口服結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)專利技術(shù)綜述

許 慧 劉應(yīng)梅

對(duì)于患者來(lái)說(shuō)，口服給藥是最方便的一種給藥方式。但是，對(duì)于腸道類疾病而言，諸如炎性腸道疾?。↖BD）中的結(jié)腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎（UC）和克羅恩病（Crohn）等，經(jīng)口服給藥后，藥物在胃和小腸中即被釋放和吸收，難以到達(dá)靶部位實(shí)現(xiàn)有效治療局部疾病的目的，同時(shí)還會(huì)引起較大的副作用［1］。因此，能將藥物靶向遞送至結(jié)腸，使藥物不在胃及小腸中釋放和吸收的口服結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)（Oral Colon-specific Drug Delivery System，OCDDS）受到了研究者的極大關(guān)注。同時(shí)，口服蛋白和多肽類藥物易被上消化道中的多種蛋白酶水解從而失去活性，OCDDS可使蛋白多肽類藥物在上消化道不釋放，到達(dá)結(jié)腸后釋放，能有效促進(jìn)這類藥物的吸收［2］。

結(jié)腸始于盲腸，終止于直腸，整體呈方框狀，生理結(jié)構(gòu)可分為升結(jié)腸、橫結(jié)腸、降結(jié)腸和乙狀結(jié)腸四部分［3］。目前，OCDDS主要基于以下幾個(gè)系統(tǒng)：①前體藥物型OCDDS［4］，藥物與高分子載體之間連接的鍵主要有偶氮鍵、糖苷鍵，其中以偶氮鍵連接2分子5-氨基水楊酸（5-ASA）的奧沙拉嗪（Olsalazine）及磺胺吡啶與5-ASA相連的柳氮磺胺吡啶（Sulfasalazine）在臨床中最為常見；②時(shí)滯型OCDDS［5］，上市藥品 Pentasa?即屬于時(shí)滯型，由于物質(zhì)的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間受進(jìn)食狀態(tài)、食物種類、飲食習(xí)慣、疾病狀態(tài)等因素的影響，因此時(shí)滯型OCDDS存在一定的缺陷；③pH依賴型OCDDS，主要是通過(guò)包衣材料達(dá)到靶向結(jié)腸的目的，其是研究最多的一類OCDDS，現(xiàn)常用的pH敏感材料有Eu?dragit系列、聚醋酸乙烯酞酸酯、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯等［6-8］；④細(xì)菌敏感型或酶促型OCDDS［9］，此類載體主要有偶氮聚合物和多糖，其中多糖主要有殼聚糖、葡聚糖、果膠、瓜爾膠、直鏈淀粉和海藻酸等［10］；⑤靶向黏附型OCDDS，其常用的載體有海藻酸鹽、纖維素衍生物、卡波姆等［11］。

除了上述常規(guī)的OCDDS系統(tǒng)外，還有新型的OCDDS系統(tǒng)如壓力控制型、滲透泵控制型［6］。此外，對(duì)于不同類型的OCDDS而言，只依賴于一種機(jī)理設(shè)計(jì)給藥往往達(dá)不到最佳的給藥效果。例如，在正常的生理?xiàng)l件下，由于小腸和大腸之間的pH差異不大，pH依賴型結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)往往不能有效地將藥物傳遞到結(jié)腸中，因此設(shè)計(jì)兼容2種或2種以上的給藥機(jī)理系統(tǒng)，則能解決以上存在的問(wèn)題，如pH-時(shí)間依賴型OCDDS、pH-細(xì)菌敏感型OCDDS等［1］。

為了解掌握OCDDS的發(fā)展及產(chǎn)業(yè)現(xiàn)狀，本文就近年來(lái)關(guān)于OCDDS的專利申請(qǐng)作技術(shù)綜述，研究分析OCDDS的專利申請(qǐng)趨勢(shì)、重要申請(qǐng)人、專利技術(shù)發(fā)展歷程等相關(guān)信息，以期為國(guó)內(nèi)相關(guān)企業(yè)提供參考。

1 全球?qū)＠治?/h2>

1.1 全球申請(qǐng)量趨勢(shì)分析

圖1 OCDDS全球及國(guó)內(nèi)申請(qǐng)量趨勢(shì)

通過(guò)在CNABS、VEN數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索獲得進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析的專利樣本，通過(guò)分類號(hào)和關(guān)鍵詞檢索。經(jīng)過(guò)數(shù)據(jù)整理，得到相關(guān)專利文獻(xiàn)300余篇，其中國(guó)內(nèi)申請(qǐng)約200篇。對(duì)檢索到的OCDDS專利申請(qǐng)按申請(qǐng)年份分別統(tǒng)計(jì)申請(qǐng)量，全球及國(guó)內(nèi)的申請(qǐng)量隨時(shí)間的分布如圖1所示。

從圖1可以看出，國(guó)內(nèi)在1993年申請(qǐng)第一件涉及OCDDS的專利后，到2000年才開始有較多的申請(qǐng)?zhí)岢?。同時(shí)，全球?qū)＠暾?qǐng)量的變化趨勢(shì)與國(guó)內(nèi)相同，說(shuō)明近幾年國(guó)內(nèi)在OCDDS方面的研究較熱。

1.2 全球申請(qǐng)人類型分布

對(duì)OCDDS專利申請(qǐng)的全球申請(qǐng)人類型進(jìn)行分析，并分別對(duì)國(guó)內(nèi)外申請(qǐng)人的類型作了進(jìn)一步統(tǒng)計(jì)分析，如圖2～4所示。

圖2～4數(shù)據(jù)顯示，在全球OCDDS的專利申請(qǐng)中，企業(yè)的申請(qǐng)量居多，占總申請(qǐng)量的約61%，高校和科研院所的申請(qǐng)量總額占總申請(qǐng)量的約32%。針對(duì)國(guó)外申請(qǐng)人，其中企業(yè)的申請(qǐng)量占了總量的92%，說(shuō)明國(guó)外的企業(yè)注重研發(fā)，且注重對(duì)產(chǎn)品的保護(hù)，OCDDS在靶向治療結(jié)腸炎等腸性炎癥上的應(yīng)用價(jià)值巨大，而且已有幾個(gè)上市的產(chǎn)品如Entocort?和ASACOL?，并有多種腸溶制劑。而對(duì)于國(guó)內(nèi)申請(qǐng)人，其中高校和科研院所的申請(qǐng)量占了國(guó)內(nèi)總申請(qǐng)量的49%左右，企業(yè)占39%左右，說(shuō)明國(guó)內(nèi)研究者以高校的基礎(chǔ)研究或產(chǎn)業(yè)前研究為主，而應(yīng)用到產(chǎn)業(yè)中則需多與企業(yè)合作，以創(chuàng)造更大的價(jià)值。

1.3 全球重要申請(qǐng)人分析

對(duì)各申請(qǐng)人的申請(qǐng)量進(jìn)行分析，將不同公司名稱（中英文）進(jìn)行人工整合后，以申請(qǐng)量為準(zhǔn)對(duì)申請(qǐng)人進(jìn)行排名，國(guó)外申請(qǐng)的主要申請(qǐng)人主要是Roehm GmbH、Tillotts Phar?ma AG、Danbiosyst UK LTD和Perio products ltd，國(guó)內(nèi)申請(qǐng)的主要申請(qǐng)人主要是天津市潤(rùn)拓生物技術(shù)有限公司、華南理工大學(xué)、中國(guó)人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué)等。

天津市潤(rùn)拓生物技術(shù)有限公司于2005年11月25日就OCDDS提交了8件申請(qǐng)，均涉及獸藥領(lǐng)域的OCDDS，技術(shù)方案為一種藥物活性成分如恩諾沙星、利福平、磺胺間甲氧嘧啶、硫酸多粘菌素等，依次被8%的十六醇作為阻滯層、2%的HPMC的作為時(shí)滯層和15%的Eu?dragit S100作為pH敏感層進(jìn)行包衣。該公司于2006年更名為天津瑞普生物技術(shù)集團(tuán)有限公司，更名后僅于2008后提交了1件有關(guān)OCDDS的申請(qǐng)，技術(shù)方案與前者類似。華南理工大學(xué)主要涉及的是對(duì)細(xì)菌敏感的包衣材料進(jìn)行改性，如抗消化淀粉、變性淀粉、辛基琥珀酸酯淀粉等。第四軍醫(yī)大學(xué)主要涉及的是前藥，如將當(dāng)歸多糖等中藥多糖作為前藥的載體、將5-氟尿嘧啶與多糖、果膠等共價(jià)結(jié)合。

圖2 全球申請(qǐng)人類型

圖3 國(guó)外申請(qǐng)人類型

圖4 國(guó)內(nèi)申請(qǐng)人類型

此外，百時(shí)美施貴寶、阿斯利康、雅培、先靈葆雅、羅氏、日本田邊制藥有限公司和帝國(guó)制藥株式會(huì)社等全球大藥企在OCDDS領(lǐng)域均有專利申請(qǐng)，申請(qǐng)量一般為2～4件，主要涉及的是包衣制劑?？梢姡琌CDDS領(lǐng)域的申請(qǐng)較分散，可能與OCDDS發(fā)展較早、發(fā)展比較成熟，技術(shù)領(lǐng)域如前藥、pH敏感、時(shí)滯、細(xì)菌敏感等研究較透，而新型領(lǐng)域如滲透泵、粘膜粘附型且尚不成熟有關(guān)。

1.4 專利申請(qǐng)的內(nèi)容分析

根據(jù)技術(shù)主題內(nèi)容，OCDDS的專利申請(qǐng)可分為對(duì)治療結(jié)腸炎等腸道病癥的藥物進(jìn)行前藥修飾、對(duì)藥物進(jìn)行包衣以使藥物在結(jié)腸部位釋放、對(duì)包衣材料（淀粉基及Eu?dragit類）進(jìn)行改性等。經(jīng)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，涉及藥物的包衣的專利申請(qǐng)量最多，約占80%，包衣材料約占10%。對(duì)藥物進(jìn)行包衣的機(jī)理主要有pH敏感型、細(xì)菌敏感型、時(shí)滯型或涉及2種及以上機(jī)理的混合包衣，其中以pH敏感的最多，主要是由于Roehm GMBH研發(fā)的Eudragit系列，無(wú)論是專利申請(qǐng)還是學(xué)術(shù)論文，對(duì)以Eudragit作為結(jié)腸靶向藥物的包衣的研究均十分廣泛，這也與前言部分中基于OCDDS的機(jī)理相符。前藥主要是涉及將藥物如5-ASA或糖皮質(zhì)類固醇通過(guò)偶氮鍵如GB2021409、US4190716或糖苷鍵如WO8404041、CN1114654A等；包衣材料主要涉及甲基丙烯酸酯類如US5644011，對(duì)淀粉進(jìn)行改性如CN101366946A、EP2446877A1；其他技術(shù)主題還涉及滲透泵型OCDDS如US4627851A、粘膜粘附性O(shè)CDDS如WO2005007139A1、微球如CN102266287A等。

2 重點(diǎn)申請(qǐng)人專利發(fā)展技術(shù)路線分析

Roehm GMBH和TILLOTTSPHARMA AG在OCDDS領(lǐng)域有非常廣泛的研究，其申請(qǐng)量分別位居全球第一和第二，其研究技術(shù)路線在一定程度上反映了OCDDS的發(fā)展方向。以下對(duì)這兩個(gè)公司在OCDDS領(lǐng)域的專利申請(qǐng)進(jìn)行重點(diǎn)分析。

2.1 Roehm GMBH

Roehm GMBH成立于1909年，總部位于德國(guó)，其于20世紀(jì)90年代與贏創(chuàng)德固賽合并，是著名藥用輔料Eudragit的生產(chǎn)廠商，現(xiàn)Eudragit已被用于腸溶制劑、防護(hù)型制劑和緩釋制劑，Roehm GMBH在OCDDS中占據(jù)重要的地位。

從包衣的機(jī)理來(lái)看，其1993年提交的申請(qǐng)US5422121A是將藥物核芯用內(nèi)外兩層包衣，其中內(nèi)層為對(duì)細(xì)菌敏感的聚合物如淀粉、瓜爾膠的包衣層，外層為對(duì)pH敏感的聚合物如Eudragit L30D或Eudragit S100的包衣層，即涉及的是細(xì)菌敏感型和pH敏感型機(jī)理；US6897205B2、WO2006010394A1、WO2009086940A1是將藥物核芯用內(nèi)外兩層包衣，其中內(nèi)層為Eudragit RS30D/RL30D、Eudragit NE或聚乙烯醋酸酯等聚合物，外層為對(duì)pH敏感的聚合物如Eudragit FS，即涉及的是時(shí)滯型和pH敏感型機(jī)理；WO02060415A1涉及的是將藥物分為A/B 2種小丸，其中藥丸A有內(nèi)層包衣如Eudragit RL30D和在pH5.5以上溶解的外層包衣如Eudragit L30D-55，含藥丸B是用pH6.8和pH7.2以上溶解的包衣材料，如Eudragit FS30D包衣，即由在不同pH下溶解的2種小丸包埋在同一制劑中，以達(dá)到快速起效和長(zhǎng)期起效的作用；2004年提交的申請(qǐng)WO2005007139A1是用粘膜粘附性材料如羧甲基纖維素鈉與肽或蛋白質(zhì)類藥物混合以與腸道粘膜粘附起到靶向運(yùn)輸?shù)淖饔茫凑衬ふ掣叫詸C(jī)理；2007年提交的申請(qǐng)WO2008135090A1同樣是將藥物核芯進(jìn)行內(nèi)外兩層包衣，其中內(nèi)層為部分中和的陰離子型聚合物如Eudragit L30D-55和具有2-16個(gè)碳原子羧酸如檸檬酸、己二酸的混合物，外層相較于內(nèi)層較少或不被中和，以使藥物在腸道中快速釋放，其涉及的是pH敏感型機(jī)理。

在包衣材料或者對(duì)藥物核芯的改進(jìn)方面，其1995年提交的申請(qǐng)US5644011A涉及的技術(shù)方案為腸溶的包衣材料包括10-25 wt%的甲基丙烯酸、40-70 wt%的丙烯酸甲酯和20-40 wt%的甲基丙烯酸甲酯，其通過(guò)混合不同類型的丙烯酸酯類聚合物以達(dá)到更好的靶向作用；2003年申請(qǐng)的WO03080032A1是將布地奈德藥物核芯進(jìn)行兩層包衣，其中藥物核芯與甲基丙烯酸酯類聚合物混合均勻，以增加布地奈德的溶解度，內(nèi)層為Eudragit RS30D/RL30D等聚合物，外層為對(duì)pH敏感的聚合物如Eudragit FS；同年提交的WO2004039357A1申請(qǐng)是將含布地奈德等活性物質(zhì)與（甲基）丙烯酸酯類共聚物如Eudragit NE30D用水噴霧法噴于如蔗糖小丸的藥芯上，然后分別用Eudragit FS30D和Eu?dragit L30D-55進(jìn)行包衣，其目的也是提高布地奈德的溶解度，以期在釋放的時(shí)候能快速釋放；2006年提交的申請(qǐng)WO2007006353A1是對(duì)陰離子聚合物進(jìn)行部分中和，然后用于包衣以達(dá)到更準(zhǔn)確地在腸道中釋放的作用；其2011年提交的申請(qǐng)WO2012171575A1是將藥物核芯與腸溶聚合物如Eudragit L100-55或甲基丙烯酸丁酯等混合均勻，再包一層腸溶聚合物如Eudragit FS衣層，以達(dá)到靶向結(jié)腸的目的。

可見，從20世紀(jì)90年代至今，Roehm GMBH在OCDDS方面每年均有一定的專利申請(qǐng)，且每件申請(qǐng)均進(jìn)入了多個(gè)國(guó)家，一般均包括中、美、日、歐和韓局，說(shuō)明Roehm GMBH很重視這方面的專利申請(qǐng)，且在進(jìn)行積極布局。

2.2 Tillotts Pharma AG

Tillotts成立于20世紀(jì)50年代，總部位于瑞士，主要專注于胃腸學(xué)，包括胃腸道藥物、醫(yī)療器械等，在胃腸道疾病領(lǐng)域同樣占據(jù)很重要的地位。其在胃腸道疾病的診斷和治療中有4個(gè)產(chǎn)品，包括Asacol（美沙拉嗪）、Colpermin和Vistraprep、Sigtomax，其中Asacol是治療結(jié)腸炎的藥物，Colpermin、Vistraprep和Sigtomax分別為在治療腸道疾病中解痙攣的藥、用于結(jié)腸鏡檢查時(shí)基于PEG的腸清潔劑和排除結(jié)腸疾病的醫(yī)療診斷試劑。經(jīng)過(guò)對(duì)Tillotts有關(guān)OCDDS的 專 利（WO8300435A1、US5541170A、WO9738726A1、WO2013164315A1、WO2015040212A1和WO2015062640A1）分析可知，其主要涉及的是對(duì)藥物核芯進(jìn)行包衣。Tillotts在2000-2010年專利申請(qǐng)量較少，尤其是涉及結(jié)腸靶向的制劑（在2005年申請(qǐng)了靶向至十二指腸的制劑），這可能是由于公司在這方面的發(fā)展遇到了一定的瓶頸。通過(guò)查閱公司相關(guān)信息可知，其于2009年9月被日本澤利亞Zeira新藥工業(yè)收購(gòu)；而Tillotts在2010年以后又開始在結(jié)腸靶向制劑方面有幾件專利申請(qǐng)，可見Tillotts于2010年后又開始集中精力于胃腸道疾病，其于2015年7月9日宣布獲得了阿斯利康（Astra Zeneca）的胃腸道藥物Entocort（Budesonide）除美國(guó)以外的權(quán)利［AZ將Entocort美國(guó)市場(chǎng)的權(quán)利轉(zhuǎn)讓給了美國(guó)百利高國(guó)際公司（Perrigo Pharma In?ternational DAC）］，這也可以佐證其又開始進(jìn)行胃腸道藥物的專利布局。

3 結(jié)語(yǔ)

藥物在結(jié)腸的吸收過(guò)程受多種因素影響，因此，口服藥物如何準(zhǔn)確地靶向遞送至結(jié)腸，并且在遞送至結(jié)腸后如何快速起效一直是值得研究的問(wèn)題。但是，由于OCDDS的機(jī)理研究已經(jīng)比較透徹，因此限制OCDDS發(fā)展的瓶頸主要在于輔料及劑型的改進(jìn)上。經(jīng)過(guò)上述專利分析，各申請(qǐng)人在這方面均進(jìn)行了一定的研究，但研究?jī)?nèi)容仍然有限，這也可能是導(dǎo)致OCDDS專利申請(qǐng)量上升比較緩慢的原因。通過(guò)技術(shù)綜述的梳理，便于了解該領(lǐng)域的重點(diǎn)申請(qǐng)人，對(duì)國(guó)內(nèi)企業(yè)有一定的參考意義。

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