1例甲亢患者服用丙硫氧嘧啶引起肝功能異常的處置分析

楊燕華+任俊

甲狀腺功能亢進(jìn)癥（簡稱：甲亢）是臨床常見病和多發(fā)病，抗甲狀腺藥物治療作為甲亢的主要治療方法之一。目前最常用的抗甲狀腺藥物是丙硫氧嘧啶和甲巰咪唑，其主要不良反應(yīng)有皮疹、粒細(xì)胞減少和肝損害等。當(dāng)患者服用丙硫氧嘧啶發(fā)生不良反應(yīng)時(shí)，能否換用甲巰咪唑治療，是臨床藥物治療中常遇到的問題。本文就1例服用丙硫氧嘧啶發(fā)生肝功能異常的甲亢患者治療方案調(diào)整進(jìn)行分析，介紹臨床藥師在其中發(fā)揮的作用。

1 臨床資料

1.1一般資料 患者，女，24歲。因"多汗、手抖、心慌1年，加重1月余"入院。

1.2病史 患者1年前無明顯誘因出現(xiàn)怕熱、心慌、手抖，伴多汗、乏力，多食、易饑，易怒，未予重視，1個(gè)月前患者自覺癥狀加重，查甲狀腺功能：TSH<0.005 uIU/mL↓、FT3 29.46 pmol/L↑、FT4>100 pmol/L↑、TRAb11.24 u/L↑；血常規(guī)、肝功能正常；考慮甲狀腺功能亢進(jìn)癥，予丙硫氧嘧啶片治療。1個(gè)月后，復(fù)查肝功能：ALT 119.7U/L↑、AST 41.7U/L ↑，停用丙硫氧嘧啶片，予甘草酸二銨腸溶膠囊保肝治療?，F(xiàn)為求進(jìn)一步診療，擬"甲狀腺功能亢進(jìn)癥"入院。

1.3體格檢查 T：37℃，P：93次/min，R：20 次/min，BP：141/93 mmHg，身高165 cm，體重53 kg，BMI 19.47 kg/m2。神志清，精神可，體型偏瘦，全身皮膚黏膜無黃染、皮疹，雙眼無突出，頸部對(duì)稱，氣管居中，甲狀腺Ⅱ度腫大，未觸及結(jié)節(jié)，質(zhì)軟，無觸痛，未聞及血管雜音，雙肺（-），心率93次/min，律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及病理性雜音，雙手震顫（+）。

1.4輔助檢查 入院第1 d查甲狀腺功能：TSH<0.005 uIU/mL↓、FT3 19.76 pmol/L ↑、FT4 78.7 pmol/L↑、TRAb 11.24 u/L↑；肝功能：ALT 43.4U/L↑、AST 20.4U/L；甲狀腺彩超：甲狀腺彌漫性病變。

1.5臨床診斷 ①甲狀腺功能亢進(jìn)癥（Graves?。?；②肝功能異常。

1.6治療過程 患者入院后，針對(duì)患者的病情，給予富馬酸比索洛爾片5 mg Qd控制心率、甘草酸二銨腸溶膠囊 150 mg Tid保肝治療。經(jīng)停用丙硫氧嘧啶片、保肝治療1 w后，患者肝酶下降，建議行131I治療，患者拒絕。臨床藥師與醫(yī)生討論后，給予甲巰咪唑片10 mg Qd治療，密觀病情變化，監(jiān)測肝功能；治療1 w后，復(fù)查肝功能：ALT 41.6 U/L、AST 23.4 U/L，考慮患者病情平穩(wěn)，予以出院。

2 分析與討論

2.1患者使用抗甲亢藥物治療過程中存在的問題及原因分析 患者因有多汗、手抖、心慌1年，加重1個(gè)月就診，查甲狀腺功能：TSH降低，F(xiàn)T3、FT4升高，診斷為甲亢，給予丙硫氧嘧啶片口服治療，用藥1個(gè)月后查肝功能示ALT、AST明顯升高。

臨床藥師分析：①患者既往未服用過丙硫氧嘧啶片，肝功能正常；②患者因診斷為甲亢，予丙硫氧嘧啶片治療，用藥1個(gè)月后出現(xiàn)肝功能異常，停藥后肝酶下降，說明患者的肝功能異常與服用丙硫氧嘧啶片有合理的時(shí)間關(guān)系；③有研究顯示：丙硫氧嘧啶可引起轉(zhuǎn)氨酶升高，多在用藥后3 w發(fā)生[1]。綜合評(píng)價(jià)，該患者的肝酶升高可能與服用丙硫氧嘧啶相關(guān)。

2.2患者藥品不良反應(yīng)的處理措施與甲亢的治療方案 針對(duì)患者由丙硫氧嘧啶引起肝功能異常的病情，臨床藥師考慮：①根據(jù)《中國甲狀腺疾病診治指南-甲狀腺功能亢進(jìn)癥（2007）》（簡稱：指南），丙硫氧嘧啶可引起20%～30%的患者轉(zhuǎn)氨酶升高，升高幅度為正常值的1.1～1.6倍[1]；2009年美國FDA發(fā)出警告：丙硫氧嘧啶可能增加嚴(yán)重肝損害風(fēng)險(xiǎn)，包括急性肝功能衰竭甚至死亡[2]。該患者ALT已接近正常上限的3倍，為防治病情惡化，故應(yīng)該停用丙硫氧嘧啶。②有文獻(xiàn)報(bào)道[3]丙硫氧嘧啶導(dǎo)致肝酶升高可能是免疫介導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷或變態(tài)反應(yīng)，其損傷程度與藥物劑量無關(guān)，再次小劑量用藥可導(dǎo)致短時(shí)間內(nèi)再次復(fù)發(fā)。所以，臨床藥師建議：不能再次使用丙硫氧嘧啶抗甲亢治療。

對(duì)于甲亢的治療，根據(jù)指南，除了抗甲亢藥物，還有131I和手術(shù)治療?；颊吣壳吧袩o手術(shù)強(qiáng)適應(yīng)證；而131I治療適用于：抗甲狀腺藥物治療失敗或過敏[1]，但患者對(duì)131I 治療導(dǎo)致甲減有所顧慮，拒絕131I治療；所以，針對(duì)患者情況，臨床藥師考慮：有文獻(xiàn)報(bào)道[4]丙硫氧嘧啶與甲巰咪唑所引起肝損害的機(jī)制不同，前者多為變態(tài)反應(yīng)性肝細(xì)胞損傷，活檢顯示廣泛性或灶性肝壞死，臨床主要表現(xiàn)為血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高；后者多為膽汁郁積性病變，活檢顯示肝細(xì)胞結(jié)構(gòu)得到保留，有小管內(nèi)膽汁淤積和輕度門靜脈周圍炎，停藥后可以緩慢恢復(fù)，且其不良反應(yīng)與劑量相關(guān)；也有研究報(bào)道[5]：患者在服用抗甲狀腺藥物后出現(xiàn)肝功能異常，輕者可以加用保肝藥物，嚴(yán)密觀察下減量用藥；也可以換用其他抗甲狀腺藥物。因此，臨床藥師建議：該患者可以嘗試小劑量甲巰咪唑抗甲亢治療，且密切監(jiān)測肝功能。

2.3患者治療的結(jié)果 臨床藥師與醫(yī)生討論后，給予甲巰咪唑片10 mg Qd抗甲亢治療，甘草酸二銨腸溶膠囊 150 mg Tid保肝治療。患者服用甲巰咪唑片1 w后，復(fù)查肝功能正常?？紤]患者病情平穩(wěn)，予以出院，告知患者出院后每2w監(jiān)測1次肝功能。

3總結(jié)與建議

通過對(duì)本例服用丙硫氧嘧啶導(dǎo)致肝功能異常病例的分析，臨床藥師總結(jié)：在服用丙硫氧嘧啶引起肝功能異常，且無手術(shù)適應(yīng)證，并拒絕131I治療時(shí)，可考慮在密切監(jiān)護(hù)下?lián)Q用甲巰咪唑治療。臨床藥師也建議換藥后，每2 w監(jiān)測1次肝功能；且告知患者，如出現(xiàn)厭食、黃疸等類似肝炎癥狀時(shí)，應(yīng)立即咨詢醫(yī)師或藥師。

參考文獻(xiàn)：

[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì).中國甲狀腺疾病診治指南-甲狀腺功能亢進(jìn)癥[J].中華內(nèi)科雜志，2007，46（10）：876-885.

[2]Anne， Krejbjerg，Lucia， et alThyroid malignancy markers on sonography are common in patients with benign thyroid disease and previous iodine deficiency[J].Journal of ultrasound in medicine ： official journal of the American Institute of Ultrasound in Medicine， 2015，34（2）：309-316.

[3]連小蘭，白耀，戴為信，等.丙硫氧嘧啶導(dǎo)致癥狀性肝損傷的臨床特征及相關(guān)因素分析[J].中華內(nèi)科雜志，2004，43（6）：442-446.

[4]陳家倫，寧光，潘昌玉，等.臨床內(nèi)分泌學(xué)[M].第2版.上海：上海科學(xué)技術(shù)出版社，2012：351-352.

[5]陳灝珠，林果為，王吉耀，等.實(shí)用內(nèi)科學(xué)[M].第14版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2013：1218.

編輯/金昊天