雜的病理生理過程，白質損傷在這個過程中可能起重要作用。對SAH后白質損傷的進一步研究有助于增加人們對早期腦損傷的認識。SAH后的神經(jīng)功能修復需要通過對白質、灰質的共同保護來實現(xiàn)。然而，目前關于白質損傷在SAH后早期腦損傷中的研究還較少，其機制也不完全明了。隨著人們對SAH后白質損傷的認識的增加，針對白質損傷的治療策略有可能在減輕早期腦損傷和促進SAH后神經(jīng)功能修復方面具有重要意義。

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R651.1

A

1671-8348(2017)26-3723-03

2017-02-02

2017-06-20)

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.26.046

國家自然科學基金資助項目(81371319，81771278)；四川省衛(wèi)生和計劃生育委員會科研課題(17PJ076)；瀘州市人民政府-西南醫(yī)科大學戰(zhàn)略合作項目(2016LZXNYD-J12)；瀘州市人民政府-西南醫(yī)科大學戰(zhàn)略合作項目(2016LZXNYD-Z02)。

龐金偉(1987-)，住院醫(yī)師，碩士，主要從事顱腦創(chuàng)傷及腦血管病方面研究。△

，E-mail:Jiangy5264@163.com。