不同晶型阿莫西林原料對制劑溶出行為的影響

韓波+王世彭

摘 要：目的：分別選取三個不同企業(yè)的阿莫西林原料進行研究，探究其對制劑溶出行為所產(chǎn)生的影響。方法：采用顯微鏡的方式對原料藥的品型進行觀察。從中得到溶出曲線，并且使用藥典溶出度測定的方式對上述的溶出曲線進行測量。結果：通過對上述三個企業(yè)的阿莫西林原料的分析，采用同樣的配方對膠囊進行制備，可以滿足藥品標準的要求，但是在溶出行為方面存在較大的爭議。結論：通過對藥物制劑溶出度的研究可以發(fā)現(xiàn)，原料藥品型對此的影響較大，并且在制備的過程中應該進一步的對溶出曲線進行對比，這樣可以幫助企業(yè)選擇更加準確的原材料，同時也能對藥品的內(nèi)在品質(zhì)起到一定的保護作用。

關鍵詞：溶出度；晶型；阿莫西林原料

在對口服固體進行質(zhì)量評價的過程中，溶出度是其中一個比較重要的指標，在對其進行測量的過程中，結果具有一定的差異性，所以一定要加以重視。一般情況下，在對口服固體制劑進行溶出度以及體內(nèi)生物利用度研究的過程中，可以發(fā)現(xiàn)二者之間具有一定的關聯(lián)性。藥物產(chǎn)品通常都具有不同的生產(chǎn)廠家，他們在生產(chǎn)這一產(chǎn)品的過程中，雖然在某一點的體外溶出累積量是相互一致的，但是體內(nèi)的生物等效未必是相同的，同時，體外的溶出的行為也存在一定的差異性。這就直接影響了生物利用度，使其具有不同之處。所以在對制劑產(chǎn)品溶出行為進行研究的過程中，尤其是在進行研究時可以發(fā)現(xiàn)，影響劑型最為主要的兩點因素就是原料藥的晶型和粒子的大小。因此本文主要介紹了阿莫西林膠囊在溶出行為方面所受到的影響，并且以三家企業(yè)所生產(chǎn)的晶型原料為例，展開以下論述，希望對今后的工作有所幫助。

1 儀器與試藥

1.1 儀器

高效液相色譜儀（Agilent1200）；顯微鏡（OLYMPUS）；藥物溶出度測定儀RCD-6。

1.2 試劑

乙腈（色譜純），磷酸二氫鉀（分析純）；阿莫西林對照品；中國藥品生物制品檢定所，批號130409-200609；對照品含量86.6%。

1.3 試藥

3088091034（A公司）；Ax0806005CA（B公司）；08120115（C公司）。

2 色譜條件

色譜柱：phenomenexCl8（5mm，4.6mm×250mm）；流動相：磷酸鹽緩沖液-乙腈（94：6）；流動相A：0.05mol/L磷酸鹽緩沖液-乙腈（99：1）；流動相B：0.05mol/L磷酸乙腈（80∶20）；溶劑：水；流速∶1.0ml/min；檢測波長∶254nm；進樣量∶10ml；柱溫：30℃。

3 結果

首先從晶型上進行分析，A公司所生產(chǎn)的阿莫西林產(chǎn)品主要的晶型為細小的方晶，同時也有柱晶以及無定形粉末的出現(xiàn)；B公司是所生產(chǎn)的阿莫西林產(chǎn)品主要的晶型為柱晶；而C公司所生產(chǎn)的產(chǎn)品主要的晶型為針晶。

緊接著又對上述三家公司所生產(chǎn)的產(chǎn)品進行了粒度的測試，結果顯示A公司的產(chǎn)品，即編號為3088091034的產(chǎn)品在過65目篩的比例為28.4，而在過80目篩的過程中比例為19.3。在B公司所生產(chǎn)的產(chǎn)品中，主要的粒度顯示結果為在過65目篩的比例為30.7，而在過80目篩的過程中比例為15.6；在C公司所生產(chǎn)的產(chǎn)品中，批號為08120115，在過65目篩的比例為33.4，在過80目篩的過程中比例為17.8。

在進行溶出曲線的繪制過程中，A廠家原料在膠囊殼溶解后，原料迅速溶解釋放，5min溶出接近100%；B廠家次之，約20min溶出近100%；前兩家溶出曲線呈拋物線，而C廠家原料的溶出曲線呈斜線，45min累計溶出近100%，3家產(chǎn)品溶出行為差異很大。A廠家原料與C廠家原料的粒度分布差異不大，但溶出行為差異較大，說明原料的晶形是影響阿莫西林溶出行為的重要因素。

4 討論

阿莫西林是一種青霉素類的藥物，成白色粉末狀。在酸性條件下具有穩(wěn)定性的特點，可以達到90%以上的胃腸道吸收率，具有很強的殺菌作用。同時，在穿透細胞膜方面也具有很強的能力，其主要的服用方式是口服，是目前應用比較廣泛的一種半合成青霉素類藥物。如果將其融在水中，具有微溶的效果，將其溶在乙醇中，幾乎無法溶解。所以在這種性狀的作用下，基本上不會受食物的影響也能夠進行吸收。但是需要注意的是，纖維對其吸收具有一定的作用，會產(chǎn)生一定的影響，對于藥效將會產(chǎn)生不良的效果。所以如果在服用阿莫西林的過程中，就盡量的避免食用具有纖維類的食品，常見的纖維類食品有胡蘿卜、芹菜以及燕麥等。

通過對阿莫西林的結晶過程進行研究可以了解到，影響產(chǎn)品純度的主要因素是晶體粒度以及粒度分布，在同一個物質(zhì)下所形成的晶型也存在一定的差異性。以上三個企業(yè)采用了相同的配方對阿莫西林進行制備。最終制成膠囊在45分鐘時，可以達到藥品標準的溶出積累量的要求，但是在溶出行為方面存在一定的差異性。由此可以推斷，原料藥粒子的大小直接影響著藥物的溶出情況，并且最為關鍵的影響因素是晶型。在進行晶型分子空間的排列過程中，具有不同的排列次序，所以造成溶出度的差異性。在制劑中制劑體內(nèi)的吸收以及生物利用度受到溶出率的影響，對于藥物的治療效果以及藥物的安全性都會產(chǎn)生極為重大的意義。在進行產(chǎn)品制備的過程中，應該充分對晶型以及溶出行為加以全面地考慮。現(xiàn)階段應用溶出度單點法對制劑的溶出度進行測量，從而在這一結果的基礎上對藥品內(nèi)在品質(zhì)進行反映的方式顯然已經(jīng)不具有先進性了，所以相關的藥品生產(chǎn)企業(yè)應該從原料的選擇做起，盡可能的保證原料品質(zhì)的優(yōu)良性。

早在幾十年前就有人指出，藥物在體內(nèi)吸收速度常常由溶解的快慢而決定，固體制劑中的藥物在被吸收前，必須經(jīng)過崩解和溶解然后轉為溶液的過程，如果藥物不易從制劑中釋放出來或藥物的溶解速度極為緩慢，則該制劑中藥物的吸收速度或程度就有可能存在問題，另一方面，某些藥理作用劇烈，安全指數(shù)小，吸收迅速的藥物如果溶出速度太快，可能產(chǎn)生明顯的不良反應，維持藥效的時間也將縮短，在這種情況下，制劑中藥物的溶出速率應予以控制。依靠崩解時限檢查作為所有片劑、膠囊等固體制劑在體內(nèi)吸收的評定標準顯示然是不夠完善的，因為藥物溶解后通過崩解儀篩網(wǎng)粒徑常在1.6-2.0mm之間，而藥物需呈溶液狀態(tài)才能被機體吸收，其粒子大小以A來計算，所以崩解僅僅是藥物溶出的最初階段，而后面的繼續(xù)分散和溶解過程，崩解時限檢查是無法控制的，且固體制劑的崩解還要受到處方設計，制劑制備，貯存過程及體內(nèi)許多復雜因素的影響，所以崩解時限檢查不能客觀反映藥物與賦形劑之間的關系和影響，而溶出度檢查卻包括了崩解及溶解過程，因此研究溶出度就有更重要的意義。溶出度是指藥物從片劑等固體制劑在規(guī)定溶劑中溶出的速度和程度。溶出度是片劑質(zhì)量控制的一個重要指標，對難溶性的藥物一般都應作溶出度的檢查。凡檢查溶出度的制劑，不再進行崩解時限的檢查。方法：取本品，以0.12mol/L鹽酸溶液900ml為溶出介質(zhì)，轉速為每分鐘75轉，依法操作，60分鐘時，取溶液適量，濾過，精密量取續(xù)濾液適量，用溶出介質(zhì)稀釋成每1ml中約含頭孢拉定25μg的溶液，在255nm的波長處分別測定吸光度；另取本品10片，研細，精密稱取適量（約相當于平均片重），按標示量加溶出介質(zhì)溶解并定量制成每1ml約含頭孢拉定25μg的溶液，濾過，同法測定。

參考文獻

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