布洛芬甲硝唑酯的合成路線設(shè)計(jì)及工藝優(yōu)化

潘 巖，陳 重，劉 琰，陳 瓊，楊俊杰

（信陽(yáng)農(nóng)林學(xué)院生物與制藥工程學(xué)院，河南信陽(yáng)464000）

甲硝唑（Metronidazole，化學(xué)名：2－甲基－5－硝基咪唑－1－乙醇，1）為硝基咪唑類化合物，臨床上用于治療厭氧菌感染性疾?。?］。布洛芬（Ibuprofen，化學(xué)名：α－甲基－4－（2－甲基丙基）苯乙酸，2）是一種經(jīng)典的非甾體抗炎藥，表現(xiàn)出解熱、鎮(zhèn)痛、消炎作用，在臨床上廣泛應(yīng)用［2］。二者配合，聯(lián)合用藥，臨床上用于治療由厭氧菌感染引起的各種疼痛，如厭氧菌感染引起的牙痛。布洛芬、甲硝唑聯(lián)合給藥具有很好的抗菌、消炎效果，但不可避免的是布洛芬和甲硝唑都會(huì)產(chǎn)生胃腸道反應(yīng)，引起患者不適［3］。本文根據(jù)前藥和攣藥設(shè)計(jì)原理，設(shè)計(jì)新化合物布洛芬甲硝唑酯（4）。該化合物為布洛芬和甲硝唑縮合所得的酯類藥物，首先它一種生物體前藥，經(jīng)代謝釋放出具有活性的布洛芬和甲硝唑，不但減小了胃腸道反應(yīng)，而且延長(zhǎng)了藥物作用時(shí)間；其次，它也是一種攣藥，在體內(nèi)代謝產(chǎn)生的布洛芬和甲硝唑，可發(fā)揮協(xié)同作用，增強(qiáng)藥效。

1 布洛芬甲硝唑酯（4）的合成方法

筆者設(shè)計(jì)了兩條合成路線，并選擇了一條經(jīng)濟(jì)、綠色、易行的合成路線對(duì)布洛芬甲硝唑酯進(jìn)行制備。布洛芬甲硝唑酯相對(duì)分子質(zhì)量為359，結(jié)構(gòu)式為：

路線一

路線二

路線一，二環(huán)己基碳亞胺（DCC）脫水法：原料1和原料2在DCC催化下，一步合成布洛芬甲硝唑酯?？偖a(chǎn)率為52.0%。

路線二，氯化、?；ǎ涸?和氯化亞砜（SOCl2）發(fā)生氯化反應(yīng)，得到中間體3（α－甲基－4－（2－ 甲基丙基）苯酰氯），中間體3在有機(jī)堿三乙胺存在下，與原料1反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)物4。總產(chǎn)率為72.9%。

比較而知：路線一，原料DCC昂貴，不易得；路線二，所需原料廉價(jià)易得，操作簡(jiǎn)單，產(chǎn)率較高。故選擇路線二對(duì)布洛芬甲硝唑酯（4）進(jìn)行制備，并考察了反應(yīng)中物料配比、反應(yīng)溫度、有機(jī)堿種類對(duì)反應(yīng)的影響。

2 實(shí)驗(yàn)部分

2.1 實(shí)驗(yàn)儀器和試劑

儀器：高效液相色譜：安捷倫液相色譜儀1200；液質(zhì)聯(lián)用色譜：Agilent1100－LC－MSD－Trap－SL；

試劑：氯化亞砜（山東茂發(fā)化工有限公司）；二氯甲烷（AR）；三乙胺（濟(jì)南鑫博化工有限公司）；二環(huán)己基碳亞胺（廣州洛品化工有限公司）。

2.2 實(shí)驗(yàn)步驟

2.2.1 α－甲基－4－（2－甲基丙基）苯乙酰氯（3）的合成 在裝置有溫度計(jì)、球形冷凝管、加料漏斗的500ml三頸瓶中，加入 20.6g（0.1mol）布洛芬和 200ml二氯甲烷，攪拌溶解，室溫下緩慢滴加 12.0g （0.12mol）氯化亞砜，30min滴畢，水浴升溫至二氯甲烷回流，繼續(xù)反應(yīng)2h。TLC監(jiān)測(cè)，反應(yīng)全后，40℃減壓旋蒸去溶劑，得淡黃色油狀殘余物（3）22.0g。

2.2.2 布洛芬甲硝唑酯的（4）的合成 將13.7g（0.08mol）甲硝唑溶于20ml無(wú)水二氯甲烷中備用。在裝置有低溫溫度計(jì)、球形冷凝管、加料漏斗的500ml三頸瓶中加入上步所得油狀殘余物（3）、200ml無(wú)水二氯甲烷，攪拌溶解。低溫冷卻至－10℃，緩慢滴加甲硝唑的二氯甲烷溶液，控制滴加溫度－10～ －5℃，40min滴畢，繼續(xù)－10 ～ －5℃低溫反應(yīng)1h。TLC監(jiān)測(cè)，反應(yīng)完全后，加入100ml水，攪拌10min。繼續(xù)加入稀鹽酸（0.1mol／L），調(diào)節(jié) pH≈7，靜置分層，棄水相，得有機(jī)相。 水洗有機(jī)相（50ml×3），靜置分離，得二氯甲烷層，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾去除干燥劑后，旋蒸去溶劑，得淡黃色固體25.9g，加入甲醇：水（1：1）混合溶劑100ml進(jìn)行重結(jié)晶，得白色固體（4）22.8g，m.p.180.5 ～181.3℃；LC／MC［M ＋1］ ＋m／Z（%）：360；HPLC 99.6%。

3 結(jié)果與討論

3.1 中間體（3）的合成

用布洛芬（2）和過(guò)量的氯化亞砜反應(yīng)，考察了物料比對(duì)反應(yīng)的影響。其結(jié)果見(jiàn)表1。

由表1 可知，n（2）：n（SO2Cl） ＝1：1.2 時(shí)，產(chǎn)率最高。

3.2 布洛芬甲硝唑酯（4）的合成

目標(biāo)產(chǎn)物（4）的合成中，主要考察了反應(yīng)溫度和堿的種類對(duì)反應(yīng)的影響。其結(jié)果見(jiàn)表2。

由表2可知，將反應(yīng)溫度降低至－15～ －10℃，產(chǎn)率未見(jiàn)增大，且延長(zhǎng)了反應(yīng)時(shí)間；將反應(yīng)溫度升至－5℃以上，副產(chǎn)物增加，故最佳反應(yīng)溫度為－10～ －5℃。

表1 二氯亞砜用量的影響

表2 溫度的影響

堿的種類對(duì)反應(yīng)的影響，其結(jié)果如表3：

表3 堿的影響

由表3可知，不同的堿作為縛酸劑對(duì)產(chǎn)率影響不大，故選擇收率較高、廉價(jià)易得的三乙胺為縛酸劑。

4 結(jié)束語(yǔ)

布洛芬甲硝唑酯具有很好的市場(chǎng)前景，以甲硝唑、布洛芬為起始原料經(jīng)過(guò)氯化、酰化、重結(jié)晶得到了目標(biāo)化合物。通過(guò)考察氯化亞砜用量、反應(yīng)溫度、堿的種類對(duì)反應(yīng)收率的影響，確定了最佳反應(yīng)條件：氯化亞砜與布洛芬摩爾比為1.2：1；布洛芬甲硝唑酯（4）合成的反應(yīng)溫度－5～－10℃；三乙胺作為堿。反應(yīng)的總收率可達(dá)72.9%，目標(biāo)化合物的純度達(dá)到了99.6%。

［1］ 陳新謙，金有豫，湯 光.新編藥物學(xué)［M］.16 版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2007：110 －111.

［2］ 張 嬌.布洛芬的臨床研究進(jìn)展［J］.中國(guó)藥業(yè)，2010，19（5）：63.

［3］ 路長(zhǎng)飛，田月潔，謝彥軍，等.布洛芬口服制劑致不良反應(yīng)／事件監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)分析［J］.2013，32（10）：618 －620.