心腦血管病社區(qū)人群隊(duì)列研究進(jìn)展

張潤華，劉改芬，姜勇，潘岳松，周筠，王伊龍，趙性泉，王擁軍

隊(duì)列研究是用于探討危險(xiǎn)因素的常用方法之一，不存在回憶偏倚，可獲得暴露組和對照組的發(fā)病率或死亡率，可直接計(jì)算相對危險(xiǎn)度（relative risk，RR）、歸因危險(xiǎn)度（attributive risk，AR）等反映疾病危險(xiǎn)度的指標(biāo)，具有較高的因果論證強(qiáng)度。在心腦血管病領(lǐng)域，國內(nèi)外不乏應(yīng)用隊(duì)列研究的實(shí)例，都取得了一定的成果，本文現(xiàn)將心腦血管病隊(duì)列研究中影響較大的研究進(jìn)行一綜述。

1 國際隊(duì)列研究

1.1 弗萊明翰心臟研究 弗萊明翰心臟研究（The Framingham Study，F(xiàn)HS）始于1948年，隊(duì)列建立之初，其主要目的是獲得動脈粥樣硬化和高血壓、心血管病的流行病學(xué)數(shù)據(jù)[1]。截止到目前，已經(jīng)有3代參與者，共6個隊(duì)列，分別為原始隊(duì)列、子代隊(duì)列、第三代隊(duì)列、新子代配偶隊(duì)列、Omni一代和二代隊(duì)列。原始隊(duì)列人群來自美國馬賽諸塞州的弗萊明翰鎮(zhèn)30～60歲者，共5209例。為建立青年人的前瞻性研究，子代隊(duì)列于1971年啟動，共有5124例，包括原始隊(duì)列的子女和配偶。第三代隊(duì)列于2002年加入，要求其父母至少有一方在子代隊(duì)列且年齡至少20歲，其目的是為了提供表型和基因型等信息，共4905例。新子代配偶隊(duì)列的對象為子代隊(duì)列的配偶且其子女參加第三代隊(duì)列者，共103例。為了增加社區(qū)的多樣性，1994年建立了Omni一代隊(duì)列，包括弗萊明翰鎮(zhèn)和周邊鎮(zhèn)的非裔、西班牙裔等，共507例。為保證種族多樣性，共有410例對象參加Omni二代隊(duì)列[1]。基線調(diào)查后，每2年進(jìn)行一次問卷調(diào)查和體格檢查。截止到目前，原始隊(duì)列已經(jīng)進(jìn)行了30次調(diào)查[1]。

截止到2012年，該研究共發(fā)表2473篇文章，其中許多研究成果具有里程碑性意義。在心血管領(lǐng)域，發(fā)現(xiàn)了冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（coronary heart disease，CHD）的危險(xiǎn)因素包括吸煙、血脂、血壓和心電圖異常[2]、女性更年期[3]、社會心理因素[4]、體力活動[5]等，建立了CHD患病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型[6]，發(fā)現(xiàn)卒中危險(xiǎn)因素包括高血壓[7]、心房顫動[3]、左心室肥大[8]、睡眠呼吸暫停[9]等，同時建立了卒中和心房顫動后卒中預(yù)測模型[10]。1.2 北部曼哈頓研究 北部曼哈頓研究（The Northern Manhattan Study，NOMAS）開始于1990年，該研究是第一個專注于同一個社區(qū)中白種人、黑種人和西班牙裔人的卒中危險(xiǎn)因素的研究[11]。研究人群為位于曼哈頓北部社區(qū)的居民，共4400多例，包括曾經(jīng)發(fā)生過卒中或有神經(jīng)系統(tǒng)癥狀的人群。該地區(qū)的西班牙裔主要為多明尼加人，還包括波多黎各人、古巴人、美洲中部和南美洲人等。為了確定所有的住院和非住院卒中患者，該研究制定了積極的監(jiān)測計(jì)劃。通過以社區(qū)為基礎(chǔ)的監(jiān)測系統(tǒng)和地區(qū)醫(yī)院來掌握非住院患者和住院患者的卒中情況，還采用了隨機(jī)撥號的技術(shù)來確定卒中的發(fā)生情況。這些監(jiān)測手段保證了最大限度收集卒中事件。

NOMAS研究成果也頗為豐富，其評價了種族之間卒中發(fā)病率不同的原因[12]，驗(yàn)證了體力活動和每日適度飲酒的保護(hù)作用[13-15]。研究發(fā)現(xiàn)來自曼哈頓北部的加勒比海西班牙裔人群發(fā)生卒中的年齡比黑種人和白種人要年輕。加勒比海西班牙裔和黑種人的卒中相關(guān)死亡率要比白種人高[14]。證實(shí)了肥胖和缺血性卒中的關(guān)系[16]，探索了血清中肺炎支原體抗體水平與缺血性卒中的關(guān)系[17]，發(fā)現(xiàn)首次缺血性卒中后再發(fā)生卒中的危險(xiǎn)是心臟事件的2倍多[18]，老年人群中高水平的高密度脂蛋白膽固醇是缺血性卒中的保護(hù)因素，左側(cè)頂葉腦梗死與心臟猝死有關(guān)[19]等等。

1.3 鹿特丹研究 作為應(yīng)對人口老年人比例增加這一變化，20世紀(jì)80年代中期開始設(shè)計(jì)鹿特丹研究（The Rotterdam Study）[20]。1990年在荷蘭鹿特丹開始該項(xiàng)研究，研究目標(biāo)為老年人的心血管、內(nèi)分泌、肝、神經(jīng)、眼科、精神、皮膚以及腫瘤、呼吸系統(tǒng)疾病的危險(xiǎn)因素。開始時，研究定義的地區(qū)中人群為7983例，年齡都在55歲及以上。2000年時，年齡達(dá)到55歲及新搬進(jìn)該地區(qū)的3011例加入到鹿特丹隊(duì)列中。2006年，進(jìn)一步擴(kuò)大了隊(duì)列中人群年齡范圍，納入了45～54歲的人群，新加入3932例。截止到2008年，隊(duì)列中一共有14 926例，所有的觀察對象都進(jìn)行了基線調(diào)查，重點(diǎn)集中在心臟、血管、眼部、骨骼和腦的影像學(xué)檢查，每3～4年重復(fù)一次。隨訪研究包括老年時容易出現(xiàn)的疾?。篊HD、心力衰竭、卒中、帕金森病、阿爾茨海默病以及其他的癡呆、抑郁和焦慮等等[21]。

鹿特丹研究的疾病較多，包括心血管疾病、皮膚疾病、內(nèi)分泌疾病、肝臟疾病、神經(jīng)疾病、眼科疾病、精神疾病、呼吸道疾病，以及遺傳和生物標(biāo)志物研究、藥物流行病研究等。在這些方面都取得了一定成果。在心腦血管病方面主要成果包括，老齡女性中亞臨床甲狀腺功能低下是動脈粥樣硬化和心肌梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[22]，C反應(yīng)蛋白[23]和脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2[24]是CHD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素等等。

1.4 護(hù)士健康研究 護(hù)士健康研究（The Nurses’Health Study，NHS）是一項(xiàng)規(guī)模最大和長期進(jìn)行的女性健康研究。其目的是研究女性癌癥和心血管病的潛在危險(xiǎn)因素[25]。1976年建立NHS1隊(duì)列，人群選擇了美國人口密度較高的11個州，年齡在30～55歲的護(hù)士，共有12 200例護(hù)士應(yīng)答參加。1989年NHS2開始啟動，護(hù)士年齡比NHS1年輕（25～42歲），共有116 686例參加。2010年NHS3首次通過以網(wǎng)絡(luò)為基礎(chǔ)招募護(hù)士參與，同時招募了加拿大地區(qū)的護(hù)士[26]。主要通過郵寄問卷的方法，基線調(diào)查后每2年進(jìn)行一次問卷調(diào)查，死亡事件的報(bào)告主要是采用詢問親屬和電話隨訪的方式[25-26]。

NHS開始的最初20年間，發(fā)現(xiàn)了女性的激素使用、飲食、運(yùn)動等生活方式方面與慢性病之間的關(guān)系[27]。在心血管方面，發(fā)現(xiàn)飲用咖啡并不是CHD和卒中的危險(xiǎn)因素；吸煙與心血管病之間存在劑量反應(yīng)關(guān)系，戒煙后可以顯著降低卒中的發(fā)生，當(dāng)前使用口服避孕藥可以增加心血管病的危險(xiǎn)，而曾經(jīng)使用與否關(guān)聯(lián)度較小；絕經(jīng)后當(dāng)前激素治療可以減低CHD的發(fā)生[28]；肥胖是CHD和卒中的危險(xiǎn)因素，尤其是在18歲后的肥胖[29]。

1.5 衛(wèi)生職業(yè)者隨訪研究 衛(wèi)生職業(yè)者隨訪研究（the Health Professionals Follow-Up Study，HPFS）開始于1986年，其目的是評價有關(guān)男性的營養(yǎng)因素與癌癥、心臟病、其他血管疾病等關(guān)系[30]。共51 529例從事醫(yī)療專業(yè)的男性參加，包括29 683例牙醫(yī)，4185例藥劑師，3745例眼科驗(yàn)光師，2220例正骨醫(yī)師，1600例足病醫(yī)師和10 098例獸醫(yī)。研究對象每2年都會收到調(diào)查問卷，這些問卷內(nèi)容包括吸煙、體力活動、藥物使用情況等健康相關(guān)的問題，有關(guān)飲食方面的問題每4年進(jìn)行一次調(diào)查。

研究發(fā)現(xiàn)了食物攝入和前列腺癌[31]、結(jié)腸癌[32]的關(guān)系。在心血管方面，研究者探索了飲酒模式和心血管病之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)每日低劑量的飲酒比不飲酒者發(fā)生心血管病的風(fēng)險(xiǎn)低25%，而且每日適當(dāng)飲用中度酒比每周中有限幾天飲用高濃度的酒類對健康更有益[33]。食用全麥?zhǔn)澄锟梢詼p低20%發(fā)生心臟病的風(fēng)險(xiǎn)，飲食中添加麩皮后，其發(fā)生CHD的風(fēng)險(xiǎn)減低30%[34]。

2 國內(nèi)隊(duì)列研究

2.1 首鋼男性工人隊(duì)列 首鋼男性工人隊(duì)列是我國最早開展的心血管疾病流行病學(xué)調(diào)查隊(duì)列，分3批（1974年、1979年、1980年）共有首都鋼鐵集團(tuán)5298例男性參加了本次研究，年齡多在35歲以上[35]。基線信息包括血壓、血脂、身高、體重以及吸煙情況等[36]，采用面對面或者電話隨訪的方式，分別于1982年、1987年、1993年和2001年進(jìn)行了隨訪，平均隨訪時間20.84年[37]。結(jié)局事件包括心絞痛、心肌梗死、出血性和缺血性卒中，通過查閱醫(yī)院病歷進(jìn)行確認(rèn)。研究發(fā)現(xiàn)高血壓是卒中和CHD發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素，與白種人相比，除吸煙率外，黃種人中其他卒中危險(xiǎn)因素的流行率都較低，并發(fā)現(xiàn)平均動脈壓是卒中較好的預(yù)測因素，平均動脈壓和脈搏是CHD較好的預(yù)測因素。采用自我報(bào)告的形式進(jìn)行終點(diǎn)事件收集，由于在該時期計(jì)算機(jī)斷層掃描等影像學(xué)技術(shù)應(yīng)用還不是很廣泛，事件發(fā)生只是依靠臨床信息而進(jìn)行確定[36，38]。針對冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、出血性和缺血性卒中，建立了10年發(fā)病預(yù)測模型，在該人群中表現(xiàn)出較好的預(yù)測效果[35]。

2.2 中美隊(duì)列 中美心肺血管疾病流行病學(xué)合作研究開始于1981年[39]，其目的一為積累流行病學(xué)調(diào)查的經(jīng)驗(yàn)、技術(shù)和培養(yǎng)專業(yè)人員，二為應(yīng)用國際標(biāo)準(zhǔn)化方法，建立我國的心血管疾病和危險(xiǎn)因素的隊(duì)列人群[40]。1981-1982年進(jìn)行了千人預(yù)調(diào)查，于1983-1984年開始正式基線調(diào)查，人群包括北京和廣州兩地的工人和農(nóng)民，共4組人群，年齡范圍為35～59歲，共11 155例[39]。每2年進(jìn)行一次隨訪，平均隨訪15.1年。該隊(duì)列人群數(shù)量大，隨訪時間長，且采用國際標(biāo)準(zhǔn)化方法和質(zhì)量控制，利用該隊(duì)列基線和隨訪數(shù)據(jù)建立了國人缺血性心血管病發(fā)病危險(xiǎn)的評估方法及簡易評估工具[39]，該評估工具對我國中年人群有較好的預(yù)測能力[41]，研究發(fā)現(xiàn)心電圖ST-T異?？稍黾铀劳龊托哪X血管病事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[42]。

2.3 中國多省市心血管病人群監(jiān)測協(xié)作研究 世界衛(wèi)生組織開展的《心血管病趨勢及其決定因素的監(jiān)測》（monitoring of trends and determinants in cardiovascular disease，WHO MONⅠCA）于1982年啟動，中國在1984年加入了該協(xié)作研究，簡稱為中國MONⅠCA。1987年調(diào)查正式開始，為期7年[43]。在我國16個省市中共設(shè)有17個監(jiān)測點(diǎn)，監(jiān)測人群約500萬，年齡范圍為25～64歲[44]。對該人群進(jìn)行了卒中和CHD急性事件的發(fā)病率、死亡率、危險(xiǎn)因素及其趨勢的監(jiān)測。采用兩階段分層抽樣法，對抽樣人群進(jìn)行了連續(xù)的危險(xiǎn)因素監(jiān)測[43]。所有監(jiān)測方法以WHO MONⅠCA方案為依據(jù)。監(jiān)測結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CHD事件發(fā)病率低，而卒中發(fā)病率相對較高[45]。同時發(fā)現(xiàn)血壓、總膽固醇、體重指數(shù)和吸煙率水平呈現(xiàn)北方高于南方的現(xiàn)象[46]。中國MONⅠCA方案是當(dāng)時規(guī)模最大、代表性較好的人群監(jiān)測研究，使用了標(biāo)準(zhǔn)化的檢測方法，為今后心血管疾病監(jiān)測提供了豐富的經(jīng)驗(yàn)。

2.4 中國11省市前瞻性隊(duì)列研究 我國11省市前瞻性隊(duì)列研究（China Multi-provincial Cohort Study，CMCS）主要目的為探討我國人群心血管病主要危險(xiǎn)因素及其相互作用[47]，研究對象選自我國11省市16個協(xié)作單位的35～64歲人群。包括1992年入選隊(duì)列和1996-1999年入選隊(duì)列，共30 378例。基線調(diào)查方法參照WHO MONⅠCA方案[48]。每1～2年對研究對象進(jìn)行一次面對面的隨訪，對研究對象在本年度發(fā)生的心腦血管病事件和死亡進(jìn)行登記[49]。研究發(fā)現(xiàn)10年累計(jì)卒中發(fā)病率高于CHD發(fā)病率，且男性發(fā)病率明顯高于女性，建立了10年心腦血管發(fā)病預(yù)測模型[50]。通過歸因危險(xiǎn)度分析發(fā)現(xiàn)，在可改變的危險(xiǎn)因素中，CHD發(fā)病危險(xiǎn)的獨(dú)立影響因素的強(qiáng)度依次為高血壓、吸煙、高血清膽固醇和低水平高密度脂蛋白膽固醇，缺血性卒中發(fā)病危險(xiǎn)的獨(dú)立影響因素為高血壓、糖尿病、低水平高密度脂蛋白膽固醇、吸煙和肥胖，出血性卒中發(fā)病的獨(dú)立因素只有高血壓[51]。

2.5 開灤隊(duì)列研究 開灤隊(duì)列始于2006年，研究對象為開灤集團(tuán)在職及退休職工，共101 510例進(jìn)行了基線調(diào)查，男性占79.9%[52]，年齡范圍為18～98歲。終點(diǎn)事件為心肌梗死、卒中、心血管病死亡、腫瘤及死亡。除一般危險(xiǎn)因素及健康狀況外，調(diào)查還包括眼底和腎臟功能檢查，每2年進(jìn)行一次體格檢查及問卷調(diào)查。由于職工大多就診于定點(diǎn)的開灤各醫(yī)院，可以較好地收集就診信息，對于少數(shù)未就診于定點(diǎn)醫(yī)院的調(diào)查對象，則通過開灤醫(yī)保中心查詢相關(guān)信息[53]。2010年，選取5440例組成卒中隊(duì)列，用于研究顱內(nèi)外動脈狹窄與卒中早期預(yù)測的價值以及易損斑塊破裂的早期分子標(biāo)志物等。2014年，即將進(jìn)行第4次隨訪調(diào)查。開灤隊(duì)列研究涉及心血管病、高血壓、糖尿病、血脂異常、肥胖等相關(guān)因素，研究發(fā)現(xiàn)代謝綜合征是中老年人群卒中首次發(fā)生的獨(dú)立因素[54]，理想心血管指數(shù)與缺血性卒中和出血性卒中均為負(fù)相關(guān)[55]。

為得到更加準(zhǔn)確、完整和有效的心腦血管疾病相關(guān)病數(shù)據(jù)，在研究設(shè)計(jì)和實(shí)施的環(huán)節(jié)應(yīng)積極吸取國內(nèi)外研究經(jīng)驗(yàn)。充分考慮到社區(qū)人口穩(wěn)定性和調(diào)查的質(zhì)量控制。人群隨訪尤為重要，為完整地收集研究對象的發(fā)/患病信息，應(yīng)同時開展多種監(jiān)測途徑，例如電話隨訪、面對面隨訪、疾病監(jiān)測系統(tǒng)等，其中社區(qū)醫(yī)生在事件報(bào)告方面發(fā)揮重要作用。如何能使已建立的隊(duì)列人群長期隨訪下去，保證隊(duì)列可持續(xù)性，是隊(duì)列研究面臨的重要挑戰(zhàn)?？梢钥紤]相關(guān)疾病的理論基礎(chǔ)，在已有的隊(duì)列基礎(chǔ)上繼續(xù)研究其他疾病，整合現(xiàn)有資源，可節(jié)省巨大的物力和財(cái)力。研究成果的產(chǎn)出，需要各專業(yè)密切合作，如何進(jìn)行數(shù)據(jù)共享，充分挖掘數(shù)據(jù)，是我們面臨的另一個重要挑戰(zhàn)。

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【點(diǎn)睛】

本文總結(jié)介紹了國內(nèi)外影響較大的以社區(qū)為基礎(chǔ)的心腦血管疾病人群隊(duì)列基本情況及其研究成果。