氧化應(yīng)激與急性胰腺炎的研究進(jìn)展

章子函，李立平 綜述 ，孫大勇 審校

(廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院消化內(nèi)科，廣州 510010)

·綜述·

氧化應(yīng)激與急性胰腺炎的研究進(jìn)展

章子函，李立平 綜述 ，孫大勇△審校

(廣州軍區(qū)廣州總醫(yī)院消化內(nèi)科，廣州 510010)

氧化性應(yīng)激；胰腺炎，急性；進(jìn)展

氧化應(yīng)激是機(jī)體受內(nèi)源性或外源性因素刺激后導(dǎo)致體內(nèi)的氧化作用與抗氧化作用失衡，造成氧化損傷,干擾正常器官代謝活動(dòng)的一種應(yīng)激狀態(tài)。急性胰腺炎是多種病因?qū)е碌囊认俳M織自身消化、水腫、出血甚至壞死的炎性反應(yīng)。氧化應(yīng)激在急性胰腺炎病程中起到重要的作用，被認(rèn)為是急性胰腺炎發(fā)病機(jī)制中的重要調(diào)節(jié)器。本文就氧化應(yīng)激的作用機(jī)制，抗氧化應(yīng)激反應(yīng)在急性胰腺炎中的應(yīng)用研究等作出綜述。

1 氧化應(yīng)激反應(yīng)

氧化應(yīng)激是指體內(nèi)氧化與抗氧化作用失衡，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞炎性浸潤，蛋白酶分泌增加，產(chǎn)生大量氧化中間產(chǎn)物。機(jī)體存在的兩類抗氧化系統(tǒng)，一類是酶抗氧化系統(tǒng)，包括超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶等；另一類是非酶抗氧化系統(tǒng)，包括麥角硫因、維生素C、維生素E、谷胱甘肽、褪黑素等。人和動(dòng)物機(jī)體細(xì)胞在遭受氮氧化合物、鈣和病原體等體內(nèi)外環(huán)境的刺激后,氧化和抗氧化系統(tǒng)之間的平衡被破壞,從而促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)活性氧分子(ROS)的大量產(chǎn)生和積累,最終導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生氧化應(yīng)激反應(yīng)[1]。而機(jī)體細(xì)胞的氧化還原平衡決定了細(xì)胞壽命長短[2]。

2 氧化應(yīng)激反應(yīng)的作用機(jī)制

研究發(fā)現(xiàn)，氧化應(yīng)激反應(yīng)及其后續(xù)變化的信號通路在不同年齡階段可能有不同的病理生理影響，其信號通路的變化由氧化應(yīng)激反應(yīng)的水平控制，氧化還原程度與氧化損傷的累積相比，在病理生理過程中起到更重要的作用；在不同的細(xì)胞成分中，氧化應(yīng)激反應(yīng)及氧化還原程度的變化在病理生理過程中起到不同的作用，并且，它們的聯(lián)合效應(yīng)強(qiáng)于其中任何一個(gè)單獨(dú)的作用效應(yīng)；在不同的器官、組織、細(xì)胞中，氧化應(yīng)激反應(yīng)和氧化還原作用可產(chǎn)生不同生理病理結(jié)果[3]。

3 各學(xué)科中抗氧化應(yīng)激的應(yīng)用

目前已經(jīng)證實(shí)氧化應(yīng)激反應(yīng)與多種疾病相關(guān)，在心血管科、神經(jīng)內(nèi)科、內(nèi)分泌科等均有相關(guān)的研究報(bào)道。血管加壓素可通過抗氧化和抑制線粒體通透性保護(hù)心肌，減輕心肌缺血再灌注損傷。?；撬峥赏ㄟ^減少血管氧化應(yīng)激反應(yīng)來防治血管功能障礙[4]。維生素E被證實(shí)可以減少肝、腎的氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而起到保護(hù)作用[5]。芒果苷能抑制核因子κB(NF-κB)和增加過氧化氫酶活力而保護(hù)細(xì)胞，在臨床上具有治療意義。不飽和脂肪酸可以在細(xì)胞膜發(fā)揮抗氧化作用。老鶴草素能夠抑制細(xì)胞的氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而保護(hù)細(xì)胞，減緩細(xì)胞凋亡[6]。某些中藥也被證實(shí)具有抗氧化應(yīng)激反應(yīng)的作用，有研究表明，葛根芩連湯能夠明顯提高超氧化物歧化酶的活性，降低丙二醛、一氧化氮合酶活性和結(jié)腸中腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素及炎性細(xì)胞因子水平，從而調(diào)節(jié)氧化劑和抗氧化劑之間的平衡，對潰瘍性結(jié)腸炎具有保護(hù)作用[7]。五味子乙素通過激活Nrf2/ARE通路,減輕順鉑致腎細(xì)胞的氧化應(yīng)激損傷作用[8]。

4 抗氧化應(yīng)激反應(yīng)在急性胰腺炎中的應(yīng)用

急性胰腺炎是一種發(fā)病率不斷上升的威脅生命的疾病，氧化應(yīng)激反應(yīng)被認(rèn)為是急性胰腺炎發(fā)病機(jī)制中的重要調(diào)節(jié)器。Dur等[9]研究表明，急性胰腺炎患者淋巴細(xì)胞的DNA損傷和氧化狀態(tài)均高于對照組。Yu等[10]的研究發(fā)現(xiàn)，活性氧能夠調(diào)節(jié)急性胰腺炎中炎癥級聯(lián)的活性、炎性細(xì)胞的聚集和組織損傷,氧化應(yīng)激反應(yīng)可以激活炎性反應(yīng)的信號通路，并有助于急性胰腺炎的發(fā)展，進(jìn)行抗氧化應(yīng)激反應(yīng)治療可以減輕急性胰腺炎的癥狀，并阻止其發(fā)展。人體和動(dòng)物試驗(yàn)表明，氧化應(yīng)激反應(yīng)和瞬時(shí)受體電位(TRP)亞族TRP1和TRP2在胰腺損傷導(dǎo)致疼痛的致敏機(jī)制中起到關(guān)鍵的作用；脂質(zhì)過氧化物和氧化應(yīng)激反應(yīng)能夠通過增加等離子體硫代巴比土酸活性物質(zhì)和減少胰腺錳超氧化物歧化酶的表達(dá)加重胰腺損傷[11]。Baser等[12]對患有輕型急性胰腺炎患者的血清總抗氧化狀態(tài)、總氧化狀態(tài)和缺血修飾蛋白的水平進(jìn)行了觀察，結(jié)果顯示，相較于對照組輕型急性胰腺炎患者血清總抗氧化狀態(tài)水平明顯降低，但缺血修飾蛋白水平明顯升高，兩組的總氧化劑狀態(tài)水平相似，且急性胰腺炎患者的纖維蛋白原、C-反應(yīng)蛋白和高敏C-反應(yīng)蛋白水平較對照組明顯升高，缺血修飾蛋白水平與淀粉酶和脂肪酶呈正相關(guān)，而血清總抗氧化狀態(tài)水平與其呈負(fù)相關(guān)，與現(xiàn)有報(bào)道中氧化應(yīng)激反應(yīng)可能和急性胰腺炎的嚴(yán)重程度相關(guān)的觀點(diǎn)符合。核因子紅細(xì)胞-2-相關(guān)因子是一種普遍存在的轉(zhuǎn)錄因子，它能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞的抗氧化和毒性分子的表達(dá)，Robles等[13]對紅細(xì)胞-2-相關(guān)因子活化劑是否可能減少急性胰腺炎嚴(yán)重程度進(jìn)行了研究，在對大鼠進(jìn)行急性胰腺炎誘導(dǎo)前進(jìn)行紅細(xì)胞-2-相關(guān)因子活化劑(1 mg/kg)處理后，對大鼠組織、胰腺中丙二醛和血清淀粉酶進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，經(jīng)紅細(xì)胞-2-相關(guān)因子活化劑處理后大鼠的胰腺炎性細(xì)胞浸潤、腺泡結(jié)構(gòu)破壞、水腫、壞死情況顯著降低，血清淀粉酶和胰腺中丙二醛水平顯著降低，而胰腺組織中抗氧化酶水平表達(dá)顯著增高，炎性介質(zhì)表達(dá)降低，對抗氧化應(yīng)激反應(yīng)的能力更強(qiáng)。Rustagi等[14]對抗氧化治療慢性胰腺炎患者疼痛的效果進(jìn)行了薈萃分析，結(jié)果顯示接受抗氧化治療的慢性胰腺炎患者較對照組患者的疼痛水平顯著降低，這也是首個(gè)關(guān)于慢性胰腺炎疼痛患者抗氧化治療的薈萃分析。Shafik等[15]對姜黃素在急性胰腺炎發(fā)展過程中的作用進(jìn)行了相關(guān)研究，在急性胰腺炎組中檢測到胰腺的FGL-2 mRNA表達(dá)顯著升高，在姜黃素處理組中觀察到胱天蛋白酶-3升高，證實(shí)了姜黃素能夠通過誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制微血栓形成，降低炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)水平，從而對急性胰腺炎起到改善作用。Marciniak等[16]對急性胰腺炎患者進(jìn)行氮氧自由基治療，研究顯示，氮氧自由基對急性胰腺炎及其導(dǎo)致的心臟及胰腺損傷具有保護(hù)作用。氫分子已經(jīng)被證明可以通過減少氧化應(yīng)激反應(yīng)來治療多器官疾病，并且氫對急性胰腺炎的保護(hù)作用也已經(jīng)被證實(shí)，Han等[17]研究發(fā)現(xiàn)，氫分子可以改善炎性反應(yīng)，并通過抑制急性胰腺炎早期絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號通路和增加Hsc70的表達(dá)來降低其炎癥水平。Al-Malki等[18]評估了L-賴氨酸對由L-精氨酸誘導(dǎo)的急性胰腺炎大鼠胰腺的保護(hù)或治療作用，結(jié)果表明，L-賴氨酸能夠通過抑制炎性細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-6和增加抗氧化活性酶的釋放降低胰腺組織的損傷。Cikman等[19]研究表明，丁香酸具有減少氧化應(yīng)激反應(yīng)標(biāo)志物和抗氧化的作用，從而對胰腺細(xì)胞起到保護(hù)作用。丁酸鈉是具有組蛋白脫乙酰酶抑制電位的短鏈脂肪酸，Kanika等[20]也探究了其在急性胰腺炎中的作用，發(fā)現(xiàn)丁酸鈉可減輕由L-精氨酸誘導(dǎo)的急性胰腺炎的胰腺損傷和胰腺纖維化。越來越多的證據(jù)表明，PI3K/AKT路徑在炎癥性疾病的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。Abliz等[21]的研究表明，渥曼青霉素能夠通過阻止活性氧的產(chǎn)生和抑制P38MAPK、 NF-κB路徑的激活，從而減輕重癥胰腺炎大鼠的胰腺損傷，并且減輕了急性胰腺炎導(dǎo)致的甲狀腺損傷。

5 抗氧化應(yīng)激反應(yīng)對胰腺炎中肝損傷的作用

氧化應(yīng)激反應(yīng)可能與肝毒性相關(guān)[22]。Vlasov等[23]表明，雷馬素明顯預(yù)防了功能性肝衰竭和內(nèi)環(huán)境紊亂的出現(xiàn)，同時(shí)也證實(shí)了藥物的護(hù)肝作用主要是基于其降低氧化應(yīng)激反應(yīng)、抑制過度的磷脂酶活性和減輕缺氧癥狀的能力。Lv等[24]研究表明，沙利度胺可以通過減弱氧化應(yīng)激反應(yīng)來減輕急性胰腺炎相關(guān)的肝損傷。BakIr等[25]研究發(fā)現(xiàn)，充足的香芹酚能夠降低胰腺炎中脂質(zhì)氧化水平和8-羥基脫氧鳥苷水平，在香芹酚組中肝臟的超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、谷胱甘肽過氧化物酶的活性均明顯降低，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和乳酸脫氫酶的活性也降低，肝臟的壞死、變形和炎癥水平均明顯減輕，證實(shí)香芹酚可以通過抗氧化應(yīng)激反應(yīng)治療由急性胰腺炎導(dǎo)致的肝功能異常。西羅莫司能夠通過抑制肝星狀細(xì)胞的活性降低肝纖維化，Ozturk等[26]發(fā)現(xiàn)，西羅莫司能夠防止胰腺炎細(xì)胞凋亡，但并沒有減少胰腺的纖維化程度。Fuda等[27]對3,5-二羥基-4-甲氧基芐基醇的護(hù)肝作用進(jìn)行了研究，得出其是一種有效的抗氧化劑，能夠抑制肝細(xì)胞凋零和壞死，降低氧化應(yīng)激反應(yīng)，起到保護(hù)肝細(xì)胞的的作用。Singh等[28]研究顯示，經(jīng)α香樹脂醇處理的大鼠肝臟氧化應(yīng)激反應(yīng)與正常大鼠的情況一致，肝臟切片檢查進(jìn)一步證實(shí)了α香樹脂醇對肝臟的調(diào)節(jié)能力與標(biāo)準(zhǔn)治療藥物相近，表明α香樹脂醇可以通過對活性氧選擇性抑制,作為抗氧化劑以達(dá)到抗肝臟氧化應(yīng)激反應(yīng)的作用。

綜上所述，氧化應(yīng)激反應(yīng)在急性胰腺炎中起到重要的作用，氧化作用與抗氧化作用的失衡能夠加重急性胰腺炎，而抗氧化應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)治療能夠明顯減輕急性胰腺炎中的胰腺損傷及其相關(guān)的其他臟器損傷。

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章子函(1989-)，住院醫(yī)師，碩士，主要從事消化內(nèi)科疾病研究。△

，E-mail:wuyouniao@126.com。

10.3969/j.issn.1671-8348.2017.35.043

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