多灶性甲狀腺微小乳頭狀癌臨床病理特征及預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃的意義

何杰，李新?tīng)I(yíng)，王志明，張超杰，李勁東

甲狀腺乳頭狀癌是頭頸部外科最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，近年來(lái)發(fā)病率呈逐年上升的趨勢(shì)，現(xiàn)約占甲狀腺癌的85%左右[1]。甲狀腺微小乳頭狀癌（papillary thyroid microcarcinoma，PTMC）是指最大直徑≤1 cm的腫瘤，一般認(rèn)為具有較低侵襲性和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，其術(shù)后生存率亦較非PTMC更好[2]。多灶性甲狀腺乳頭狀癌（multifocal papillary thyroid carcinoma，MPTC）是指病灶數(shù)目≥ 2個(gè)的甲狀腺乳頭狀癌，是甲狀腺癌的重要臨床特點(diǎn)之一[3]。目前多灶性PTMC是甲狀腺外科醫(yī)生需要面對(duì)的重要課題之一，其臨床病理特征、治療和預(yù)后尚缺乏深入的研究。中南大學(xué)湘雅醫(yī)院2013年7月—2016年12月共收治270例PTMC，其中120例為多灶性PTMC。本文回顧性分析120例多灶性PTMC的臨床資料，探討多灶PTMC的臨床特點(diǎn)和預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃的意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將2013年7月—2016年12月收治的270例PTMC患者中120例多灶PTMC的臨床資料和手術(shù)結(jié)果分析研究。納入研究的患者均為初次發(fā)病者，患者既往無(wú)頸部手術(shù)、甲狀腺消融及外傷史。所有患者術(shù)前均行彩色超聲評(píng)估甲狀腺結(jié)節(jié)，基于患者意愿和臨床因素，術(shù)前對(duì)影像學(xué)懷疑惡性，腫瘤直徑≥5 mm的病灶行細(xì)針穿刺活檢（fine needle aspiration biopsy，F(xiàn)NAB）結(jié)果顯示為可疑惡性或惡性。觸診和彩超評(píng)估頸部淋巴結(jié)無(wú)術(shù)前轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)征象。所有患者經(jīng)術(shù)后石蠟切片證實(shí)甲狀腺內(nèi)有2個(gè)或2個(gè)以上的病灶，其中病灶最大直徑＜1 cm。14例患者術(shù)前各項(xiàng)評(píng)估考慮為單發(fā)病灶，但經(jīng)術(shù)中冷凍切片和術(shù)后石蠟切片確診為多灶PTMC。

所有患者均行全/近全甲狀腺切除，術(shù)中冷凍切片證實(shí)為多灶性甲狀腺微小乳頭狀癌。全部病灶位于一側(cè)甲狀腺腺葉者行患側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，病灶分布于雙側(cè)腺葉者則行雙側(cè)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)。術(shù)中全程暴露喉返神經(jīng)并加以保護(hù)；原位保留甲狀旁腺，必要時(shí)行甲狀旁腺自體移植。中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃包括喉前、氣管前、氣管旁和氣管食管溝的淋巴脂肪，右側(cè)中央?yún)^(qū)注意清掃喉返神經(jīng)后方淋巴脂肪組織。

1.2 觀察指標(biāo)

統(tǒng)計(jì)和比較全部納入研究的患者年齡，性別，原發(fā)腫瘤直徑、數(shù)目，是否分布于雙側(cè)，是否侵犯包膜，有無(wú)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和轉(zhuǎn)移情況等臨床病理特征。比較分析多灶性PTMC和單灶性PTMC的臨床病理特征，研究影響中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的因素。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 16.5軟件對(duì)兩組所得的數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，一般資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）的形式表示。計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 多灶性PTMC臨床病理特征

本組120例患者中男33例，女87例；年齡23～68歲，平均年齡（44.23±10.59）歲；腫瘤直徑1～10 mm，平均直徑（4.90±1.67）mm；病灶位于甲狀腺單側(cè)腺葉者38例（31.67%），位于雙側(cè)腺葉者82例（68.33%）；30例（25.0%）經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)腫瘤侵犯甲狀腺包膜。術(shù)前臨床考慮為單灶，術(shù)中、術(shù)后病理證實(shí)為多灶的14例（11.67%）。38例（31.67%）患者存在中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，其中雙側(cè)轉(zhuǎn)移24例（20.0%），單側(cè)轉(zhuǎn)移14例（11.67%）。多灶性與單灶性PTMC在發(fā)病年齡、單個(gè)腫瘤直徑上無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；與單灶性PTMC相比，多灶性PTMC在男性患者中比例較高、更容易出現(xiàn)包膜侵犯（均P＜0.05），且更容易發(fā)生中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移（P＜0.01）（表1）。

表1 多灶PTMC與單灶PTMC患者臨床資料比較Table 1 Comparison of the clinical data between multifocal and unifocal PTMC patients

2.2 多灶性PTMC中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)因素分析

分析臨床病理因素包括年齡、性別、腫瘤最大直徑、病灶數(shù)目、病灶分布和是否侵犯甲狀腺包膜與中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的關(guān)系。結(jié)果顯示：中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生與患者年齡和性別無(wú)關(guān)（均P＞0.05）；腫瘤最大直徑5～10 mm者較＜5 mm者中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率明顯升高（P＜0.05）；腫瘤侵犯包膜者更容易出現(xiàn)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（P＜0.05）；多灶PTMC腫瘤數(shù)目（2vs.≥3）和分布（單側(cè)vs.雙側(cè)）與中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率無(wú)關(guān)（均P＞0.05）（表2）。

表2 多灶PTMC患者臨床因素與中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移關(guān)系[n（%）]Table 2 Relations of clinical factors with central lymph node metastasis in multifocal PTMC patients [n (%)]

2.3 術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況

120例患者術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生6例。術(shù)后暫時(shí)性低鈣血癥3例（2.5%），1個(gè)月后復(fù)查血鈣和PTH均恢復(fù)正常。暫時(shí)性聲帶麻痹2例（1.67%），3個(gè)月后復(fù)查聲帶活動(dòng)和發(fā)音均恢復(fù)正常。術(shù)后皮下出血1例（0.83%），經(jīng)局部壓迫及切口處引流后好轉(zhuǎn)。無(wú)永久性喉返神經(jīng)麻痹和永久性甲狀旁腺功能低下，無(wú)死亡病例。

3 討 論

近年來(lái)甲狀腺乳頭狀癌發(fā)病率的迅速上升，其中有約50%以上歸因于甲狀腺微小乳頭狀癌（PTMC）的增長(zhǎng)[4-5]。臨床上PTMC具有較低的術(shù)后復(fù)發(fā)率約1%～5%，如果僅統(tǒng)計(jì)CN0期患者則其復(fù)發(fā)率低至1%以下[6-7]?；赑TMC惰性的生物學(xué)行為和良好的預(yù)后，甚至有研究[8-10]提出對(duì)低危PTMC患者可以進(jìn)行嚴(yán)密的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。多灶性作為甲狀腺乳頭狀癌的重要臨床特征，根據(jù)不同的報(bào)道其發(fā)病率約為18%～87%[11]。研究[12]表明多發(fā)病灶具有較高的包膜侵犯率和淋巴轉(zhuǎn)移發(fā)生率，其是甲狀腺乳頭狀癌殘存和復(fù)發(fā)的獨(dú)立高風(fēng)險(xiǎn)因素。因此，多灶PTMC臨床病理的特點(diǎn)和對(duì)其手術(shù)方式的選擇逐漸成為研究的熱點(diǎn)之一。

多灶性PTMC兼具甲狀腺乳頭狀微小癌和多灶性的臨床特性，越來(lái)越多地引起外科醫(yī)生的關(guān)注。So等[13]報(bào)道多灶性甲狀腺微小乳頭狀癌的發(fā)生率為36.1%。本組患者中多灶性PTMC 44.4%（120/270），略高于文獻(xiàn)報(bào)道。多數(shù)研究[11,14]顯示多灶與單灶甲狀腺乳頭狀癌中性別比例和年齡比較沒(méi)有差異。本組結(jié)果顯示多灶組PTMC中男性的發(fā)病率要高于單灶組PTMC（27.5%vs.16.0%，P=0.021）；而兩者在年齡上則無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這與單志東等[15]研究結(jié)果一致。研究[16]顯示多灶PTMC的腫瘤平均直徑明顯小于單灶PTMC的腫瘤直徑，而將多灶PTMC分成2個(gè)和≥3個(gè)病灶組是則無(wú)顯著差異。本組結(jié)果顯示多灶組的腫瘤平均直徑小于單灶組，但兩者無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.301）。多灶PTMC位于雙側(cè)腺葉的比率為69.6%，而且單側(cè)多發(fā)PTMC比單側(cè)單發(fā)PTMC對(duì)側(cè)微小癌的發(fā)生率會(huì)成倍增加（69.1%vs.29.6%）[17-19]。本組多灶性PTMC位于雙側(cè)者占68.3%，與上述研究結(jié)果一致。有報(bào)道[20]稱5.5%～21.3%的多灶PTMC患者存在常規(guī)術(shù)前B超檢查和穿刺細(xì)胞學(xué)活檢未能發(fā)現(xiàn)的隱匿病灶，這是造成術(shù)后的漏診和復(fù)發(fā)的主要因素。本組亦有14例術(shù)前臨床考慮為單灶，術(shù)后病理確診為多灶。說(shuō)明多灶PTMC中常合并存在一些極其微小不易被發(fā)現(xiàn)的潛在病灶，可以局限一側(cè)腺葉，也可以位于兩側(cè)。包膜侵犯是甲狀腺乳頭狀癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)因素之一，在多灶性PTMC的發(fā)生率顯著高于單灶性PTMC[9,11,19]。Kim等[12]研究多灶性PTMC的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率為42.1%，明顯高于單灶性（28.1%）。本組資料顯示多灶性PTMC的包膜侵犯和中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率均顯著高于單灶組PTMC，與前述研究結(jié)果一致。

中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是甲狀腺癌的主要轉(zhuǎn)移途徑之一，同時(shí)也是復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的危險(xiǎn)因素之一[21-22]。C N0期P T M C中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率約3 3%左右，而多灶P T M C頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率則可高達(dá)5 5.6%[23-24]。本組數(shù)據(jù)顯示對(duì)于C N0的患者進(jìn)行預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率（3 8/1 2 0，3 1.7%）。Z h a n g等[25]研究顯示P T M C的中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與男性、年齡（≤4 5歲）、多灶性、腺外侵犯和大?。ǎ? m m）密切相關(guān)。而目前多項(xiàng)研究建議將分期中的年齡切點(diǎn)值由45歲增至55歲[26-27]，美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American Joint Committee on Cancer AJCC）最新甲狀腺癌分期也已將年齡界限更改為55歲，因此我們分析性別及年齡（55歲為界限）對(duì)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的影響，未見(jiàn)明顯差異（P＞0.05）。通常認(rèn)為直徑越大的腫瘤發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)越大，本研究在對(duì)5～10 mm與＜5 mm的病灶對(duì)比中發(fā)現(xiàn)，5～10 mm的病灶發(fā)生中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)更高（P=0.032）。也有部分學(xué)者[28]把這個(gè)臨界值定在7mm，認(rèn)為＜5 mm與5～7 mm之間病灶比較中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無(wú)明顯差異。Tam等[14]研究顯示隨病灶數(shù)目的增加淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率亦逐漸升高，病灶數(shù)為1、2、3和4個(gè)的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率分別為6.5%、10.5%、13.6%和19.2%。本組比較病灶的數(shù)目（2vs.≥3）和分布（單側(cè)vs.雙側(cè)）與中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率的關(guān)系，結(jié)果顯示沒(méi)有差異，這可能與病例分組和例數(shù)有關(guān)。本組結(jié)果顯示包膜侵犯明顯增加中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移發(fā)生率（P＜0.05），這與大多數(shù)研究[11,13-14,25]結(jié)果一致。多數(shù)研究[29-30]證實(shí)中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃并不增加永久性甲狀旁腺功能低下和永久性聲帶麻痹。本組術(shù)后并發(fā)癥例數(shù)6例（5%）包括3例術(shù)后暫時(shí)性低鈣血癥（2.5%）和2例暫時(shí)性聲帶麻痹（1.67%），無(wú)永久性喉返神經(jīng)麻痹和永久性甲狀旁腺功能低下。

綜上所述，多灶性PTMC與單灶性PTMC相比包膜侵犯和中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率更高。多灶PTMC行預(yù)防性中央?yún)^(qū)淋巴結(jié)清掃術(shù)是很有必要的，尤其是最大腫瘤直徑＞5mm和出現(xiàn)包膜侵犯者。

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