注射用高三尖杉酯堿無菌粉針處方及工藝研究

李劍宇

摘 要：目的：通過科學(xué)分析的手段確定下應(yīng)用在注射方面的高三尖杉酯堿這種藥物的相應(yīng)合成方式的確定。方法：為了保證實(shí)驗(yàn)的科學(xué)性，在開始試驗(yàn)的階段通過使用的冷凍干燥的方式，使得高三尖杉酯堿被制作成為粉針劑，并且在本次實(shí)驗(yàn)進(jìn)行的過程中，以篩選的方式對實(shí)驗(yàn)所用藥液相應(yīng)的濃度、助溶劑類型、實(shí)驗(yàn)所用支架劑進(jìn)行了選擇，并在這基礎(chǔ)上對高三尖杉酯堿藥品相應(yīng)的穩(wěn)定性進(jìn)行了科學(xué)的研究。結(jié)果：通過全面的分析研究，最終確定藥效最佳的處方組成為，每一千支藥品之中，以一點(diǎn)七克的甘露醇藥材以及一克的乳糖構(gòu)成相應(yīng)的支架劑，并且還需要在其中加入零點(diǎn)一克的酒石酸藥品，通過這種方式所制備得到的粉針劑能夠保證最佳的藥效。結(jié)論：在制備這一藥品的過程中，使用冷凍干燥方式所獲得高三尖杉酯堿藥品能夠具有良好的藥效，并且在針劑相應(yīng)的成型性方面、水溶性方面和注射液相比能夠具有更好的穩(wěn)定性。

關(guān)鍵詞：醫(yī)療；三尖屬；化學(xué)

目前針對于各種病癥的醫(yī)療研究使得治療手段日漸豐富，并且通過電子科技、生物科技、化學(xué)科技等方面的研究應(yīng)用到醫(yī)療領(lǐng)域之中，使得治療中相應(yīng)的科學(xué)性也發(fā)生了顯著的提升，但是在目前各種疾病之中，癌癥在進(jìn)行的時候還存在著較大的難度，這使得科研人員在這方面投入大量的時間以及精力。在科研人員開發(fā)出的眾多藥品之中，高三尖杉酯堿就是一類比較有效的治療藥物，高三尖杉酯堿這種藥物主要是通過對我國國內(nèi)的三尖屬植物之中提煉出的生物堿所研制的，經(jīng)過醫(yī)藥人員的深加工，最終制成了這種高效的治療藥物。并且相對比于其他的藥物而言，高三尖杉酯堿藥物在經(jīng)濟(jì)方面、實(shí)惠方面、安全方面都有著較為突出的作用，由此這種藥物也就有了較為廣闊的醫(yī)用前景。但是這種藥品在進(jìn)行研制的過程中還存在著一些特點(diǎn)，這種藥在水中的溶解度較低，所以在目前的制備階段之中，經(jīng)常采用現(xiàn)代化的生產(chǎn)方式，將藥品制作成固體，這樣不僅能夠最大程度上的保證藥品不會發(fā)生氧化變質(zhì)，也能夠保證藥品能夠適應(yīng)遠(yuǎn)距離的運(yùn)輸，使得藥品能夠在更多的地區(qū)被應(yīng)用。

1 實(shí)驗(yàn)儀器以及試劑

1.1 實(shí)驗(yàn)儀器

冷凍干燥機(jī)（天津藥典儀器廠）；澄明度測定儀（天津藥典儀器廠）；UV-1100紫外-可見分光光度計（北京瑞利分析儀器公司）；試劑高三尖杉酯堿（陜西泰華天然生物制藥有限公司）；酒石酸（浙江嘉善誠藥化有限公司）；甘露醇（廣西南寧化學(xué)制藥有限公司）；乳糖（上海第六制藥廠）。

1.2 實(shí)驗(yàn)試劑

高三尖杉酯堿（陜西泰華天然生物制藥有限公司）；酒石酸（浙江嘉善誠藥化有限公司）；甘露醇（廣西南寧化學(xué)制藥有限公司）；乳糖（上海第六制藥廠）。

2 試驗(yàn)方法以及實(shí)驗(yàn)結(jié)果

2.1 相應(yīng)的處方依據(jù)

2.1.1 實(shí)驗(yàn)藥品規(guī)格。在對實(shí)驗(yàn)之中的藥品規(guī)格進(jìn)行確定的時候，充分的遵照了我國出臺的中國藥典的相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)，并且由于在藥典之中已經(jīng)規(guī)定了這種藥品的規(guī)格為每毫升一克或者每毫升兩克，在這種規(guī)格要求的基礎(chǔ)上，本次試驗(yàn)之中的藥品規(guī)格也為每支一毫克或者每支兩毫克的標(biāo)準(zhǔn)。

2.1.2 助溶劑類型選擇。助溶劑類型的選擇是本次實(shí)驗(yàn)之中的一個關(guān)鍵點(diǎn)，因?yàn)楦呷馍减A這種藥品在水中相應(yīng)的溶解度較低，所以如果想將這種藥品制備成注射所用的注射劑，那么首先就要解決這種藥品的溶解問題，也就是說必須找到既能夠溶解藥品又不會影響藥效溶解劑，目前醫(yī)療行業(yè)主要采用酒石酸作為高三尖杉酯堿的有效溶劑，而在本次試驗(yàn)之中為了能夠確定下來最為適宜的酒石酸溶劑的狀態(tài)，針對酒石酸這一溶劑選擇了不同濃度進(jìn)行實(shí)驗(yàn)比對，最終發(fā)現(xiàn)，在將酒石酸作為溶劑的時候，只要當(dāng)酒石酸的濃度達(dá)到了百分之零點(diǎn)一的濃度，就能夠保證高三尖杉酯堿這種藥品完全溶解。

2.1.3 酸堿度的確定。在我國目前生產(chǎn)的高三尖杉酯堿藥品之中，相應(yīng)的酸堿度的數(shù)值一般在三點(diǎn)五到四點(diǎn)五之間，以這一數(shù)據(jù)作為基礎(chǔ)的參考數(shù)據(jù)，在本次試驗(yàn)研制的過程中也就以四點(diǎn)零作為酸堿度的生產(chǎn)標(biāo)準(zhǔn)。

2.1.4 藥品賦形劑的確定賦形劑的選擇。因本品為高三尖杉酯堿的冷凍干燥產(chǎn)品，根據(jù)其劑型的特點(diǎn)，處方篩選時應(yīng)以外觀、成品在水中的溶解性及溶解速度、溶液的澄清度為指標(biāo)進(jìn)行篩選；外觀應(yīng)潔白細(xì)膩、形態(tài)飽滿，成品在水中的溶解性應(yīng)較好且快速溶解，所得溶液應(yīng)澄清同時考慮成品的酸度。粉針劑中常用的賦形劑有甘露醇、葡萄糖、右旋糖酐等。本次試驗(yàn)之中使用甘露醇與乳糖作為賦形劑。

2.2 處方以及制作工藝研究

2.2.1 最低共熔點(diǎn)的初步測定。共熔點(diǎn)是水溶液冷凍過程中，冰和溶質(zhì)同時析出結(jié)晶時的溫度，此凝結(jié)成固體的凝點(diǎn)也是融化的開始點(diǎn)。共熔點(diǎn)的測定采用電阻法測定，按最佳處方配制藥液，將溫度計和萬用電表的兩個電極固定于同一水平，-15℃冷凍24h，取出，室溫放置，任其自然融化，當(dāng)溫度上升至-3℃時，萬用表電阻突然變小，說明處方溶液的共熔點(diǎn)為-3℃，因此本品在冷凍干燥時，預(yù)凍溫度及升華干燥時隔板的溫度均應(yīng)保持在-3℃以下。

2.2.2 處方工藝驗(yàn)證。文獻(xiàn)資料報導(dǎo)高三尖杉酯堿注射液對光和熱不穩(wěn)定，特別是遇光顏色變深，為了考察光照和高溫對按該處方制成的產(chǎn)品影響，我們對高三尖杉酯堿進(jìn)行了光照和高溫試驗(yàn)。將按處方3制備的注射用高三尖杉酯堿粉針劑，同時取高三尖杉酯堿的水針劑，二者在強(qiáng)光（4500LX）和高溫（60℃）下放置5d，按擬定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢查外觀性狀及有關(guān)物質(zhì)。在強(qiáng)光照射下放置5d，外觀性狀沒有發(fā)生變化，有關(guān)物質(zhì)從0.57%增加到1.42% （在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)正常合格范圍），說明光照對本品有所影響。而高三尖杉酯堿注射液在同等條件下放置5d，有關(guān)物質(zhì)從2.76%增加到12.84%，說明同等條件下凍干粉針劑要比水針劑要穩(wěn)定的多。因此為了保證臨床用藥的安全有效，研制高三尖杉酯堿凍干粉針劑很有必要。

2.2.3 樣品含量測定方法。采用紫外分光光度法，在288nm波長處測吸收值。

3 討論

3.1 處方的確定

在本次實(shí)驗(yàn)之中，經(jīng)過科學(xué)的分析比對，最終發(fā)現(xiàn)將藥品的處方成分設(shè)定為高三尖杉酯堿藥品兩克，酒石酸一克，甘露醇一點(diǎn)七克，乳糖十克，注射用水一千毫升，將上述藥品，嚴(yán)格按照生產(chǎn)工藝進(jìn)行制作就能夠制作出一千支相應(yīng)的藥品。

3.2 各輔料在處方中的作用

酒石酸為助溶劑，甘露醇與乳糖作為賦形劑，注射用水為溶劑。

3.3 制備工藝

稱取處方量的高三尖杉酯堿、酒石酸分別溶于適量熱注射用水中，再將酒石酸溶液緩緩加入高三尖杉酯堿溶液中，不斷攪拌，使高三尖杉酯堿全部溶解，加入乳糖、甘露醇，攪拌溶解，用4% NaOH調(diào)PH為3.5～5.0，補(bǔ)加注射用水至1000ml，無菌過濾，此濾液立即按1ml/支分裝于經(jīng)過滅菌的管制西林瓶中，置凍干機(jī)中，凍結(jié)約30h，壓蓋已經(jīng)滅菌的丁基膠塞，軋鋁蓋，檢查，包裝即得。

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